CN109069651A - 稳定的尼莫地平肠胃外制剂 - Google Patents

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Abstract

尼莫地平注射浓缩液和稀释后的制剂包括尼莫地平(碱或盐)、有效量的亲水性表面活性剂和药学上可接受的注射用载体，该药学上可接受的注射用载体为水溶液、有机溶剂、油或环糊精，使得尼莫地平基本上被包含在浓缩的注射溶液、悬浮液、乳液或复合物中作为胶束或胶体颗粒或包合复合物，并且该制剂是稳定且澄清的。在某些实施方式中，亲水性表面活性剂是聚山梨酯80。

Description

稳定的尼莫地平肠胃外制剂
技术领域
本发明提供了稳定的、不含防腐剂的尼莫地平(nimodipine)肠胃外溶液，适用于持续静脉(IV)给药。肠胃外溶液组合物由尼莫地平(浓度范围为从约0.01mg/ml至约5mg/ml)、亲水性表面活性剂和共溶剂优选乙醇组成。在给药的制剂中乙醇的最终浓度优选少于约2％w/v。
背景技术
尼莫地平是脂溶性取代的1,4-二氢吡啶，具有血管舒张特性，可用于预防和治疗由蛛网膜下腔出血(SAH)后的脑血管痉挛所致的缺血性神经功能缺损。目前，尼莫地平治疗缺血性脑损伤是一线治疗方法。在人体内，尼莫地平在口服给药之后被迅速吸收，且峰浓度通常在一小时内达到。末端消除半衰期为大约8至9小时，但较早的消除速度要快得多，相当于半衰期为1-2小时；结果是需要频繁(每4小时)用药。尼莫地平几乎完全以代谢物的形式被消除，且尿中以原型药物收集的少于1％。已经确认，许多的代谢物均是无活性的或与母体化合物相比活性相当低的。由于尼莫地平具有高首过代谢，因此口服给药之后的生物利用度平均为13％。肝硬化患者中的生物利用度显著增加，Cmax大约为正常水平的两倍，这就需要降低这群患者的剂量。
目前美国市场中已批准的产品是尼莫地平的口服固体和液体剂型。尼莫地平在美国以口服剂型——充液胶囊(Bayer Pharmaceuticals Corp.)和等价的仿制品销售。每个胶囊和其仿制版本包含30mg的尼莫地平，且一般以两胶囊60mg的剂量给药，并每4小时用药一次。在患者失去知觉或不能吞咽的情况下，用注射器提取尼莫地平胶囊内容物并通过口内或鼻内管(例如鼻胃管)给药。给药该剂量的医师可能无意地或由于操作不当，使得从胶囊中提取的剂量少于液体剂量的全部量，从而引起不完全用药的巨大风险并给医务人员带来过度的负担。由于可商购的胶囊中所涉及的剂量体积相对小且药物的药物浓度高，因而加剧了不完全用药。因此，医师不能将来自商业胶囊的高浓度、小体积的液体的全部量用药就可能导致尼莫地平的剂量显著不足。此外，FDA已经在与通过鼻胃管口服给药尼莫地平有关的警告中指出，由于标准针头与口服注射器不匹配，因此胶囊内的制剂是通过静脉注射器提取的。使用静脉注射器从胶囊中提取尼莫地平制剂，增加了无意中经静脉而不是通过口或鼻胃管给药药物的机会。
为了快速并有效地治疗或控制SAH后的疾病进展，通常静脉给药尼莫地平是优选的。静脉注射(IV)尼莫地平在欧洲是被批准的，并在欧洲以商品名由Bayer销售。目前在欧洲和其他监管市场上可商购的所销售的可注射尼莫地平(Bayer的)包含大量的有机溶剂——约23.7％乙醇和17％聚乙二醇400。尼莫通中大量的乙醇对那些患有酒精中毒或酒精代谢受损的人以及妊娠期或哺乳期妇女是有害的。此外，高浓度的乙醇可能在注射部位引起疼痛和刺激。最经常地持续输注IV尼莫通长达三周。由于Bayer的IV尼莫通溶液中酒精含量高，因而通过以三通旋塞的方式共输注盐水和葡萄糖来稀释它。
尼莫地平的水溶性差，并因此难以配制成可注射水溶液。这就是尼莫通IV输注溶液使用高达23.7％的酒精作为共溶剂来溶解尼莫地平的原因。
美国专利No.5,114,956描述了包含尼莫地平的肠胃外制剂，其相对于100重量份的溶剂包含按重量计0.01-0.4％的尼莫地平，溶剂的组成为按重量计30-70％，优选地按重量计45-70％的水，按重量计15-40％，优选地按重量计15-30％的丙二醇和/或聚乙二醇，优选地具有平均分子量为200、400和600，按重量计15-30％，优选地按重量计15-25％的乙醇，以及，在适当的情况下常用的助剂和/或添加剂。
通过它的不良事件报告系统(Adverse Event Reporting System，AERS)和其它来源，包括已公开的文献，FDA已经确认在1989年和2009年之间有31例尼莫地平差错，根据FDA其中25例涉及静脉给药口服胶囊的内容物。根据该机构，四名接受尼莫地平静脉注射的患者死亡，而另有5人遭受了严重反应且一名患者遭受了永久性伤害。
对于难以或不能吞咽的患者和失去知觉的患者来说，对容易进行给药的尼莫地平剂型存在未满足的医疗需求。另外势在必行的是需要消除由于药物的不当给药而造成的严重危及生命的用药差错。
发明内容和目的
本发明旨在通过开发强健、稳定且易于给药的尼莫地平输注注射液，来解决先前批准的尼莫地平剂型的溶解性不足。本发明的另一个目的是提供尼莫地平输注溶液的组合物和制剂以及其给药方式。
根据上述及其它目的，本发明还部分地涉及尼莫地平浓缩制剂，包括尼莫地平碱或尼莫地平的药学上可接受的盐，其浓度为从约0.01或从约0.5mg/ml至约5mg/ml；有机溶剂；水性载体；和有效量的亲水性表面活性剂，使得浓缩制剂中的尼莫地平被包含在胶束中。在某些优选的实施方式中，本发明部分地涉及尼莫地平注射浓缩制剂，包括尼莫地平，其浓度为从约0.5mg/ml至约5mg/ml；有机溶剂，其量大于30％至约90％，w/w；亲水性表面活性剂，从约0.005至约30％，优选地从约0.5％或1％至约15％；以及药学上可接受的注射用水性载体，占浓缩制剂的约30％至约80％，使得浓缩液中的尼莫地平被包含在胶束中。在优选的实施方式中，制剂是稳定且澄清的。在某些实施方式中，亲水性表面活性剂是聚山梨酯80。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是注射用水，且尼莫地平基本上被包含在胶束中。在某些优选的实施方式中，有机溶剂包括乙醇或由乙醇组成。在某些实施方式中，用注射用水将单位剂量的浓缩液稀释至总体积为5ml，并封闭在药学上可接受的容器内，例如安瓿或小瓶。在某些实施方式中，尼莫地平注射浓缩液还包括有效量的防腐剂。在尼莫地平注射浓缩液的某些优选的实施方式中，胶束或纳米乳液的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米，或从约0.5nm至约200nm，或从约5nm至约50nm。优选地，尼莫地平浓缩制剂是澄清的，且不包含结晶尼莫地平析出物。在某些优选的实施方式中，尼莫地平作为纳米乳液基本上被包含在胶束内。本发明还部分地涉及将本发明的尼莫地平浓缩制剂(例如，如上所述)在合适的注射介质中稀释，使得稀释后的注射用制剂包含少于约2％或优选地少于约1％w/v的有机溶剂(例如酒精)。在优选的实施方式中，溶液主要地是水性介质，稀释后的注射介质仍然是未见尼莫地平析出的澄清溶液。在优选的实施方式中，当浓缩液被稀释于合适的注射介质中时，允许向人类患者肠胃外给药单一250ml输液袋或瓶，稀释后的制剂包含少于约2％或优选地少于约1％w/v的有机溶剂(例如酒精)。在某些实施方式中，浓缩液和稀释后的溶液还包括有效量的药学上可接受的防腐剂。在某些优选的实施方式中，制剂中包含的尼莫地平基本上全部或全部都被包含在胶束中。
