JPH01151526A - 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、医薬分野における可溶化剤に関する乙ので
ある。

［発明の構成］ この発明は、水性媒質または水混和性溶媒、例えばポリ
エチレングリコール、エタノール、グリセリンまたは１
．２−プロピレングリコールを用いた静脈内適用可能溶
液におけろ医薬活性化合物の可溶化剤としての飽和また
は不飽和（Ｃｏ−１８）脂肪酸とポリオール、好ましく
はサツカリド（糖類）の水溶性モノエステルの使用に関
する。

［この明細書で使用されている「水溶性」の語は、室温
で水に対する溶解度が少なくとら３．３％であることを
意味する。ずなわちこの明細書で定義されている水溶性
モノエステル類は、水３０１１ｆ２当たり少なくとも１
ｇの量のモノエステルが室温で水に溶解し得る場合のモ
ノエステル類である。

「水性媒質」の語は、完全または実質的に完全に水で構
成される液相を含む系、および液相がさらに水混和性溶
媒（例えば前記の溶媒）を含汀または成分とする系を包
含するものと理解すべきである。

好ましい水性媒質は、液相が少なくとも７５重量％、好
ましくは少なくとも９０重量％、特に少なくとも９５重
量％の水を含む場合である。］この発明は、前記モノエ
ステルおよび実質的に水不溶性の医薬活性ポリペプチド
、特にシクロペプチド、好ましくはシクロスポリンの組
合わせを提供する。

［「実質的に水不溶性」の語は、室温での水に対する溶
解度が１％以下の場合を意味する。すなわち前記の実質
的に水不溶性ポリペプチド類は、室温でこれをｔｇ溶解
さ仕ろために少なくとも１００ｒｎＱの水を必要とする
ポリペプチド類である。好ましくはこの語は、例えば室
温での水に対する溶解度が０，１％以下、特に０．０１
％以下、例えば約０．００４％以下であるポリペプチド
物質に適用される。］ ［先行技術および発明の態様］ 上記モノエステル類は一般的に公知である。イギリス国
特許第１１３４８７８号からは、注射または経口投与用
の特定非ポリペプチド薬剤、例えば３−メトキシ−４−
ヒドロキシ桂皮酸のトリテルペンアルコールエステル溶
液を安定化するための可溶化剤として同じカテゴリーに
属する水溶性ラフィノースモノエステル類の使用ら知ら
れている。しかしながら、これは満足すべき安定性のあ
る溶液を確保するには多量の他の数種の賦形剤（共可溶
化剤）を要ずろという重要な特徴を伴う（５頁、２−１
８行参照）。従って、使用された薬剤に対して適用され
たモノエステルは単独では満足すべき可溶化剤ではなか
ったことになる。さらに、サブ力ロースモノエステル類
は使用薬剤に対して可溶化剤としては全く適当ではない
と思われた（２頁、７０−７３行参照）。得られた生成
物は例えば皮内注射には適しているが、静脈内注射には
適当ではなかった（８頁、２欄、３−４行）。驚くべき
ことに、この発明による液体製剤の場合は静脈内注射に
適している。

イギリス国特許第２１２６５１８号は、広範な種類の非
イオン性可溶化剤（エステル類およびエーテル類）を用
いた活性物質の分解に対する腫よう壊死因子（ＴＮＦ）
を含何する例えば注射可能な液体の安定化に関して記載
している。実施例では特にソルビタンモノパルミテート
およびソルビタンオレエートを含めて多くのポリオキシ
エヂレン誘導体が記載されている。殆どの可溶化剤はそ
れ自体水溶性ではないため、静脈内注射は不可能である
。特に前述の通りソルビタンエステル類は水溶性ではな
い。この場合もまた、共可溶化剤の使用を要する（３頁
、１Ｇ−２２行参照）。この発明によると、それらの賦
形剤は不要である。

サッカロース脂肪酸エステル類もまた実施例以外の部分
に付随的に記述されており、モノパルミチン酸およびモ
ノステアリン酸エステル類のみが明細書に記載されてい
る（４頁１１行）。これらの化合物ら、水溶性であるこ
とを要するというこの発明の必要条件を満たしていない
。医薬活性ポリペプチド類の水溶性の改良を目的とする
水溶性モノエステルの使用はどこにも提案されていない
。

イギリス国特許第１６０１６１３号は、非イオン性可溶
化剤、特に−船釣にサッカロースモノエステル類（２頁
５３行）および具体的にサッカロースモノパルミテート
（２頁５３行）およびＮＣ剤、例えば蛋白質またはイン
シュリン（２頁２４行）から成る混合物を開示している
。開示さ°れた可溶化剤（サッカロースモノパルミテー
トは水溶性ではない）は、経口適用後に吸収されにくい
薬剤の吸収の改良に使用される。薬剤自体が既に比較的
水溶性良好であるため（１頁１７−２１行および２頁＋
９−２０行参照）、水溶液製造における可溶化剤として
のエステル類の使用については示されていない。得られ
た水性混合物は溶液ではなく（１頁３３−３９行）、分
散液（２頁３行および２頁６３行−３頁４行）であり、
直腸経路には適ずろが静脈内適用には向かない。

日本国特許出願公開第２８０４３５／８６号は、経ロ投
与用ンクロスボリン水性分散液の製法を開示している。

適用されるモノエステル類は殆ど水溶性可溶化剤ではな
い（例、サッカロースモノパルミテート、サッカロース
モノステアレートまたはソルビタン脂肪酸エステル）。

サッカロースモノオレエートもまた使用されたが、この
エステルでは澄んだ溶液は得られないことが判った。

実施例の１つでは、サッカロースモノ脂肪酸エステルお
よび「シクロスポリン（Ｃ１ｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）Ｊ
の分散液を超音波処理することにより経口液体製剤を製
造ずろ。得られた分散液の静脈内投与における使用につ
いては記載されていない。水中０゜３５％の「シクロス
ポリン」を含有する（３．５１１ｇ／順）分散液の場合
、０．２％モノエステル濃度が用いられろ。この発明に
よると、水溶性サッカロースモノラウレートの２．３％
水溶液を用いて０．３５重量％の「シクロスポリン」を
含有する溶液を得ることが可能である。

