CN112137956A - 一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、溶剂50～85重量份、乳化剂5～10重量份、稳定剂0～5重量份，制备方法包括以下步骤：对尼莫地平进行微粉化处理；按配比称取各原料，将溶剂、乳化剂与稳定剂搅拌混合并进行加热，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；将中间体混悬液通过均质机乳化分散，即得尼莫地平缓释乳注射液。本发明制备的尼莫地平注射液的化学稳定性显著提高，有效避免了由于杂质含量高而存在的潜在毒性风险，改善临床使用与疗效。

Description

一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域领域，尤其涉及一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法。
背景技术
尼莫地平在临床上常用于缺血性脑血管病，属于第二代钙离子拮抗剂，其药理作用最主要是扩张脑血管，增加脑血流量，从而减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。尼莫地平原料药难溶于水，而易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。临床上常使用其注射剂剂型，注射液中的乙醇对血管产生刺激性，引起静脉炎的发生；而用葡萄糖或者生理盐水稀释时，因其水不溶性，导致原料药析出，影响用药安全。为避免上述尼莫地平注射液存在的问题，国内外许多药学工作者做了大量的研究试验，例如中国专利号200710143387.6公开了一种尼莫地平注射液及其制备方法，该组合物是由尼莫地平、山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类表面活性剂、尼莫地平的良性溶剂、辅助增溶剂和注射用水组成的混合体系，具有浓度大、稳定性好、辅料低、制备工艺简单等特点,但该发明采用吐温类表面活性剂作为增溶剂增加尼莫地平在混合溶液中的溶解度，从而达到药用规格，但吐温类表面活性剂成份复杂，未知杂质难以控制，存在潜在的安全隐患，而且大量吐温的使用会导致静脉给药的溶血产生，国家食品药品监督管理局也对含有吐温类表面活性剂的注射剂给出过安全给药提醒。
发明内容
本发明目的在于针对现有尼莫地平注射液存在的不足，研制一种安全、稳定的、更好发挥疗效的尼莫地平缓释乳注射液。本发明的另一目的是提供该尼莫地平缓释乳注射液的制备方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、溶剂50～85重量份、乳化剂5～10重量份、稳定剂0～5重量份，所述溶剂为注射用精制棉籽油、注射用大豆油、注射用花生油中的任意一种或两种以上以任意比混合而成，制备方法包括以下步骤：
(1)将尼莫地平进行微粉化处理；
(2)按配比称取各原料，将溶剂、乳化剂与稳定剂搅拌混合并进行加热，加热时间30～120min，加热温度为50～120℃，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；
(3)将上述步骤得到的中间体混悬液通过均质机乳化分散，即得尼莫地平缓释乳注射液。
进一步的改进是：所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、溶剂60～80重量份、乳化剂6～9重量份、稳定剂2～4重量份。
进一步的改进是：所述微粉化处理方法为气流粉碎法，物料粉碎压力为200～300MPa。
进一步的改进是：所述尼莫地平微粉化处理后的粒径为2～5μm。
进一步的改进是：所述溶剂为注射用精制棉籽油。
进一步的改进是：所述乳化剂由聚山梨酯80与其他乳化剂组成，其他乳化剂为油酸聚乙二醇甘油酯或泊洛沙姆188。
进一步的改进是：所述聚山梨酯80与其他乳化剂的重量比为1～3:1。
进一步的改进是：所述稳定剂为单硬脂酸甘油酯或者微晶蜡。
进一步的改进是：步骤(2)中加热温度为75～115℃，加热时间45～90min。
进一步的改进是：步骤(3)中均质机的剪切压力为500～2000bar。
通过采用前述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的尼莫地平缓释乳注射液配方原料经过优化调整，注射液中不含有乙醇，静脉滴注时对患者的刺激性小，不会引起不良反应。选用注射用植物油为尼莫地平的溶媒载体，与乳化剂、稳定剂相互配合，使尼莫地平注射液的化学稳定性显著提高，有效避免了由于杂质含量高而存在的潜在毒性风险，改善临床使用与疗效。
本发明的尼莫地平缓释乳注射液与5％的葡萄糖注射液或0.9％生理盐水配伍性好，混合后在室温下放置48h无肉眼可见的药物结晶析出。克服了市售的尼莫地平注射液用葡萄糖或者生理盐水稀释时，常出现药物有效成分结晶析出，注射液的药疗效降低的问题。
对尼莫地平进行微粉化处理使尼莫地平的表面性质发生改变，比表面积大大增加，同时加快其溶解速率，并且能以更快的速率分散到血液里，更好地被人体吸收。本发明的制备方法简单，质量可控，易于工业化批量生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
若未特别指明，实施例中所采用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所采用的试剂和产品也均为可商业获得的。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明。
实施例一
一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、注射用大豆油50重量份、聚山梨酯80 5重量份、油酸聚乙二醇甘油酯5重量份、单硬脂酸甘油酯1重量份，制备方法包括以下步骤：
(1)首先利用气流粉碎机将尼莫地平进行微粉化处理，物料粉碎压力为200MPa，微粉化处理后尼莫地平的粒径为2～5μm；
(2)按配比称取各原料，将注射用大豆油、聚山梨酯80、油酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯搅拌混合并进行加热，加热时间为30min，加热温度为50℃，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；
(3)将上述步骤得到的中间体混悬液通过均质机乳化分散30min，均质机的剪切压力为2000bar，即得尼莫地平缓释乳注射液。
取1mL本实施例的尼莫地平缓释乳注射液，分别加入4mL的5％葡萄糖溶液或者0.9％生理盐水，混合后在室温避光放置48h，观察溶液析晶情况。结果显示未析出肉眼可见的药物结晶。
加速试验
在加速条件下(温度＝40±2℃、湿度＝75±5％)，对本实施例制备得到的尼莫地平缓释乳注射液进行加速试验，于0时、1月、2月、3月、6月取样，对性状、可见异物、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量进行检测。测试结果见表1。
表1
Figure BDA0002743856030000041
Figure BDA0002743856030000051
实施例二
一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、注射用精制棉籽油60重量份、聚山梨酯80 4重量份、泊洛沙姆188 2重量份、微晶蜡2重量份，制备方法包括以下步骤：
(1)首先利用气流粉碎机将尼莫地平进行微粉化处理，物料粉碎压力250MPa，微粉化处理后尼莫地平的粒径为2～5μm；
(2)按配比称取各原料，将注射用精制棉籽油、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、微晶蜡搅拌混合并进行加热，加热时间为70min，加热温度为80℃，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；
(3)将上述步骤得到的中间体混悬液通过均质机乳化分散45min，均质机的剪切压力为1000bar，即得尼莫地平缓释乳注射液。
取1mL本实施例的尼莫地平缓释乳注射液，分别加入4mL的5％葡萄糖溶液或者0.9％生理盐水，混合后在室温避光放置48h，观察溶液析晶情况。结果显示未析出肉眼可见的药物结晶。
加速试验
在加速条件下(温度＝40±2℃、湿度＝75±5％)，对本实施例制备得到的尼莫地平缓释乳注射液进行加速试验，于0时、1月、2月、3月、6月取样，对性状、可见异物、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量进行检测。测试结果见表2。
表2
Figure BDA0002743856030000061
实施例三
一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、注射用花生油80重量份、聚山梨酯80 6重量份、油酸聚乙二醇甘油酯2重量份、单硬脂酸甘油酯4重量份，制备方法包括以下步骤：
(1)首先利用气流粉碎机将尼莫地平进行微粉化处理，物料粉碎压力为300MPa，微粉化处理后尼莫地平的粒径为2～5μm；
(2)按配比称取各原料，将注射用花生油、聚山梨酯80、油酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯搅拌混合并进行加热，加热时间为120min，加热温度为115℃，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；
(3)将上述步骤得到的中间体混悬液通过均质机乳化分散60min，均质机的剪切压力为500bar，即得尼莫地平缓释乳注射液。
取1mL本实施例的尼莫地平缓释乳注射液，分别加入4mL的5％葡萄糖溶液或者0.9％生理盐水，混合后在室温避光放置48h，观察溶液析晶情况。结果显示未析出肉眼可见的药物结晶。
加速试验
在加速条件下(温度＝40±2℃、湿度＝75±5％)，对本实施例制备得到的尼莫地平缓释乳注射液进行加速试验，于0时、1月、2月、3月、6月取样，对性状、可见异物、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量进行检测。测试结果见表3。
表3
Figure BDA0002743856030000071
Figure BDA0002743856030000081
由表1-3所示的测试结果显示制备的尼莫地平缓释乳注射液各质量指标均能满足标准要求，药物的稳定性良好。由此可以看出，采用本方法制备得到的尼莫地平缓释乳注射液不仅可以提高用药安全性，还能改善产品的稳定性。
以上所记载，仅为利用本创作技术内容的实施例，任何熟悉本项技艺者运用本创作所做的修饰、变化，皆属本创作主张的专利范围，而不限于实施例所揭示者。