在其它实施方式中，本发明部分地涉及尼莫地平注射浓缩制剂，包括浓度为从约0.5mg/ml至约5mg/ml的尼莫地平，从约1％至约15％的亲水性表面活性剂，和占注射浓缩制剂的从约10％至约90％的药学上可接受的注射用载体，药学上可接受的注射用载体选自由水溶液、有机溶剂、油和环糊精组成的组，使得尼莫地平基本上被包含在浓缩的注射溶液、悬浮液、乳液或复合物中作为胶束或胶体颗粒或包合复合物，且制剂是稳定且澄清的。在某些实施方式中，亲水性表面活性剂是聚山梨酯80。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是注射用水，还包括从约0.5％至约30％的药学上可接受的亲水性表面活性剂(可替代地在这里指乳化剂)，且尼莫地平基本上被包含在胶束中。在其它实施方式中，药学上可接受的载体是有机溶剂，且浓缩液还包括注射用水。在其它实施方式中，药学上可接受的载体是油，还包括从约0.005％至约30％，更优选地从约0.5至约15％的药学上可接受的亲水性表面活性剂，且尼莫地平基本上被包含在胶束中。在某些优选的实施方式中，亲水性表面活性剂(乳化剂)选自由磷脂和聚乙二醇组成的组。在某些实施方式中，用注射用水将单位剂量的浓缩液稀释至总体积为5ml，并封闭在药学上可接受的容器内，例如安瓿或小瓶。在某些实施方式中，尼莫地平注射浓缩液还包括有效量的防腐剂。在尼莫地平注射浓缩液的某些优选的实施方式中，胶束或纳米乳液的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米，或从约0.5nm至约200nm，或从约5nm至约50nm。优选地，尼莫地平浓缩制剂是澄清的，且不包含结晶尼莫地平析出物。优选地，尼莫地平浓缩制剂是稳定的。在某些优选的实施方式中，尼莫地平基本上被包含在胶束内，作为纳米乳液。
本发明还部分地涉及在人体中直接可输注尼莫地平制剂(没有稀释；例如，适用于肠胃外给药)，包括浓度为从约0.01mg/ml至约1.0mg/ml的尼莫地平，选自由水溶液、有机溶剂、油和环糊精组成的组的药学上可接受的载体(例如，注射用的)，制剂占从约50ml至约1000ml的体积并被包含在药学上可接受的容器中(例如，袋或小瓶)，其中当存在有机溶剂时有机溶剂优选地占少于制剂的2％w/v或少于1％w/v，有效量的亲水性表面活性剂使得尼莫地平基本上被包含在稀释后的注射溶液中的胶束中，且制剂仍然是澄清的溶液而未见尼莫地平的析出。在优选的实施方式中，亲水性表面活性剂为直接可输注(即用的)制剂的从0.01％至约2.5％w/v。在某些实施方式中，亲水性表面活性剂是非离子型亲水性表面活性剂，在某些实施方式中最优选地包括聚山梨酯80或由聚山梨酯80组成。在某些实施方式中，有机溶剂包括乙醇或由乙醇组成。在某些优选的实施方式中，药学上可接受的水性载体包括注射用水。在某些优选的实施方式中，所包括的亲水性表面活性剂的量为直接可输注制剂的从约0.01％至约2.5％。在某些优选的实施方式中，当制剂被暴露于40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下至少6个月时是稳定的；或当其被暴露于25℃±2℃/60％RH±5％RH的条件下至少12个月时是稳定的。在某些优选的实施方式中，尼莫地平基本上被包含在胶束内，作为纳米乳液。
在其它实施方式中，药学上可接受的载体是β-环糊精，其中尼莫地平基本上被包含在包合复合物中。在某些实施方式中，用注射用水将单位剂量的浓缩液稀释至总体积为5ml，并封闭在药学上可接受的容器内，例如安瓿或小瓶。在某些优选的实施方式中，有机溶剂包括乙醇。
在本发明其中药学上可接受的载体包括有机溶剂的实施方式中，有机溶剂可以占，例如，浓缩液的至少25％，且在某些实施方式中为浓缩液的至少40％。
在某些优选的实施方式中，尼莫地平浓缩液具有的体积为从约1ml至约10ml，优选地为约5ml，且被包含在安瓿或小瓶中。
在某些实施方式中，用注射用水、生理盐水、葡萄糖或其它通常可用的输注溶液将尼莫地平注射浓缩液稀释至浓度最高为0.01mg/ml，仍然为澄清溶液且未见尼莫地平的结晶析出物。尼莫地平注射浓缩液可以优选地用合适的注射介质稀释，而允许给药例如单一100ml或优选地250ml输液袋或瓶，其包含例如在主要为水的介质中少于1％w/v的酒精，稀释后的注射介质仍然是未见尼莫地平析出的澄清的溶液。
本发明还部分地涉及适合于注射到人体中的尼莫地平制剂，包括浓度为从约0.01mg/ml至约1.0mg/ml的尼莫地平，选自由水溶液、有机溶剂、油和环糊精组成的组的药学上可接受的载体(例如注射用的)，制剂占从约50ml至约1000ml的体积，其中当存在有机溶剂时有机溶剂优选地占少于制剂的2％w/v，有效量的亲水性表面活性剂使得尼莫地平基本上被包含在稀释后的注射溶液、悬浮液、乳液或复合物中作为胶束或胶体颗粒或包合复合物，且制剂仍然是澄清的溶液而未见尼莫地平的析出。在某些实施方式中，亲水性表面活性剂是聚山梨酯80。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是有机溶剂，还包括注射用水。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是油，还包括从约0.005％至约30％，更优选地从约0.5至约15％，并在某些实施方式中为从约0.005％至约3.0％的药学上可接受的亲水性表面活性剂(可替代地指乳化剂)，且尼莫地平基本上被包含在胶束中。在某些优选的实施方式中，尼莫地平基本上被包含在胶束内，作为纳米乳液。
在某些优选的实施方式中，乳化剂选自由磷脂和聚乙二醇组成的组。在其它实施方式中，药学上可接受的载体是β-环糊精，其中尼莫地平基本上被包含在包合复合物中。在某些优选的实施方式中，尼莫地平制剂被包含在单一输液袋或瓶中，用于持续静脉输注。在尼莫地平制剂的某些优选的实施方式中，尼莫地平胶束或纳米乳液或复合物的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米，或从约0.5nm至约200nm，或从约5nm至约50nm。优选地，尼莫地平制剂是澄清的，且不包含结晶尼莫地平析出物。优选地，尼莫地平制剂是稳定的。通过注射或输注来给药尼莫地平制剂允许将尼莫地平通过肝脏的首过代谢最小化，且与口服尼莫地平制剂相比，通过注射给药尼莫地平制剂具有显著提高的生物利用度。借助于本发明的尼莫地平可注射制剂，可以在(例如人类)患者的血浆和CSF中维持一致的尼莫地平水平。
在上述的可替代实施方式中，使用用于经口或经鼻摄入的合适的药学上的载体(例如，合适的水溶液)稀释尼莫地平制剂。
在上述尼莫地平浓缩液和制剂的某些优选的实施方式中，水性载体选自由氯化钠注射液、林格氏(Ringers)注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液组成的组。
在上述尼莫地平浓缩液和制剂的某些优选的实施方式中，油选自由植物源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油组成的组。
在某些优选的实施方式中，尼莫地平制剂还包括一种或多种防腐剂。合适的防腐剂的实例包括，例如，酚类或甲酚类、汞化合物、苄醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯代酚类化合物、醇、季铵化合物(四元化合物)、汞化合物和上述任意的混合物。
在其它的实施方式中，亲水性表面活性剂占制剂的从约0.01％至约2.5％，并且在某些优选的实施方式中，亲水性表面活性剂在稀释后的尼莫地平制剂中占至少0.1％。
在某些优选的实施方式中，有机溶剂占制剂(稀释后的制剂)的至少1％。
在某些优选的实施方式中，药学上可接受的载体占制剂的从约0.1％至约15％。
在某些优选的实施方式中，尼莫地平制剂的pH值为从约3至约9，且在某些优选的实施方式中，优选地为从约4.5至约7.5或8。