またこの発明は、組成物、特にポリペプチド類とサッカ
ロースモノラウレートまたはラフィノースモノラウレー
トの組合わせを含む医薬組成物を提供ずろ。それらの組
成物は所望により実質的に水不溶性の医薬用賦形剤を含
有し得る。その上うな賦形剤には、例えばベンゼン誘導
体、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メヂルエステルがあ
る。

またこの発明は、前記水溶性モノエステル中医薬活性、
特に実質的に水不溶性の医薬活性化合物を含む固溶体を
提供ずろ。

医薬活性で、実質的に水不溶性の化合物は、経口適用さ
れた場合にしばしば生物学的利用能の喪失を被る。この
理由は、冑腸系の水性媒質におけるそれらの溶解速度が
不充分で、かなりの量が未溶解形態のまま体内から排出
されるためである。

水性媒質において医薬活性化合物を可溶化することによ
り、あらゆる希釈程度でも沈澱を形成することなく安定
している溶液を提供し、さらに医薬的に許容きれ得ろ水
溶性賦形剤の発見は困難である。液体ガレヌス製剤形態
であって、製薬的および医学的見地から満足すべきもの
で、特に実質的に水不溶性のポリペプチド類、特にシク
ロペプチド類、例えばシクロスポリン類を含むものは、
長い間捜し求められてきた。商業的に人手可能な形態で
使用される賦形剤は舌に不快なものであるが、またはア
ナフィラキシ−・ショックの危険を伴う。エヂレンオキ
シド単位を含む界面活性剤またはアミンもしくはアミド
構造を有する界面活性剤は、製薬的または医学的見地か
ら許容され得ない。

意外なことに、この点で申し分の無い飽和または不飽和
（ｃ、−、ｅ）脂肪酸とポリオール、特にサツカリドの
水溶性モノエステルが、特に医薬活性で実質的に水不溶
性の化合物に非常に適した可溶化剤であることが判った
。さらに前記モノエステルは、医薬活性化合物との固溶
体を形成することが観察された。これらのモノエステル
類は活性化合物を充分に溶解し得る。水または他の水性
媒質を加えることにより、活性化合物が容易に生物学的
ｆｌｌ用可能である水性ミセル溶液が得られる。活性化
合物は完全にコロイド溶液に可溶化される。

特にこの発明は、飽和または不飽和（Ｃ６−１８）脂肪
酸とポリオール、特にサツカリドの水溶性モノエステル
中にポリペプチド薬剤、特に実質的に水不溶性のポリペ
プチド薬剤を含む固溶体を提供する。前記エステル中の
脂肪酸残基は例えばヒドロキシルにより置換され得る。

ヒト占トロピックな物質または共可溶化剤はこの発明の
固溶体において不可欠な乙のではない。

使用される可溶化剤は、製薬的または医学的に難点のあ
るエヂレンオキシド、アミンまたはアミド構造単位を含
まない。

この発明によると、医薬活性で、例えば実質的に水不溶
性の医薬活性剤、例えばポリペプチド、例えばシクロス
ポリン（すなわち溶解または分散相）が完全または実質
的に完全に分子分布で存在するが、または水溶性脂肪酸
エステル（すなわち溶媒または連続相）および水不溶性
の医薬活性剤が各々完全または実質的完全に無定形状態
である（例えばＸ線構造分析により証明可能）固溶体を
得ろことが可能である。上記基孕を満たず固溶体が好ま
しい。

この発明の組成物に使用される水溶性脂肪酸エステル類
はそれら自体医薬的に許容し得ろものである。

この発明を実施する場合に使用される好ましい脂肪酸エ
ステル類は、ジザッカリド類、例えばマルトースまたは
特にサッカロースおよびトリサツカリド類、例えばラフ
ィノースのモノエステル類である。グルコース、フルク
トースおよび／またはガラクトース単位を含むサツカリ
ド類が好ましい。

この発明を実施する場合に使用される脂肪酸エステル類
は、好ましくはカプロン酸（Ｃ１ｌ）、カプリル酸（Ｃ
６）、カプリン酸（Ｃ，０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、
ミリスチン酸（ｃ＋４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、オ
レイン酸（Ｃ１８）、リシノール酸（ｃ、ｅ）または１
２−ヒドロキシステアリン酸（Ｃ，Ｓ）エステル類であ
る。

この発明を実施する場合に使用される脂肪酸エステル類
において、酸部分の親油性は、その長さの選択により、
ポリオール、例えばサツカリド部分の親水性と均衡を維
持する。好ましくは（Ｃ６−。

４）酸残基をジサッカリドと結合し、（ＣＳ−、ａ）酸
残基をトリサツカリドと結合する。

一般に脂肪酸エステルのＨＬＢ値は好ましくは少なくと
ら１０である。適当な脂肪酸エステル類は、特にサッカ
ロースモノカプロエート、サッカロースモノラウレート
、ザッカロースモノミリステート、サッカロースモノオ
レエートおよびサッカロースモノリシルエート、ラフィ
ノースモノカプロエート、ラフィノースモノラウレート
、ラフィノースモノオレエ−ト、ラフィノースモノパル
ミテートおよびラフィノースモノオレエートである。サ
ッカロースモノラウレートおよびラフィノースモノラウ
レートが特に好ましい。

この発明を実施する場合に使用される脂肪酸エステル類
のモノエステル成分は、好ましくは少なくとも８０重量
％、さらに好ましくは少なくとし９０重徂％である。す
なわち前記脂肪酸エステル類は好ましくは２０％未満、
さらに好ましくは１０５未満のジーまたはポリ−エステ
ル不純物を含有する。エステル類は自体公知の方法、例
えば［ジャーナル・オブ・ザ・ソサエティー・才ブ・コ
スメテイック・ケミスツｊ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙｏｆ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｓ）（１９５６年）７巻２４９−２５５頁に記
載された方法で製造され得、好ましくは最大限のモノエ
ステル成分を得るためにカラムクロマトグラフィーによ
り精製される。