Claims (10)

1.一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、溶剂50～85重量份、乳化剂5～10重量份、稳定剂0～5重量份，所述溶剂为注射用精制棉籽油、注射用大豆油、注射用花生油中的任意一种或两种以上以任意比混合而成，制备方法包括以下步骤：
(1)将尼莫地平进行微粉化处理；
(2)按配比称取各原料，将溶剂、乳化剂与稳定剂搅拌混合并进行加热，加热时间30～120min，加热温度为50～120℃，降至室温后加入微粉化处理的尼莫地平，搅拌分散均匀得到中间体混悬液；
(3)将上述步骤得到的中间体混悬液通过均质机乳化分散，即得尼莫地平缓释乳注射液。
2.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述尼莫地平缓释乳注射液按重量份包括以下原料：尼莫地平5重量份、溶剂60～80重量份、乳化剂6～9重量份、稳定剂2～4重量份。
3.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述微粉化处理方法为气流粉碎法，物料粉碎压力为200～300MPa。
4.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述尼莫地平微粉化处理后的粒径为2～5μm。
5.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述溶剂为注射用精制棉籽油。
6.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述乳化剂由聚山梨酯80与其他乳化剂组成，其他乳化剂为油酸聚乙二醇甘油酯或泊洛沙姆188。
7.根据权利要求6所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述聚山梨酯80与其他乳化剂的重量比为1～3:1。
8.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为单硬脂酸甘油酯或者微晶蜡。
9.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加热温度为75～115℃，加热时间45～90min。
10.根据权利要求1所述的一种尼莫地平缓释乳注射液的制备方法，其特征在于：步骤(3)中均质机的剪切压力为500～2000bar。
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