在其它的实施方式中，本发明涉及制备用于静脉给药的尼莫地平制剂(浓缩液)的方法，包括将浓度为从约0.5mg/ml至约5mg/ml的尼莫地平与药学上可接受的载体混合，使得药学上可接受的注射用载体占浓缩液的从约10％至约90％；其后，加入从约1％至约15％的亲水性表面活性剂，以制备浓缩的注射液、悬浮液、乳液或复合物；并任选地加入从约0.5ml至约4.0ml的药学上可接受的注射用介质，以制备尼莫地平浓缩制剂。优选地，尼莫地平浓缩制剂是澄清的，且不包含结晶尼莫地平析出物。本方法还可以包括将尼莫地平浓缩液在选自由水溶液、有机溶剂、油和环糊精组成的组的药学上可接受的注射用载体中稀释，至体积为从约50ml至约1000ml，其中当存在有机溶剂时有机溶剂占少于制剂的2％w/v，且制剂仍然是澄清的溶液并未见尼莫地平的结晶析出物。在尼莫地平浓缩液或稀释后的制剂的某些优选的实施方式中，尼莫地平胶束或纳米乳液或复合物的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米，或从约0.5nm至约200nm，或从约5nm至约50nm。
本发明还涉及治疗具有选自由动脉瘤、蛛网膜下腔出血、血管痉挛性心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心肌停博、心律失常、全身性高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、冠状动脉手术及肥厚型心肌病组成的组的病症的人类患者的方法，包括在约三周的时间段内持续输注根据本发明的静脉尼莫地平溶液。尼莫地平输注速率可以是例如从每小时约0.05mg尼莫地平至每小时约5mg尼莫地平。在某些实施方式中，静脉尼莫地平剂量为每五小时给药从约2mg至10mg。在某些实施方式中，通过静脉团注、静脉输注、动脉内、口内或使用鼻胃管的鼻内来给药尼莫地平制剂。在某些实施方式中，该方法还包括进一步稀释至2.5×10-5摩尔尼莫地平溶液，以在夹闭动脉瘤之后和给药静脉输注的尼莫地平以改善患者预后之前冲洗暴露的动脉。稀释后的制剂可以被包含在输液器和袋中。在其它的实施方式中，输液袋覆盖有紫外光(UV)防护袋以进一步保护尼莫地平免受光降解。在其它优选的实施方式中，尼莫地平制剂以持续输注给药。在本发明的方法中，最小化了通过肝脏的首过代谢并提高了生物利用度。因此，维持了患者(例如人类)的血浆和CSF中的一致的尼莫地平水平。
本发明涉及新型药物组合物，该组合物包含尼莫地平碱或任意药学上可接受的盐，作为用于持续肠胃外给药的活性成分。
特别地，本发明以用于肠胃外给药的溶液的形式提供，该溶液是无菌无防腐剂的预混合液，即时用于输注而无需在给药前另外稀释。
特别地，本发明以用于肠胃外给药的溶液的形式提供，即以浓缩的可注射溶液的形式，该溶液可以在合适的介质(例如生理盐水)中稀释至用于通过输注给药的溶液。如本文所用，术语“单位剂量”是指物理上分立的单位，适合作为用于哺乳动物受试者的单位的剂量，每单位包含预先确定量的尼莫地平作为有效成分。根据本发明尼莫地平的合适的单位剂量的实例包括在适当的容器中(例如在安瓿或小瓶中)的澄清溶液或胶束或纳米乳液。
术语“包括”是包容性术语，解释为意指包含、包涵、覆盖或包括该术语之后所列的要素，但不排除其它未列举的要素。
“治疗有效量”意指当向动物给药用于治疗某种疾病时足以有效治疗该疾病的量。
如本文所用，术语疾病的“治疗”或“治疗”包括预防疾病在可能易患该疾病但还没有经历或表现出该疾病的症状的动物中发生(预防性治疗)，抑制疾病(减缓或阻止其发展)，提供减轻疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)，和缓解疾病(导致疾病消退)。
所谓“稳定的”是指在40℃下储存1个月后，基本上没有观察到浓缩静脉输注溶液(本产品)的降解。在优选的实施方式中，关于包括水不溶性的尼莫地平和表面活性剂(一种或多种)的浓缩静脉输注溶液，术语“稳定的”意指尼莫地平的降解少于约5％(且优选地降解少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1.5％、或少于1％)，且在存储48小时之后没有可观察到的析出物；或者指尼莫地平胶束结构在通过于121℃下高压灭菌30分钟的最终灭菌过程期间是热稳定的，其中比较最终灭菌过程之前和之后的胶体结构，胶体结构平均直径的变化不超过约50纳米，或者兼指两者。
本文所用的术语“肠胃外”，包括皮下注射、静脉、肌肉、胸骨内注射或输注技术。
在说明书和权利要求书中使用的表示成分的数量、反应条件等等的所有数字都应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有说明，否则说明书和所附权利要求书中所陈述的数值参数都是近似值，其可以根据本发明所寻求获得的期望的性质而改变。至少，并不是试图应用等同原则以限制权利要求的范围，每个数值参数应该根据有效数字的位数和普通的舍入方法来解释。
附图说明
图1是在0.9％氯化钠溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示；
图2是在5％葡萄糖溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示；
图3是在乳酸林格氏溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示；
图4是实施例3的尼莫地平制剂的浓度随时间变化的图示，其中制剂的尼莫地平浓度为2mg/ml，且被包含在琥珀色小瓶中和透明玻璃小瓶中并暴露于UV光下；
图5是在最终灭菌之前实施例3的胶束分布的图示；和
图6是在最终灭菌之后实施例3的胶束分布的图示。
图7是在参照(口服溶液)和静脉持续输注测试产品(实施例14)之后的大鼠中尼莫地平的平均血浆浓度-时间曲线的图示。
图8是在用尼莫地平静脉持续输注制剂治疗后的大鼠中尼莫地平的平均CSF浓度的图示。
图9是当用尼莫地平静脉持续输注和参照口服溶液治疗时大鼠中尼莫地平的血浆浓度标准偏差(SD)的图示。
具体实施方式
尼莫地平是二氢吡啶类钙拮抗剂。尼莫地平是1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸异丙酯2-甲氧基乙酯。其分子量为418.5且分子式为C21H26N2O7。尼莫地平抑制钙离子转移到这些细胞中，并因此抑制血管平滑肌的收缩。平滑肌细胞的收缩过程取决于钙离子，钙离子在去极化期间作为缓慢的离子跨膜电流进入这些细胞。在动物实验中，尼莫地平对脑动脉的作用比对体内其它部位动脉的作用更大，可能是因为它具有高度亲脂性而允许它穿过血脑屏障；在尼莫地平治疗后的蛛网膜下腔出血(SAH)患者的脑脊液中检测到高达12.5ng/mL的尼莫地平浓度。尼莫地平在人体中作用的确切机制尚不清楚。尽管临床研究表明尼莫地平对SAH之后的脑血管痉挛引起的神经功能缺损的严重度有良好的作用，但没有该药物预防或缓解这些动脉痉挛的动脉造影证据。然而，尚不清楚所使用的动脉造影方法是否足以检测到对血管痉挛的临床上有意义的作用(如果有的话)。
尼莫地平作为淡黄色结晶粉末几乎不溶于水(2.5μg/ml，25℃)。因此它的固有溶解度为浓缩的、稳定的且可稀释的可注射药物制剂的开发带来了挑战。本发明旨在通过开发强健、稳定且易于给药的尼莫地平输注注射液，来解决先前批准的尼莫地平剂型的溶解性不足。本发明的另一个目的是提供尼莫地平输注溶液的组成和制备以及其给药方式。
药学上可接受的液体制剂(例如用于肠胃外使用的)的两个关键方面是药物在载体(溶剂)中的溶解度和最终制剂的稳定性(包括但不限于该制剂防止药物从溶液中析出的能力)。现有技术中有很多用于增溶水难溶性药物以得到口服和可注射剂型的赋形剂的实例。这类赋形剂包括有机溶剂、表面活性剂、甘油三酯、环糊精和磷脂。
由于注射时可能会有活性成分(药物)的析出、疼痛、炎症和溶血，因此肠胃外制剂中有机溶剂诸如乙醇的使用是受限的。在现有可商购的尼莫地平的形式中由于溶解性和稳定性两者的原因都使用了乙醇。如前文所述，目前在欧洲销售的尼莫地平制剂包括23.7％的乙醇。