この発明の固溶体に含まれる医薬活性化合物は水溶性ま
たは好ましくは実質的に水不溶性であり、例えば未満に
対して０．１ｇ／　１００１１（１未満の溶解度を有す
るプロカゾン（−１−イソプロピル−７−メチル−４−
フェニル−２（ＩＨ）−キナゾリノン）、キサンヂン誘
導体、例えばテオフィリン、３環式化合物、例えば３環
式抗うつ剤または例えばケトチフェン、アズレン誘導体
、例えばグアイアズレン、またはステロイド類、例えば
プレドニゾンである。

水溶性医薬活性化合物は、水溶性モノエステル類と組合
わせた実質的に水不溶性の薬剤と同程度に有利であるた
め（それらの生物学的利用能は改善されるため）、この
発明の固溶体に含まれる。

この発明の混合物および固溶体に含まれる好ましい医薬
活性化合物は、ポリペプチド類、特に５００〜１０００
０．例えば５００〜１５００の分子債を有する実質的に
水不溶性のポリペプチド類である。

この種類の化合物には特にシクロペプチド類、例えばシ
クロスポリン類、特に水に対する溶解度が０．００４９
／　Ｉ　ＯＯｍＱ未満である「シクロスポリン」が属す
る。

シクロスポリン類は、貴重な医薬的、特に免疫抑制、抗
炎症および抗寄生虫、特に抗原生動物活性を有する構造
上明確な環状ポリＮ−メチル化ウンデカペプチドの種類
を包含する。第一に単離されるシクロスポリンでその種
類の「母体」化合物は、天然菌類中間代謝物［シクロス
ポリンｊ（Ｃ１ｃｌｏｓｐ。

ｒ　ｉ　ｎｅ）であり、これはシクロスポリンＡとして
も知られ、その製法および特性は例えば米国特許第４１
１７．１１８号に記載されている。

「シクロスポリン」の最初の発見以来、広範な種類の天
然シクロスポリン類が単離および同定され、さらに多く
の非天然シクロスポリン類が合成もしくは半合成手段ま
たは修正培養技術の適用により製造されてきた。すなわ
ち現在シクロスポリン類が包含する種類はかなり多く、
例えば天然シクロスポリン類（Ｔ　ｈｒリ−１（Ｖ　ａ
ｌリーおよび（Ｎｖａ”）−「シクロスポリン」（それ
ぞれシクロスポリンＣ１ＤおよびＧとしても知られてい
る）並びにそれらの様々な半合成誘導体、例えばそれら
のジヒドロ誘導体（例、米国特許第４１０８９８５号、
同第４２１０５８１号および同第４２２０６４１号に開
示されたもの）、例えば（ジヒドロ−ＭｅＢｍｔつ−（
Ｖａ１２）−４シクロスポリン」（ジヒドロシクロスポ
リンＤとしても知られている）および他の天然および人
ニジクロスボリン類、例えばヨーロッパ特許公開第００
５８１３４Ｂ１号に開示されたもの、例えば［（Ｄ）　
−Ｓｅｔ’ｌ−「シクロスポリン」、イギリス国特許出
願第２１１５９３６Ａ号、例えば「０−アセデル−（Ｄ
）−Ｓｅｒ８］−ｒシクロスポリン」、およびヨーロッ
パ特許出願節８６８１０１１２．２号、例えば［ｖ　ａ
ｔ］２［（Ｄ　）メチルチオ−８ｅｒ］３−および［ジ
ヒドロ−ＭｅＢ　ｍｔ］　’　−［Ｖ　ａｌ］　２−［
（Ｄ）メチルチオ−８ａｒ］３−ｒシクロスポリン」を
含む。

［シクロスポリン類に関する慣用的命名法に従い、この
明細書では「シクロスポリン」（すなわちシクロスポリ
ンＡ）の構造を引用することによりこれらを定義する。

これはまず「シクロスポリン」に存在する残基とは異な
る分子中の残基を示し、次いで「シクロスポリン」の語
を適用して「シクロスポリン」中に存在する残基と一致
する残りの残基の特性を表すことにより行なわれる。「
シクロスポリン」は、式（１，） ［式中、 Ａは、式（ｎ） ＣＩ。

１（Ｓ） ＣＨ。

（式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＩ−Ｉ　＝　ＣＨ−（トラン
ス）である）で示される［Ｎ−メチル＝（４Ｒ）−４−
ブタ−２Ｅ−エン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）−ト
レオニル］残基（この残基を−ＭｅＢｍｔ−と略す）を
表し、 Ｂはアルファーアミノ酪酸残基であり、−αＡ１１ｕ−
と略す］ を有する。従って、（Ｔ　ｈｒ２）　−ｒシクロスポリ
ン」（シクロスポリンＣ）は、式（Ｉ）［ただし、Ａは
前記の意味を有し、Ｂは−Ｔｈｒ−である］の化合物で
あり、（ジヒドｏ　−ＭｅＢｍｔ’）−（Ｖａ１２）−
ｒシクロスポリン」（ジヒドロシクロスポリンＤ）は、
式（Ｉ）［たたし、Ａは、」１式（■）（ただし、Ｘ−
Ｙ−はＣＩ−１２−ＣＩ−１、−およびＢは−Ｖａｌ−
である）で示される一ジヒドロー〜ｉｅＢｍｔ−残基を
表ずコの化合物である。