与现有的静脉尼莫地平制剂不同，本发明的静脉尼莫地平制剂是包括尼莫地平、亲水性表面活性剂和少量有机溶剂的溶液，其中通过混合使尼莫地平溶解于少量的有机溶剂中，并且该尼莫地平溶液还与亲水性表面活性剂结合以在澄清溶液中形成尼莫地平的胶束。
浓缩液
本发明的一个方面涉及尼莫地平注射浓缩液。在这类实施方式中，将尼莫地平与药学上可接受的载体混合，以制备浓缩的注射溶液、悬浮液、乳液或复合物。其后，加入有效量的亲水性表面活性剂。任选地，以相对小的量(例如5ml)加入药学上可接受的注射用介质以制备最终的尼莫地平浓缩制剂。
在本发明的一种实施方式中，可以通过将尼莫地平溶解于少量的有机溶剂中(例如通过混合)来制备浓缩液。其后，在某些优选的实施方式中，将所得到的尼莫地平溶液与有效量的亲水性表面活性剂结合，以在澄清溶液中形成尼莫地平的胶束。其后，加入合适的药学上注射用介质(例如注射用水)以制备最终的尼莫地平浓缩制剂。在某些优选的实施方式中，有机溶剂可以是例如95％乙醇，且亲水性表面活性剂可以是聚山梨酯80。所得制剂包括含有尼莫地平的稳定的胶束。
在本发明的另一实施方式中，可以通过将适当量的尼莫地平与有机溶剂和亲水性表面活性剂一起混合足够的时间段以形成稳定的胶束来制备浓缩液。其后，加入合适的药学上注射用介质(例如注射用水)以制备最终的尼莫地平浓缩制剂。在某些优选的实施方式中，有机溶剂可以是例如聚乙二醇，且亲水性表面活性剂可以是聚山梨酯80。在其中包括有机溶剂的本发明的某些实施方式中，有机溶剂在注射浓缩液中占制剂的至少25％(且在某些实施方式中为至少40％)，且在最终稀释后的注射溶液中为至少1％。在其它优选的实施方式中，溶剂在注射浓缩液中按重量计占从约10至约90％，且优选地为从大于30％至约90％，且在最终稀释后的注射溶液中为从约0.1至约4％。
在本发明的另一实施方式中，可以通过将适当量的尼莫地平与药学上可接受的油性载体和亲水性表面活性剂混合直至获得澄清的溶液，并加入至少一种药学上可接受的乳化剂以制成纳米乳液和/或自乳化浓缩制剂来制备浓缩液。该自乳化制剂一旦用注射用水或任何常用的静脉输注溶液稀释就会形成纳米乳液。在这些实施方式中，优选地，尼莫地平在优选地为大豆油、中链甘油酯、油酸、油酸乙酯的油相中，和单独的其它药学上可接受的赋形剂一起，或和结合了乳化剂和注射用水的其它药学上可接受的赋形剂一起。在某些实施方式中，乳化剂可以是例如磷脂Lipoid 80和/或PEG 400。胶束或纳米乳剂的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米。在其中包括油性载体的本发明的某些实施方式中，油性载体在注射浓缩液中占制剂的从约1％至约30％，且在最终稀释后的注射溶液中为从约0.005％至约3％。在其它优选的实施方式中，油在注射浓缩液中按重量计占制剂的从约5％至约20％，且在最终稀释后的注射溶液中为从约0.025％至约2％。乳化剂的量在注射浓缩液中可以占制剂的从约1％至约30％，且为最终稀释后的注射溶液的从约0.005％至约3％。
在本发明的又一实施方式中，将适当量的尼莫地平和亲水性表面活性剂一起混入水中适当量的环糊精(例如β-环糊精)中足够长的时间以形成稳定的尼莫地平包合复合物。在这些实施方式中，环糊精优选地在注射浓缩液中占制剂的从约5％至约45％，且为最终稀释后的注射溶液的从约0.025％至约4.5％。
在本发明的某些实施方式中，亲水性表面活性剂在注射浓缩液中占制剂的至少约8％，且在最终稀释后的注射溶液中为至少0.1％。在其它优选的实施方式中，亲水性表面活性剂按注射浓缩液的重量计占制剂的从约1％至约15％，且为最终稀释后的注射溶液的从约0.01％至约2.5％。
在某些优选的实施方式中，亲水性表面活性剂包括药学上可接受的非离子型表面活性剂。优选地，所包括的非离子型表面活性剂的量足以抑制稀释之后药物从药学上可接受的注射用介质(例如水溶液)中析出。非离子型表面活性剂与药物物质形成稳定的胶束，可以使药物增溶，并可能赋予药物额外的光稳定性。
使用HLB值作为粗略指导，认为亲水性表面活性剂是那些具有HLB值大于10，特别是HLB值为从12至17的化合物。亲水性非离子型表面活性剂在水中比在油中更易溶解(具有HLB高于10)。
可用于本发明的制剂的药学上可接受的非离子型表面活性剂包括但不限于，例如，聚氧化乙烯化合物、乙氧基化醇类、乙氧基化酯类、乙氧基化酰胺类、聚氧化丙烯化合物、丙氧基化醇类、乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物、和丙氧基化酯类、烷醇酰胺类、胺氧化物、多元醇的脂肪酸酯类、乙二醇酯类、二甘醇酯类、丙二醇酯类、甘油酯类、聚甘油脂肪酸酯类、山梨醇酯类、蔗糖酯类和葡萄糖(右旋糖)酯类。其它的实例是天然的或聚乙氧基化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。乙氧基化蓖麻油的环氧乙烷含量可以为每分子25至100摩尔环氧乙烷，优选地为每分子35至60摩尔环氧乙烷。天然的或聚乙氧基化蓖麻油可以与环氧乙烷以从约1:35至约1:60的摩尔比反应，任选地从产物中去除聚乙氧基化组分。可用于本发明的非离子型亲水性表面活性剂还包括烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖甙；十二烷基聚乙二醇甘油酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇(单和二)脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其类似物；聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和选自由以下组成的组的至少一个成员的反应混合物：脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、甾醇中；糖酯、糖醚；蔗糖甘油酯；脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、磺酸盐(酯)。更具体地，非离子型表面活性剂可以包括，例如，聚氧乙烯脂肪醇酯、失水山梨醇脂肪酸酯(Spans)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和其它吐温、失水山梨醇酯、甘油酯，例如，密尔吉(Myrj)和甘油三醋酸酯(三醋精)、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六十八醇、硬脂醇、聚山梨酯80、泊洛沙姆类(poloxamers)、泊洛沙胺类(poloxamines)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、EL)和其它克列莫佛类(Cremophors)、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯诸如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125 CS)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，诸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700、抗坏血酸-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧亚乙基甘油三蓖麻油酸酯(polyoxethyleneglycerol triiricinoleate)，和其任何组合或混合物。虽然聚乙二醇(PEG)本身不作为表面活性剂起作用，但各种PEG-脂肪酸酯都具有有用的表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯中，月桂酸、油酸和硬脂酸的酯是最有用的。
其实例包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。聚乙二醇脂肪酸酯也适合在本发明的组合物中用作表面活性剂，诸如PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月硅酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。亲水性表面活性剂还可以包括上述的任何的混合物。
聚山梨酯80是本发明的制剂中特别优选的亲水性非离子型表面活性剂，其是蛋白肠胃外制剂中常用的表面活性剂，用于最小化空气-水界面处的变性。聚山梨酯80有时也用于小分子的可注射溶液制剂，用于由于胶束形成导致溶解度增强的目的。聚山梨酯是失水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。可用于本发明的聚山梨酯包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(吐温80)及其任何组合或混合物。其它合适的优选的表面活性剂包括泊洛沙姆、泊洛沙姆407、卡必醇(transcutol)。表面活性剂可以是任何适合用于药物组合物的表面活性剂。合适的表面活性剂也可以是离子型亲水性表面活性剂或疏水性表面活性剂。尽管非离子型亲水性表面活性剂是目前优选的，但合适的亲水性表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的。优选地，本发明的尼莫地平制剂包括至少一种非离子型亲水性表面活性剂。
然而，在其它实施方式中，尼莫地平制剂可以包括两种或更多种非离子型亲水性表面活性剂的混合物，以及包含至少一种非离子型亲水性表面活性剂和至少一种疏水性表面活性剂的混合物。
在某些实施方式中，表面活性剂可以是美国专利No.6,363,471中所述的一种或多种表面活性剂，在此通过引用并入。
在本发明的某些实施方式中，有机溶剂是醇(例如乙醇)，且增溶剂是聚山梨酯。
在上述实施方式中，使用表面活性剂作为增溶剂通过形成被称为胶束的胶体颗粒来增溶尼莫地平，并通过在水性制剂中使用共溶剂和/或适当的基质来稳定尼莫地平。这导致了胶束或微小胶体颗粒的形成，其包围尼莫地平分子，将它与包围它的水分子隔离，而形成澄清的水溶液。该液体制剂适合以肠胃外、经鼻或口服给药使用。
与水可混溶的表面活性剂分子，如聚山梨酯，由疏水性和亲水性两部分组成，其可以增溶挑选出的水溶性差的药物。一旦表面活性剂单体浓度达到临界胶束浓度，则表面活性剂也可以自组装形成胶束。因此，表面活性剂可以通过直接的共溶剂作用或通过吸收到胶束中来增溶药物分子。可商购的可溶性口服和注射制剂中的非离子型表面活性剂包括聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor EL)、聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯80(吐温80)、d--生育酚聚乙二醇1000琥珀酸(TPGS)、Solutol HS-15、失水山梨醇单油酸酯(Span 80)、聚乙二醇40硬脂酸酯，和各种多糖酵解的甘油酯(polyglycolyzed glycerides)包括Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14和Softigen 767。
在本发明中，尼莫地平制剂优选地形成直径约10nm的胶体结构(胶束)。在其它优选的实施方式中，胶体结构的平均直径从约0.5nm至约200nm不等，且更优选地为约5nm至约50nm。在本发明中，尼莫地平胶束结构在通过于121℃下高压灭菌30分钟的最终灭菌过程期间是热稳定的。
在使用油性载体的实施方式中，制剂可以包括例如以可商购的乳液形式的油性载体，包括英脱利匹特(Intralipid)(10-20％大豆油)、乐补欣(Liposyn)(10-20％红花油)和Lipofundid MCT/TCL(5-10％大豆油和中链甘油三酯)。尼莫地平是油溶性的，且由于尼莫地平分配进油相中，因此可以配制成在水包油乳液中用于静脉注射。
在某些优选的实施方式中，尼莫地平注射制剂是环糊精包合复合物。合适的环糊精包括但不限于β-环糊精诸如羟基-丙基-β-环糊精和包括一个或多个羟基丁基磺酸基部分的β-环糊精诸如磺丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精，和环糊精，如美国专利No.6,610,671或美国专利No.6,566,347中所述的(其两者均通过引用并入)。在一种实施方式中，尼莫地平注射制剂包括β-环糊精包合复合物，β-环糊精包合复合物是通过将尼莫地平、亲水性表面活性剂和β-环糊精持续混合48至78小时，伴随在水浴中以约60度的温度偶尔加热以增加复合物的形成而形成的。
本发明可以使用任何合适的药学上可接受的与水可混溶的有机溶剂。合适的有机溶剂的选择将部分取决于活性物质(尼莫地平)在溶剂中的溶解度、溶剂可混溶于水的程度以及溶剂的耐受性。溶剂应是生理学上可接受的。可以用于本发明的溶剂的实例包括但不限于各种醇，诸如乙醇、二醇、甘油、丙二醇，和各种聚乙二醇类和异山梨醇二甲醚(DMI)。其它可用的醇包括但不限于甲醇(木精)、乙醇(酒精)、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇(正丁醇)、2-丁醇(仲丁醇)、2-甲基-1-丙醇(异丁醇)、2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)、1-戊醇(正戊醇)、3-甲基-1-丁醇(异戊醇)、2,2-二甲基-1-丙醇(新戊醇)、环戊醇(环戊基醇)、1-己醇(正己醇)、环己醇(环己基醇)、1-庚醇(正庚醇)、1-辛醇(正辛醇)、1-壬醇(正壬醇)、1-癸醇(正癸醇)、2-丙烯-1-醇(丙烯醇)、苯甲醇(苄醇)、二苯甲醇(二苯基甲醇)、三苯甲醇(三苯基甲醇)、甘油、苯酚、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、3-乙氧基-1,2-丙二醇、二(乙二醇)甲基醚、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2-戊二醇、1,3-戊二醇、1,4-戊二醇、1,5-戊二醇、2,3-戊二醇、2,4-戊二醇、2,5-戊二醇、3,4-戊二醇和3,5-戊二醇。
在其中将乳化剂掺入浓缩液的实施方式中，乳化剂可以是药学上可接受的聚乙二醇。聚乙二醇有具有各种分子量的许多不同的级别。例如，聚乙二醇可以为PEG 200；PEG300；PEG 400；PEG 540(共混)；PEG 600；PEG 900；PEG 1000；PEG 1450；PEG 1540；PEG2000；PEG 3000；PEG 3350；PEG 4000；PEG 4600和PEG 8000。在某些实施方式中，用于制备尼莫地平浓缩液的聚乙二醇优选地为PEG 400。
本发明的尼莫地平浓缩液可以以单位剂量包含于任何药学上可接受的容器中(例如安瓿、小瓶)用于之后稀释(例如，在向人类患者给药的地点和时间)。
稀释
本发明的尼莫地平注射制剂优选地是澄清的且将尼莫地平包含在胶束或包合复合物等中，该制剂可以用药学上可接受的注射用载体(例如注射用水)稀释，以产生非离子型表面活性剂纳米颗粒(其为胶束、包合复合物等)的热力学稳定的分散液，如本文所述和所公开。稀释后的尼莫地平制剂是稳定的，即在广泛的温度跨度内、在大的水硬度范围和大的pH值范围内尼莫地平不会相分离。因此，本文所公开的尼莫地平注射浓缩液，当用注射用水、盐水、葡萄糖或常用的输注溶液将其稀释至浓度为0.01mg/ml时，仍然为澄清的溶液且未见尼莫地平的析出。