］ この種類の「母体」化合物として、「シクロスポリン」
はこれまで最も注目されてきた。「シクロスポリン」に
関する臨床研究の主領域は、免疫抑制剤として特にその
臓器移植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、すい臓
、骨髄、皮膚および角膜移植および特に異型臓器移植の
受容各への適用に関するものであった。この分野におい
て「シクロスポリン」は著しい成果をあげた結果、現在
市販され、臨床で汎用されている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎（
例えばリューマチ様関節炎、進行性慢性関節炎および変
形性関節炎）およびリューマチ性疾患に対する「シクロ
スポリン」の適用性は非常に高いため、インビトロ、動
物モデルおよび臨床試験における報告および結果は文献
に広く記載されている。「シクロスポリン」療法が提案
または適用される具体的な自己免疫疾患としては、自己
免疫血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先
天性形成不良性貧血および特発性面小坂減少症を含む）
、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、硬皮症、ウ
エゲネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋
無力症、乾せん、ステイーブン−ジョンソン症候群、特
発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大
腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、グレー
プズ病、ザルコイド−シス、多発性硬化症、原発性胆汁
性肝硬変、−次゛性若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）、
ブドウ膜炎（前部および後部）、結膜炎（例、角結膜炎
例えば春季用結膜炎および乾燥外角結膜炎）、間質性肺
線維症、乾せん性関節炎および糸球体腎炎（例えば特発
性ネフローゼ症候群または微細病変ネフロパシーを含む
、ネフローゼ症候群を伴う場合および伴わない場合）が
挙げられる。

研究の別の領域は、マラリア、コクシジオイデス症およ
び住血吸虫症の処置を含めて提案された可能な用途を有
する抗寄生虫、特に抗原生動物剤としての有望な適用可
能性であった。

他のシクロスポリン類も「シクロスポリン」と同等の薬
理学的用途を呈し、前述の適応症における適用に関する
様々な提案が文献に広く記載されている。

「シクロスポリン」（サンディミュン（ＳＡＮＤＩＭＭ
ＵＮ）の商標名で市販されている）の投与量は、個々の
対象によりかなり変化し、また処置すべき状態並びに治
療経過および付随治療の使用により異なる。

一般に、１１　Ｐ　Ｌ　Ｃ（高速液体クロマトグラフィ
ー）、ＲＩＡ（放射線免疫検定法）または均等な血液レ
ベル検定法により投与量をモニターし、個々の対象にお
ける投与量を調節して所望の血清レベルを維持する。普
通、経口投与量は治療開始時にはＩＯまたはＩ　５−２
０　ｍｇ／ｋｇ／日から出発し、３１５−　Ｉ　Ｏｍｇ
／に９／日に減らされる。静脈内注入の場合、治療開始
時には約３−５　ｍｉ／ｋｇ／日で出発し、維持療法（
例えば拒絶発症の場合に注入が必要とされる）において
約２−３１１９／ｋｇ／日に減らされる。

この発明による固溶体は、好ましくは少なくとも７重量
％、特に少なくとも１０重１１％の医薬活性、実質的に
水不溶性の医薬活性化合物を含何する。

活性成分としてシクロスポリンを含育するこの発明の固
溶体は、エステルおよびシクロスポリンの合計重量を基
礎として好ましくは３０重量％以下のシクロスポリンを
含有する。単に適用される療法に応じて最低濃度を決定
するが、１重量％未／ｌ：４にずべきではない。

サッカロースモノラウレートまたはラフィノースモノラ
ウレート中にシクロスポリンを含有する固溶体が好まし
い。第一に１６％以下のシクロスポリンを含有する純粋
なモノエステル固溶体、第二に１３．５％以下のシクロ
スポリンを含有するモノエステル固溶体が好ましい。そ
れらはシクロスポリン沈澱を形成することなく水で希釈
され得るからである。一般に可能な限り高ａ度を使用す
るのが好ましい。

この発明の固溶体は、医薬組成物として、またはその成
分として使用され得る。すなわち別の態様において、こ
の発明はまた、この明細書に記載または定義されている
固溶体を含有ずろ医薬組成物を提供する。

これらの医薬組成物は、直接投与に適した用量形態、例
えばこの発明による固溶体を含有する経口投与用単位用
量形態、例えば錠剤、カプセル等を含む。これらの組成
物は、常イ５技術に従い、例えば固溶体を適当に形成さ
せるが、または固溶体を粉砕らしくはミリングし、得ら
れた粒子、例えば微粒子状生成物を所望により他の成分
、例えば充填剤、担体、希釈剤等と一緒に混合して錠剤
化またはカプセルに仕込むことにより製造され得る。

この発明の固溶体は、他の固体用量形態、例えば経口用
量形態、例えばペレットおよびか粒剤、例えば皮膚また
は目に適用する局所用量形態、例えばクリーム、ゲル、
軟膏等および直腸用量形態、例えば坐剤の製造において
ら同様に使用され得る。

活性成分としてシクロスポリン、例えば「シクロスポリ
ン」を含有する前述の経口単位用ｍ形態は、１！ｌｉ位
用晴当たり好適には２０〜２５０、好ましくは２５〜＋
００、例えば約５０ｍ９のシクロスポリンを含有ずろ。

これらの組成物におけろ水溶性脂肪酸エステル対シクロ
スポリンの割合は、好適にはｌｏ：０．５〜ＩＯ・３．
０、特にＩ　Ｏ：Ｉ。

０〜ｌｏ：２．ｏ、例えば約１０’：１．２〜ＩＯ：Ｉ
。

６重量部のオーダーである。

またそれらの医薬組成物は、投与前に水性媒質で希釈す
る仕組みの用量形態、例えば前記固溶体を含有するが、
これを成分とする注入濃厚液（静脈内投与に適した水性
注入媒質、例えば生理食塩水に溶かす）、および摂取前
に水性媒質に溶かす形の製剤、例えばドリンク剤等を含
む。溶解を促すため、これらの組成物は、好ましくは粒
子、特に微粒子形態の固溶体を所望により他の賦形剤ま
たは添加剤と共に含有する。これらの組成物が活性成分
としてシクロスポリンを含む場合、エステル対シクロス
ポリンの割合は、好適には単位経口用Ｉｎ形態に関して
前述した割合と同じである。

このタイプの組成物は適当な容器、例えばアンプル、小
瓶等に入れるのが好都合である。

この発明の固溶体は水性媒質に容易に溶解し得、生成し
た溶液は湿潤または沈澱を伴わずに任意の所望の濃度に
さらに希釈され得る。高濃度では粘稠性の増加が観察さ
れろ。さらに希釈すると、澄んだミセル溶液が生成する
。それらの溶液もまた新規であり、この発明の一部を形
成する。

さらに詳しくは、この発明は、この明細書において記載
または定義された固溶体を水性媒質または水混和性溶媒
に溶解することにより得られる溶液、並びに水性媒質ま
たは水混和性溶媒中に実質的に水不溶性の医薬活性ポリ
ペプチドおよび（前記ペプチドの可溶化剤として）飽和
らしくは不飽和（Ｃ６−１８）脂肪酸とポリオールの水
溶性モノエステルを含む溶液を提供する。

モノエステル、活性化合物および水の３成分を同時に混
合ずろことにより前記液状溶液が形成されろ場合、活性
化合物の液状溶液（特に高濃度）は激しい撹はん後のみ
可能である。このため、最ら簡単な方法として、最初モ
ノエステルに固体活性化合物を含む溶液を製造すると、
その後問題無く水による希釈が実施され得る。液化モノ
エステルに活性化合物を溶解し、続いて得られた混合物
を水で希釈する（所望により熱エタノールによる中間処
理後）方法は、イギリス国特許第１１３４８７８号に開
示されている（３頁、２２−３２行および６頁３４−３
９行）。しかしながら、中間冷却を実施すること、およ
び固溶体が形成されることは示されていない。

この発明の液状溶液は透明らしくは完全（ｐｅｒｆｅｃ
ｔ）または実質的に透明らしくは完全である。医薬活性
成分、例えば実質的に水不溶性のペプチド成分は、好ま
しくは真の溶液に完全または実質的に完全に存在する。

この発明の溶液は、コロイド状または他の会合もしくは
粒子形態の医薬活性成分を全く含まないが、または実質
的に含まない。

超遠心分離において沈澱または沈積を形成しないことに
より明らかであるが、それらは全くまたは実質的に混濁
または暑りを呈しない。

勿論、水性媒質を用いたこの発明による溶液は、水以外
の成分を含むが、またはこれと共存し得る。

それらはまた例えば水混和性成分を混入し得る。

同様にそれらの溶液は、例えば経口投与用溶液の場合に
おける、他の非水溶性の、例えばコロイド成分か例えば
分散液に存在している溶液、香味料等ら含む。静脈内投
与を目的とする場合、この発明による溶液は、好ましく
は静脈内投与可能な水性媒質、例えば等張食塩水中に活
性成分および脂肪酸成分を含有し、水不溶性添加剤につ
いては完全または実質的に含有しない。またこの発明に
よる液状溶液は、眼用製剤（例、点眼液）としてまたは
その成分として使用され得る。

従って、この発明はまた、この明細書に記載または定義
された水性媒質中に溶液を含む医薬組成物（例えば静脈
内、経口または眼科投与用）を提供する。

またこの発明は、液状可溶化溶液および固溶体の口、頬
、舌、眼、皮膚、皮内、経皮、ちつまたは直腸経路によ
る使用に関する。可溶化溶液はさらに非経口的に適用さ
れ得ろ。

この発明による「シクロスポリン」の固溶体およびその
使用から誘導された水溶液は、タレモフォー（商標）Ｅ
Ｌ、ポリオキンエチル化ひまし油の存在下在来の静脈内
「シクロスポリン」注入濃厚液（アルコール中）、また
は経口溶液（オリーブ油中）に代わるものとして使用可
能である（これらは「シクロスポリン」に関する公知技
術である）。

この発明の「シクロスポリン」およびサッカロースまた
はラフィノース・モノラウレート含有水溶液と前述のク
レモフォ−（商標）ＥＬ金含有シクロスポリン」注入濃
厚液との比較試験（いぬにこれらの溶液による静脈内注
射を行う）では、「シクロスポリン」血しようレベルの
差異は示されなかった。

これは、活性化合物の体内分布が同じであることを意味
する。第１図では濃度をｎ９／　ＭＱおよび時間ｔを時
間数として表す。曲線１は、サッカロース・モノラウレ
ート溶液、曲線２はラフィノース・モノラウレート溶液
および曲線３は市販されている溶液を表す。

サッカロース・モノラウレート含有「シクロスポリン」
溶液と市販の溶液（オリーブ油中）との比較試験（これ
らの溶液をラットに経口投与した）の結果、この発明に
よる溶液について２６％の生物学的利用能の改善が見出
された。

またこの発明は、この発明に従い使用される、モノエス
テル中水溶性医薬活性化合物から成る固溶体を提供する
。このタイプの薬剤の場合でも生物学的利用能の改善が
達成される。

固溶体の製造は、好ましくは、薬剤および糖エステルを
一緒に液体溶媒に溶かし、得られた混合物から溶媒を揮
発させる方法で実施される。

揮発は濃縮または凍結乾燥により実施され得る。

揮発性溶媒としては水または好ましくはエタノールを使
用する。水を使用する場合、好ましくは凍結乾燥により
揮発させる。またこの発明は、活性化合物およびモノエ
ステルを一緒に揮発性溶媒に溶かし、溶媒を揮発さＵ゛
、得られた固溶体を回収することを含む固溶体の製造方
法を提供する。

さらにこの発明は、加熱によりモノエステルを融解し、
融解物に活性化合物を溶かし、冷却により凝固させ、得
られた固溶体を回収することを含む方法を提供する。例
えば滑沢、増粘または染色を目的とする追加の医薬用賦
形剤か固溶体に添加され得る。実質的に水不溶性の賦形
剤はモノエステルの影響下で可溶化され、これちまた固
溶体に混入され得る。

特に固溶体が最初に記載した方法に従い得られる場合は
、固溶体が形成され、アンプルに充填されろ前に抗微生
物処置が可能である。固溶体が２番目に記載した方法に
従い液化温度を上昇させることにより形成される場合、
抗微生物処置は容易に製造工程に統合され得る。