根据本发明，尼莫地平制剂允许给药含有IV尼莫地平的单一250ml输液袋或瓶，包括，例如，在主要为水的介质中少于2％或少于1％w/v的酒精，与IV尼莫通(Nimotop)相比有明显改善。这种制剂中较低的酒精含量提供了许多本领域技术人员已知的优势，例如，使本发明的尼莫地平制剂适合向患有酒精中毒或酒精代谢受损的患者以及那些妊娠期或哺乳期妇女给药。
本发明是尼莫地平的胶束制剂，提供了大大增强的水溶性和包括光稳定性在内的稳定性。即使当用水稀释该制剂至其初始浓度的250倍时，尼莫地平也不会从制剂中析出。
在本发明的某些实施方式中，尼莫地平注射浓缩液被稀释于包含注射用水或任何常用的静脉输注溶液的输液袋中。输注体积的范围可以为从约50ml至约1000ml。本发明提供了在单一输液袋中稀释制剂并在特定时间段输注，不像Bayer的尼莫通静脉注射液，其需要三通截止阀辅助以将尼莫通溶液与另外两个共输注溶液一起输注以防止任何药物析出。本发明提供了在稀释和/或给药时不会析出的单一输注溶液，从而提高了安全性和有效性。
在某些优选的实施方式中，可以进一步稀释尼莫地平注射液至2.5×10-5摩尔尼莫地平溶液，以在夹闭动脉瘤之后和给药静脉输注的尼莫地平以改善患者预后之前冲洗暴露的动脉。
在某些优选的实施方式中，新型无溶剂(例如，少于1％w/v的有机溶剂诸如乙醇)尼莫地平制剂可以通过静脉团注、静脉输注、动脉内、口内或使用鼻胃管的鼻内来给药。
在某些优选的实施方式中，在用常用的输注溶液稀释尼莫地平注射液之后，输液器和袋可以用紫外光(UV)防护袋覆盖以进一步保护其免受光降解。
如有需要，本发明的化合物可以最终包含常规无毒药学上可接受的载体(carrier)、佐剂和溶媒(vehicle)的制剂中肠胃外给药。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠。此外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸诸如应用于注射剂制备的油酸。适合静脉给药的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及包含增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
制剂可以包括水性溶媒。举例来说，水性溶媒包括但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。举例来说，非水性肠胃外溶媒包括但不限于植物源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
必须将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂添加到包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，其包括酚类或甲酚类、汞化合物、苄醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯代酚类化合物、醇、季铵化合物、汞化合物和上述的混合物等等。举例来说，等渗剂包括但不限于氯化钠和葡萄糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(80)[包括EDTA在内的金属离子的螯合剂或掩蔽剂。]举例来说，药学上可接受的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。本发明的尼莫地平制剂可以额外地包括生理学上可接受的组分，诸如通常用于实现与典型的体液的等渗性的氯化钠和类似的物质、用于建立生理学上相容的pH值范围并提高尼莫地平溶解度的pH缓冲液、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂等等。
在某些优选的实施方式中，在用注射用水和其它常用的静脉输注溶液稀释注射制剂之后，最终稀释后的溶液的pH值将为从约3至约9，且在某些优选的实施方式中为从约4.5至约8。在本发明一些实施方式中，使用药学上可接受的缓冲液或碱化剂调节pH值，合适的碱化剂和缓冲液包括但不限于NaOH、KOH、三乙胺、葡甲胺、L-精氨酸、磷酸钠缓冲液(磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或ο-磷酸)、碳酸氢钠和上述任意的混合物。
在某些其它实施方式中，通过添加张度剂来使制剂等渗，张度剂诸如但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，诸如但不限于葡萄糖和氯化钠。张度剂存在的数量可以为从约100mOsm/kg至约500mOsm/kg，或者从约200mOsm/kg至约400mOsm/kg，或者从约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。
用尼莫地平治疗
根据本发明，静脉尼莫地平溶液可以治疗诸如但不限于动脉瘤、蛛网膜下腔出血、血管痉挛性心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心肌停博、心律失常、全身性高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、冠状动脉手术和肥厚型心肌病的病症。
尼莫地平可用于治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的缺血性神经功能缺损。关于0.02％输注用溶液(Bayer plc)，推荐的治疗如下：对于治疗的最初两个小时，应通过中心静脉导管每小时输注1mg的尼莫地平，即5ml的尼莫通溶液，(约15μg/kg bw/h)。如果耐受性良好，则应在两小时之后将剂量增至每小时2mg尼莫地平，即10ml的尼莫通溶液(约30μg/kg bw/h)，条件是没有观察到严重的血压下降。体重少于70kg或血压不稳定的患者开始时的剂量应为每小时0.5mg尼莫地平(2.5ml的尼莫通溶液)，或在必要时更少。在美国也可用尼莫通胶囊用于口服给药，每个包含30mg的尼莫地平于甘油、薄荷油、纯水和聚乙二醇400的溶媒中。口服剂量为每4小时60mg，连续21天，优选地在不少于餐前一小时或餐后两小时。
在本发明的某些实施方式中，可以在约3周的时间段内连续输注IV尼莫地平溶液。输注速率可以基于患者的耐受性以及避免血压下降来调整。优选的输注速率为从每小时约0.05mg尼莫地平至每小时约5mg尼莫地平。目前美国FDA批准的口服剂型不能进行剂量调整。
在本发明的某些实施方式中，与目前批准的口服剂量为每四小时60mg相比，IV尼莫地平剂量降低至每五小时2至10mg，而药物产品的有效性和安全性没有降低。目前美国FDA批准的口服尼莫地平药物产品具有高首过代谢而产生大量的代谢产物，这些代谢产物是无活性的或比母体化合物的活性低得多。口服给药之后，尼莫地平的生物利用度平均为13％。通过静脉给药避免了首过代谢，并且减少了与目前批准的口服剂型相关的受试者(患者)体内的差异性。另外，单一袋和或瓶连续静脉输注本发明的尼莫地平制剂是向无意识的患者和在吞咽口服剂型上有困难的患者给药有效浓度的尼莫地平的便利的方法。
优选的实施方式的详细描述
下列根据本发明的制剂的实施例不应被解释为以任何方式限制本发明，而仅为本文所述的各种制剂的样本。
实施例1-4
实施例1-4的制剂如下制备：将尼莫地平添加到乙醇中，同时搅拌并混合直到观察到澄清的溶液。然后加入聚山梨酯80作为表面活性剂，同时搅拌并混合30分钟以形成稳定的胶束。然后用注射用水将体积增加至5ml以制备尼莫地平注射浓缩液制剂。尼莫地平注射浓缩液可以用任何量的常用静脉输注液稀释。实施例1-4的成分列于下表1中：
表1
实施例5