活性化合物の量対モノエステルの虫の重量比は、モノエ
ステルの最大可溶化能力以下の範囲で変化し得る。

ラウリン酸のサッカロースエステルは、食品業界におい
て広く流通している賦形剤であり、容易に生物分解され
得る。室温で様々なモノエステル濃度における「シクロ
スポリン」水溶液に関してモノエステル成分が〉８０％
であるモノエステルの可溶化能力は次の通りであった。

第１表 サッカロースモノラウ　室温での「シクロスボリ１％　
　　　　　　　　　１．５肩９／雇３．５　　　　　　
　　　　５．５ ５　　　　　　　　　　８．０ ６．５　　　　　　　　　１０．０ ８　　　　　　　　　　　１３．０ １０　　　　　　　　　　１６．０ ２０　　　　　　　　　　３５．０ 可溶化能力（Ｍ９／Ｍ（１）および可溶化溶液の濃度（
重量％）を第２図に示す。一定比率が示される。すなわ
ち「シクロスポリン」固溶体は食塩水により所望のあら
ゆる程度に希釈され得、薬剤化合物の不安定化および沈
澱を伴イつず、溶液がオパールのような光彩を放つこと
らない。

第１表から、モノエステル対「シクロスポリン」の重量
比カ月００：１６の場合に「シクロスポリンＪの最大濃
縮水溶液が生成され得ることが判る。

さらにこの発明はまた、医薬として使用される、前述の
水性媒質を用いた固溶体または溶液、および医薬活性物
質による処置を必要とする対象における前記物質を用い
る治療の実施方法であって、活性成分として前記物質を
含有する前述の水性媒質を用いた固溶体または溶液の治
療有効量を投与することを含む方法を提供する。

従って、活性成分としてシクロスポリンを含有する水性
媒質中におけるこの発明の固溶体および溶液が適用され
るものして、この発明は、ａ）炎症状態の処置または寄
生虫疾患の処置を目的とする免疫抑制剤としての用途、
例えば、シクロスポリン類、例えば「シクロスポリン」
療法に関連して前述した疾患もしくは状態における用途
、および ｂ）免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫処置方法、例えば
、シクロスポリン類、例えば「シクロスポリン」療法に
関連して前述した特定の疾患もしくは状態の処置方法で
あって、その免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫有効量の
使用を含む方法を提供する。

明らかに、前記用途における水性媒質中固溶体および溶
液の全成分は、それら自体例えば静脈内投与に関して医
薬的に許容し得、静脈内適用可能なものである。

［実施例］ 以下、実施例によりこの発明を具体的に説明する。

Ａ）固溶体の製造およびそれらの用途 実施例１ 適当なサッカロースモノラウレートは、そのモノエステ
ル含有量が〉８０％であることから、ミッピシカセイ・
フード・コーポレーション（日本、東京１０４）の商業
的に人手可能な製品Ｌ−１６９５である。その製品はＨ
Ｌ　Ｂ値が少なくとし１２．３である。ラウリルエステ
ル残基の純度は約９５％である。融点は約３５℃であり
、分解温度は約２３５℃である。０．１重量％のｍのモ
ノエステルを含有する水溶液の表面張力は２５℃で約７
２．０ダイン／Ｃ７１である。

このサッカロースモノラウレート製品ｌ０００２！９お
よび「シクロスポリン」１００ｍｇを２ｏｒＩＱのエタ
ノールに溶かし、溶媒を回転蒸発器で濃縮すると、所望
の固溶体が生成する。モノエステルは吸湿性であるため
残留物を乾燥条件下乳鉢で微粉状にする。

実施例２ 実施例１のサッカロースモノラウレート１０００ｍｇを
１６０ｖ＋９の「シクロスポリン」と混合し、混合物を
撹はんしながら１５０℃に加熱する。得られた透明溶液
を室温に冷却して所望の固溶体を得、次いでこれを実施
例Ｉの記載と同様に処理する。

実施例３ ａ）実施例１で使用したサッカロースモノラウレートｌ
ｏｏｏａｇおよびプロ力ゾン（バイアリシン（Ｂｉａｒ
ｉｓｏｎ）、商標）３０ｍ９を２０ｘ（！の１００％エ
タノールに溶かし、溶媒を回転蒸発器で完全に蒸発させ
ると、所望の固溶体が生成する。残留物を乳鉢で微粉末
に砕き、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｍ
ｇと混合する。

ｂ）プロ力ゾン成分の代わりに３０ｍ９のプロゲステロ
ンを用いることにより同様の固溶体が得られる。

実施例４ 下記組成を有する固溶体は実施例１と同様の方法で製造
され得る。

固溶体　シクロスボリ　サッカロースモノニステン成分
　　　　ル成分＊ Ａ　　　Ｉ　２０　ｍ！７１０００Ｑサッカロースモノ
カプロエート Ｉ３　　１３０巧　　　１１００Ｏｘサツカロースモノ
ミリステート Ｃ２５０ｍｇ　　　　１５００ｍＬｉＩサッカロースモ
サッカロース モノラレ−トエステルにおけるモノエステル成分〉８０
％。

得られた固溶体は完全に水溶性である。

実施例５ 各々１００Ｏｉ９のラフィノースモノラウレートおよび
１０００ｉｙのラフィノースモノオレエート（モノエス
テル成分〉８０％）中に「シクロスポリン」を含有する
固溶体を蒸発濃縮方法により製造する。ラフィノースモ
ノラウレートには１３５Ｈの「ンクロスボリンコおよび
ラフィノースモノオレエートには２００ｍｇの「シクロ
スポリン」が溶解され得る。得られた固溶体は完全に水
溶性である。

実施例６ ２０００ｍ９のサッカロースモノラウレート（モノエス
テル成分〉８０％）および３２０ｕの１シクロスポリン
」を、１０重量％のエタノールを含む水溶液５０ｍ（に
溶カル、液状ミセル溶液を注射用アンプルに仕込み、無
菌条件下凍結乾燥する。こうして得られた固溶体（アン
プル「１すは０．９％ＮａＣａ含有水溶液中で振ること
により３０秒以内に溶解し、透明な溶液を製品として生
成し得ろ。

実施例７ 実施例１の方法に従い製造された３６２ｍｇの固溶体を
３７５ｍｇの水不含汀くえん酸および＋５０Ｈの重炭酸
ナトリウムと混合し、混合物を圧縮成形する。こうして
得られた発泡性錠剤は５０ｍｇの［ツクロスポリ石を含
有し、残基を脱離することなく水に２．５分以内に溶解
する。得られた溶液は経口投与可能であるため、例えば
、１回または数回の用量、例えば１日２〜４回の投与に
よるγ１効な「シクロスポリン」療法を可能にする。

実施例８ ２５ｍｇの「シクロスポリン」を含有する実施例１の方
法に従い製造された固溶体＋８１．２５．ｖｓｌを１９
８．７５ｍｇの粘稠性液体パラフィンと撹はんしながら
混合し、ゼラチン硬カプセル中に仕込む。

得られた経口単位用量形態からの「シクロスポリン」の
放出速度（水中）を３７°Ｃで測定ずろ。

１０　　　　　　１４　　　　　　　３．５１５　　　
　　２９　　　　　　６．８３０　　　　　６５　　　
　　　　７．０Ｇ　Ｏ９８０，６ １２０９８０，１３ １８０９８０，６ 実施例９ １０００肩ｙのサッカロース・モノラウレート（モノエ
ステル１戊分〉８０％）および３０ｎ９のプロ力ゾン（
バイアリシン、商標）を蒸発濃縮方法に従い処理して固
溶体を生成させる。粉末を１．０９の固形脂肪Ｐｈ、　
Ｅｕｒ、により成形して坐剤とすることにより、吸湿性
を低下させる。

Ｂ）液状ミセル溶液の製造およびその用途ひとに適用す
る場合、固溶体を好ましくは液状（水性）ミセル溶液に
変換し、経口または静脈内適用の場合は一般的に４０〜
２０００ｍｇの量の「シクロスポリン」に相当ずろ投与
量を用いる。この範囲内において経口適用の場合には高
用量および静脈内適用の場合には低用爪とずろ。

実施例１０ １６ｍ９の「シクロスポリン」を、１０重量％サッカロ
ースモノラウレート含有（モノエステル量〉８０重量％
）等張水溶液１ｍＱに可溶化する。この溶液は病変部内
注射による乾せんの処置に使用される。繰り返し注射が
乾せんの処置には有効であ実施例１１ モノエステル成分〉８０重量％のサッカロースモノラウ
レートｌｏｏｏｘｇおよび「シクロスポリン４１６０ｍ
９を、１６１の１１２−プロピレングリコールおよび９
１＋（の蒸留水から成る液体混合物に溶かし、ろ）ωに
より殺菌し、注射用アンプルに満たす。可溶化溶液ｌｌ
１ｆ２に対し１．５ｉｙの「ツクロスボリン」用量は平
均用量範囲に対応し、通常の５０ｍｇ／ｒｎ（ｌの「シ
クロスポリン」注入濃厚液に対してｌ：３３の比率の希
釈に相当する。

実施例１２ 実質的に水不溶性の賦形剤としてｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル、実質的に水不溶性の医薬活性化合物
としてプロカゾン（バイアリシン、商標）およびプロゲ
ステロンを用いて、モノエステル成分〉８０％のサッカ
ロースモノラウレートにより透明な可溶化溶液を製造ず
ろ。可溶化質の水溶液（１０重量％）において、１ｍρ
当たり８ｍｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
、３ｍｇのブロカゾンおよび３ｍｇのプロゲステロンが
可溶化され得ろ。可溶化溶液は室温で長い期間に亙り安
定している。凍結乾燥で水を除去することにより固溶体
が得られろ。

【図面の簡単な説明】

第１図は、シクロスポリン−サッカロース・モノラウレ
ート溶液（曲線ｌ）、シクロスポリン−ラフィノース・
モノラウレート溶液（曲線２）および市販品（曲線３）
をいぬに静注したときの血しょうレベルを示すグラフで
ある。第２図は、シクロスポリンに関するサッカロース
・モノラウレートの可溶化能力と濃度の関係を示すグラ
フである。