在使用不同的常用静脉输注溶液(0.9％氯化钠、5％葡萄糖和乳酸林格氏溶液)进行的稀释研究中测试实施例3的尼莫地平制剂，以了解化学相互作用并观察稀释之后是否有尼莫地平结晶析出。如下表2所示，在用这三种不同的IV输注溶液稀释这种制剂后，未观察到尼莫地平结晶析出。
表2
图1是在0.9％氯化钠溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示。
图2是在5％葡萄糖溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示。
图3是在乳酸林格氏溶液中于所测浓度(0.2mg/ml、0.02mg/ml和0.01mg/ml)下的实施例3的制剂的尼莫地平浓度的图示。
还将实施例3的浓缩制剂在可控的UV弧面下暴露于UV光下48小时，以了解这种新型尼莫地平制剂的光降解。将尼莫地平制剂于相同条件下保存在琥珀色和透明玻璃小瓶内。如下表3所示，琥珀色和透明玻璃小瓶两者中均未观察到光降解。这一结果支持实施例3的浓缩(胶束)制剂为尼莫地平提供了光稳定性的结论。
表3
图4是实施例3的尼莫地平制剂的UV光暴露的持续时间的图示，其中制剂的尼莫地平浓度为2mg/ml，且被包含在琥珀色小瓶中和透明玻璃小瓶中。图示出了尼莫地平浓度随时间的变化。
实施例6-8
在实施例6-8中，尼莫地平浓缩液如下制备：将尼莫地平加入聚山梨酯80和聚乙二醇400中，同时搅拌并混合30分钟以形成稳定的胶束，并用注射用水使体积达到5ml。添加苯甲醇作为防腐剂。这种尼莫地平注射浓缩液可以用任何量的常用静脉输注溶液稀释。实施例6-8的制剂更详细地列于下表4中：
表4
实施例9-11
在实施例9-11中，尼莫地平浓缩液如下制备：将尼莫地平加入聚山梨酯80和大豆油中，同时搅拌并混合直至观察到澄清的溶液，并用磷脂类酯80和PEG 400作为乳化剂以制成纳米乳液和/或自乳化制剂。这种尼莫地平注射浓缩液可以用任何量的常用静脉输注溶液稀释以形成纳米乳液。实施例9-11的制剂更详细地列于下表5中：
表5
实施例12
在实施例12中，尼莫地平浓缩液如下制备：将β-环糊精加入注射用水中，同时搅拌并混合15分钟，并加入尼莫地平和聚山梨酯80，同时搅拌以上分散液并混合48小时以得到澄清的溶液。使用加热至60度的水浴来实施加热以提高包合复合物的比率。
实施例12的制剂更详细地列于下表6中：
表6
实施例13
在实施例13中，通过于121℃下高压灭菌30分钟对实施例3的尼莫地平浓缩液进行最终灭菌过程。图5是在最终灭菌之前实施例3的胶束尺寸分布的示意图，其峰值在粒径直径为约10nm处。使用Malvern Zetasizer Nano ZS在温度为25℃下测量尺寸分布。图6是在最终灭菌(于121℃下高压灭菌30分钟)之后实施例3的胶束尺寸分布的示意图，其峰值在粒径直径为约10nm处。使用Malvern Zetasizer Nano ZS在温度为25℃下测量尺寸分布。基于这些结果，认为实施例3的制剂是稳定的。
实施例14
实施例14的制剂如下制备：将尼莫地平添加到乙醇中，同时搅拌并混合直到观察到澄清的溶液。然后加入聚山梨酯80作为表面活性剂，同时搅拌并混合30分钟以形成稳定的胶束。然后将足够的注射用水加入到溶液中以产生5ml的尼莫地平注射浓缩液。尼莫地平注射浓缩液可以进一步用任何量的常用静脉输注溶液稀释。实施例14的成分列于下表7中：
表7
实施例15(稳定性)
在琥珀色玻璃瓶中填充实施例3(5ml浓缩液)、实施例3(100ml即时输注型(ready-to-infuse))和实施例14(5ml浓缩液)的制剂，使用橡胶塞和可翻转密封(flip-off seal)，并在下列条件下进行稳定性研究：
-ICH加速条件于40℃±2℃/75％RH±5％RH；和
-ICH室温条件于25℃±2℃/60％RH±5％RH。
对样本进行分析以测量尼莫地平含量、杂质。另外记录了所发明制剂的物理稳定性，例如物理外观和pH变化。下表8提供了实施例3的浓缩液的稳定性。
表8：实施例3浓缩液(5ml琥珀色小瓶)的稳定性数据
ND没有检测到；Y-一致
下表9提供了实施例3的即时输注型实施方式的稳定性。
表9：实施例3即时输注型(100ml琥珀色小瓶)的稳定性数据
ND没有检测到；Y-一致
下表10提供了实施例14的浓缩液的稳定性：
表10：实施例14浓缩液(5ml琥珀色小瓶)的稳定性数据
ND没有检测到；Y-一致
实施例16(体内研究)
在健康的Wistar大鼠中进行体内研究，以评估从根据实施例14制得的尼莫地平持续静脉输注液的药物释放情况。执行单剂量平行研究以评估0.73mg尼莫地平单一静脉输注(4小时)与5.5mg尼莫地平口服溶液(Nymalize)的血浆和CSF(脑脊液)药代动力学和相对生物利用度。对6只健康的大鼠(3只雄性和3只雌性)进行药代动力学研究。测试制剂为尼莫地平的单0.73mg剂量(在用D5W输注溶液稀释后浓度为0.182mg/ml)，以受控的速度持续静脉输注给药4小时的时间段(持续输注)。参考产品为尼莫地平5.5mg口服溶液Nymalize(尼莫地平的口服生物利用度平均为13％，并因此相应地调整口服剂量)，在口服管饲的帮助下口服给药。在给药后15分钟、30分钟、和1、2、4、6、8、12和24小时采集血液样本。在给药后1、2、4和24小时采集CSF样本。所有样本均使用经验证的LC-MS分析方法进行分析。
表11
通过持续输注在4小时内给药0.73mg的单剂量之后，发现平均Cmax为249ng/mL，在中值Tmax为1.92hr处。发现平均AUC0-t和AUC0-无穷分别为1081和1084ng*hr/mL。发现平均消除半衰期为3.68hr。清除率和分布的体积分别为11.4mL/min和3.66L。
给药5.5mg口服溶液剂的单剂量之后，发现平均Cmax为479ng/mL，在中值Tmax为0.75hr处。发现AUC0-t和AUC0-无穷分别为1850和1850ng*hr/mL。发现平均消除半衰期为2.6hr。发现相对于静脉持续输注测试产品的相对生物利用度为22.6％。
在表12、表13和图7中示出了药代动力学结果[在参照(口服溶液)和静脉持续输注测试产品(实施例14)之后的大鼠中尼莫地平的平均血浆浓度-时间曲线]。
表12：尼莫地平持续输注液的药代动力学结果
表13：尼莫地平口服溶液的药代动力学结果
表14：在用实施例14的尼莫地平静脉持续输注制剂治疗后的大鼠中尼莫地平的血浆和CSF浓度
在4小时内给药0.73mg的单剂量的输注液的持续时间中，在CSF中观察到了尼莫地平的一致水平。所测量的尼莫地平CSF水平的范围为1.26-1.56ng/ml。尼莫地平CSF浓度在输注1小时内达到一致。发现CSF/血浆比在长达4小时内是一致的，其范围在0.0064-0.0075之间。在表14和图8中示出了在用尼莫地平静脉持续输注制剂治疗后的大鼠中的尼莫地平的血浆和CSF浓度。
由于高首过代谢，本研究中尼莫地平的口服生物利用度平均为22％。在口服治疗期间，血浆浓度和浓度曲线的形状在大鼠之间有相当大的差异，可能反映了首过消除的差异性，其也反映了尼莫地平的低平均口服生物利用度。
持续静脉输注尼莫地平的绝对生物利用度为100％。IV输注制剂的生物利用度的增加也导致了药代动力学差异性的降低。此外，静脉输注后避免了首过效应有可能降低与CYP3A4诱导或抑制相关的药物间相互作用的影响。在表15和图9中示出了当用尼莫地平静脉持续输注液和参照口服溶液治疗时的大鼠中的尼莫地平的血浆浓度标准偏差(SD)。
表15
可以得出结论，当以持续静脉输注给药本发明的稳定的胶束尼莫地平制剂时，通过肝脏的首过代谢被最小化了并因此提高了生物利用度。因此，在血浆和CSF中维持了一致的尼莫地平水平。
结论
对于本领域技术人员将显而易见的是，可以使用不同但等效的方法制得尼莫地平浓缩液和稀释后的制剂，且这些制剂可以使用本文具体提到的那些之外的其它表面活性剂、载体和乳化剂。应认为这种显而易见的修改在所附权利要求书的范围之内。

Claims (26)