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. （１）水性媒質または水混和性溶媒を用いた静脈内投与
   可能な透明溶液において実質的に水不溶性の医薬活性ポ
   リペプチドの可溶化剤として使用される飽和または不飽
   和（Ｃ＿６−＿１＿８）脂肪酸とポリオールの水溶性モ
   ノエステル。
2. （２）飽和または不飽和（Ｃ＿６−＿１＿８）脂肪酸と
   ポリオールの水溶性モノエステルおよび実質的に水不溶
   性の医薬活性ポリペプチドから成る混合物であって、モ
   ノエステルとしてサッカロース・モノラウレートまたは
   ラフィノース・モノラウレートを含む混合物。
3. （３）水溶性モノエステルおよびシクロスポリンから成
   る請求項２記載の混合物。
4. （４）サッカロース・モノラウレートまたはラフィノー
   ス・モノラウレートおよび実質的に水不溶性の医薬活性
   ポリペプチドおよび所望による実質的に水不溶性の賦形
   剤を含む医薬組成物。
5. （５）（ａ）医薬活性化合物および（ｂ）飽和または不
   飽和（Ｃ＿６−＿１＿８）脂肪酸とポリオールの水溶性
   モノエステルを含む固溶体。
6. （６）（ｂ）が飽和または不飽和（Ｃ＿６−＿１＿８）
   脂肪酸とサッカリドの水溶性モノエステルを含む、請求
   項５記載の固溶体。
7. （７）（ｂ）がジサッカリドのモノエステルを含む、請
   求項６記載の固溶体。
8. （８）（ｂ）がサッカロースのモノエステルを含む、請
   求項７記載の固溶体。
9. （９）（ｂ）がトリサッカリドのモノエステルを含む、
   請求項６記載の固溶体。
10. （１０）（ｂ）がラフィノースのモノエステルを含む、
    請求項９記載の固溶体。
11. （１１）（ｂ）がグルコース単位を有するサッカリドの
    モノエステルを含む、請求項６記載の固溶体。
12. （１２）（ｂ）がフルクトース単位を有するサッカリド
    のモノエステルを含む、請求項６記載の固溶体。
13. （１３）（ｂ）がガラクトース単位を有するサッカリド
    のモノエステルを含む、請求項６記載の固溶体。
14. （１４）（ｂ）が、カプロン酸（Ｃ＿６）、カプリル酸
    （Ｃ＿８）、カプリン酸（Ｃ＿１＿０）、ラウリン酸（
    Ｃ＿１＿２）、ミリスチン酸（Ｃ＿１＿４）、パルミチ
    ン酸（Ｃ＿１＿６）、オレイン酸（Ｃ＿１＿８）、リシ
    ノール酸（Ｃ＿１＿８）または１２−ヒドロキシステア
    リン酸（Ｃ＿１＿８）のモノエステルを含む、請求項５
    記載の固溶体。
15. （１５）（ｂ）が（Ｃ＿８−＿１＿４）脂肪酸およびジ
    サッカリドのモノエステルを含む、請求項６記載の固溶
    体。
16. （１６）（ｂ）が（Ｃ＿８−＿１＿８）脂肪酸およびト
    リサッカリドのモノエステルを含む、請求項６記載の固
    溶体。
17. （１７）（ｂ）が少なくとも１０のＨＬＢ値を有するモ
    ノエステルを含む、請求項５〜１６のいずれか１項記載
    の固溶体。
18. （１８）（ｂ）が少なくとも８０重量％のモノエステル
    成分を有するモノエステルを含む、請求項５〜１７のい
    ずれか１項記載の固溶体。
19. （１９）（ａ）が実質的に水不溶性の医薬活性化合物を
    含む、請求項５〜１８のいずれか１項記載の固溶体。
20. （２０）（ａ）が医薬活性ポリペプチドを含む、請求項
    ５〜１９のいずれか１項記載の固溶体。
21. （２１）（ａ）が実質的に水不溶性の医薬活性ポリペプ
    チドを含む、請求項２０記載の固溶体。
22. （２２）（ａ）が５００〜１５００の分子量を有する、
    請求項２１記載の固溶体。
23. （２３）（ａ）がシクロスポリンである、請求項２１記
    載の固溶体。
24. （２４）（ａ）が「シクロスポリン」である、請求項２
    ３記載の固溶体。
25. （２５）シクロスポリンおよび成分（ｂ）の合計重量を
    基礎として３０重量％以下のシクロスポリンを含有する
    、請求項２３または２４記載の固溶体。
26. （２６）シクロスポリンおよび成分（ｂ）の合計重量を
    基礎として少なくとも１重量％のシクロスポリンを含有
    する、請求項２３または２４記載の固溶体。
27. （２７）（ｂ）がサッカロース・モノラウレートを含む
    、請求項５〜２６のいずれか１項記載の固溶体。
28. （２８）（ａ）が、成分（ａ）および（ｂ）の合計重量
    を基礎として１６重量％以下の量のシクロスポリンを含
    む、請求項２７記載の固溶体。
29. （２９）（ｂ）がラフィノース・モノラウレートを含む
    、請求項５〜２６のいずれか１項記載の固溶体。
30. （３０）（ａ）が、成分（ａ）および（ｂ）の合計重量
    を基礎として１３．５重量％以下の量のシクロスポリン
    を含む、請求項２９記載の固溶体。
31. （３１）請求項５〜３０のいずれか１項記載の固溶体の
    製造方法であって、 ａ）揮発性溶媒に成分（ａ）および（ｂ）を溶かして溶
    媒を揮発させるか、または ｂ）融解により成分（ｂ）を液化し、得られた溶解物に
    成分（ａ）を溶かし、冷却により得られた溶液を固化し
    、 得られた固溶体を回収することを含む方法。
32. （３２）請求項５〜３０のいずれか１項記載の固溶体を
    含有する医薬組成物。
33. （３３）カプセル、ペレット、か粒、錠剤、アンプル、
    ゲル、坐剤または小球（ｇｌｏｂｕｌｕｓ）剤の形態を
    呈する請求項３２記載の医薬組成物。
34. （３４）水性媒質または水混和性溶媒に請求項５〜３０
    のいずれか１項記載の固溶体を溶かすことにより得られ
    る液状溶液。
35. （３５）飽和または不飽和（Ｃ＿６−＿１＿８）脂肪酸
    とポリオールの水溶性モノエステルと一緒に、水性媒質
    または水混和性溶媒および実質的に水不溶性の医薬活性
    ポリペプチドがら成る溶液を含む液状溶液。
36. （３６）少なくとも０．３５重量％のシクロスポリンを
    含有する、請求項３４または３５記載の溶液。
37. （３７）経口、頬、舌、経皮、皮内、眼、皮膚、ちつ、
    直腸または非経口投与用である請求項３４または３５記
    載の溶液。
38. （３８）静脈内投与用である請求項３４または３５記載
    の溶液。
39. （３９）請求項３記載の混合物および所望により実質的
    に水不溶性の賦形剤を含有し得る医薬組成物。
40. （４０）請求項３４または３５記載の液体溶液を含む、
    医薬組成物。
41. （４１）免疫抑制剤、抗炎症剤または駆虫剤として使用
    される、活性成分としてシクロスポリンを含む、請求項
    ４または４０のいずれか１項記載の医薬組成物。
42. （４２）処置を必要とする対象に請求項４、３９または
    ４０のいずれか１項記載の医薬組成物の有効量を投与す
    ることを含む、前記対象に対する医薬活性剤の投与方法
    。
43. （４３）処置を必要とする対象における免疫抑制または
    炎症状態もしくは疾患または寄生虫感染症もしくは発作
    （ａｔｔａｃｋ）の処置または阻止を行う方法であって
    、前記対象に請求項４、３９または４０のいずれか１項
    記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
44. （４４）医薬として使用される、請求項５〜３０のいず
    れか１項記載の固溶体または請求項３４もしくは３５記
    載の液状溶液。
45. （４５）静脈内投与による医薬として使用される請求項
    ４４記載の液状溶液。