1.一种尼莫地平注射浓缩制剂，包括尼莫地平碱或药学上可接受的尼莫地平盐，浓度为从约0.01至约5mg/ml；有机溶剂；药学上可接受的水性载体；和有效量的亲水性表面活性剂，使得所述注射浓缩制剂中的尼莫地平被包含在胶束中且所述制剂是稳定且澄清的。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，包括浓度为从约0.5至约5mg/ml的尼莫地平碱或药学上可接受的尼莫地平盐，从约1％至约30％的亲水性表面活性剂，从约30％至约90％的有机溶剂；以及从约30至约70％的药学上可接受的水性载体，包括注射用水。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述浓缩制剂的总体积为从约1ml至约10ml。
4.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述亲水性表面活性剂是非离子型亲水性表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述亲水性表面活性剂包括聚山梨酯80，且所述聚山梨酯80占所述注射浓缩制剂的从约1％至约15％。
6.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述亲水性表面活性剂包括聚山梨酯80，且所述聚山梨酯80占所述注射浓缩制剂的从约6％至约10％。
7.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪醇酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇酯、甘油酯、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯；PEG甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧亚乙基甘油脂肪酸酯，及其组合。
8.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述有机溶剂包括乙醇。
9.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，所述尼莫地平注射浓缩液当用选自由氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌注射用水、葡萄糖、乳酸林格氏注射液以及全肠胃外营养液(TPN)组成的组的载体稀释，稀释至浓度为0.01mg/ml尼莫地平时仍然是澄清的未见尼莫地平的析出。
10.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，当用药学上可接受的水性注射介质稀释所述尼莫地平注射浓缩液后，允许以单一250ml的输液袋或瓶给药，所述输液袋或瓶包含少于2％，优选地少于1％w/v酒精，所述稀释后的注射介质仍然是未见尼莫地平析出的澄清的胶束溶液。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的尼莫地平注射浓缩制剂，还包括有效量的防腐剂，所述防腐剂选自由酚类或甲酚类、汞化合物、苄醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯代酚类化合物、醇、季铵化合物、汞化合物和上述任何的混合物组成的组。
12.根据权利要求4所述的尼莫地平注射浓缩制剂，用药学上可接受的注射用载体将所述浓缩制剂稀释至体积为从约50ml至约1000ml，使得所述尼莫地平存在的浓度为从约0.01mg/ml至约1.0mg/ml，且所述有机溶剂占所述制剂的少于2％w/v，所述尼莫地平基本上以胶束的形式存在，所述稀释后的制剂仍然是澄清的胶束溶液且未见尼莫地平的结晶析出。
13.根据权利要求1-10和12中任一项所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中，包含尼莫地平的所述胶束的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米。
14.一种治疗患有选自由动脉瘤、蛛网膜下腔出血、血管痉挛性心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心肌停博、心律失常、全身性高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、冠状动脉手术及肥厚型心肌病组成的组的病症的人类患者的方法，包括在约三周的时间段内持续输注根据权利要求12所述的静脉尼莫地平溶液。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述尼莫地平输注速率为从每小时约0.05mg尼莫地平至每小时约5mg尼莫地平，并且所述静脉尼莫地平剂量为每五小时给药从约2mg至10mg。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述稀释后的制剂被包含在输液器和袋内，还包括用紫外光(UV)保护袋覆盖所述输液袋以进一步保护尼莫地平免受光降解。
17.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，是通过以下方式制备的，将所述尼莫地平碱或药学上可接受的尼莫地平盐与所述有机溶剂混合；向所述尼莫地平和有机溶剂的混合物中加入所述亲水性表面活性剂；并然后加入从约0.5ml至约4ml的药学上可接受的注射用水性介质以制备尼莫地平浓缩制剂，其中尼莫地平被包含在胶束中。
18.根据权利要求10和12中任一项所述的尼莫地平制剂，其中，所述亲水性表面活性剂占所述制剂的从约0.01至约2.5％。
19.根据权利要求10和12中任一项所述的尼莫地平制剂，其具有的pH值为从约4.5至约8。
20.根据权利要求1所述的尼莫地平注射浓缩制剂，当暴露于40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下至少6个月时是稳定的；或者当暴露于25℃±2℃/60％RH±5％RH的条件下至少12个月时是稳定的。
21.一种适用于人类肠胃外给药的直接可输注尼莫地平制剂，包括浓度为从约0.01mg/ml至约1.0mg/ml的尼莫地平，占所述制剂的少于2％w/v的药学上可接受的有机溶剂，药学上可接受的水性载体，以及有效量的亲水性表面活性剂使得所述尼莫地平基本上被包含在胶束中，所述制剂占从约50ml至约1000ml的体积并被包含在药学上可接受的容器中，所述制剂是稳定澄清的胶束溶液且未见尼莫地平的析出。
22.根据权利要求21所述的直接可输注尼莫地平制剂，其中，所述亲水性表面活性剂为所述制剂的从0.01％至约2.5％w/v。
23.根据权利要求22所述的直接可输注尼莫地平制剂，其中，所述亲水性表面活性剂是非离子型亲水性表面活性剂，优选地包括聚山梨酯80或由聚山梨酯80组成。
24.根据权利要求23所述的直接可输注尼莫地平制剂，其中，所述有机溶剂包括乙醇或由乙醇组成。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的尼莫地平注射浓缩制剂，其中包含尼莫地平的所述胶束的中值粒径范围为从约0.5纳米至约350纳米。
26.根据权利要求21-25中任一项所述的尼莫地平注射浓缩制剂，当暴露于40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下至少6个月时是稳定的；或者当暴露于25℃±2℃/60％RH±5％RH的条件下至少12个月时是稳定的。
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