DE69822814T2

DE69822814T2 - Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger

Info

Publication number: DE69822814T2
Application number: DE69822814T
Authority: DE
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1998-08-18
Filing date: 1998-08-18
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2018-08-19
Also published as: ES2215277T3; EP0985412A3; ATE262916T1; RU2178293C2; DE69822814D1; CN1199642C; CA2249675A1; EP0985412A2; EP0982035A1; DE69921409T2; EP0985412B1; EP0982035B1; PT982035E; DK0982035T3; DE69921409D1; CN1247060A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue homogene, freifließende, alkoholfreie (ethanolfreie) klare und transparente pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff ein Cyclosporin umfasst. Die neue Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine erhöhte Bioverfügbarkeit besitzt, wenn das Arzneimittel in einem solubilisierten System formuliert ist, und dass sie auch einer bequemen kommerziellen Herstellung zugänglich ist.
Hintergrund der Erfindung
Cyclosporine umfassen eine Klasse von strukturell charakteristischen, zyklischen, poly-N-methylierten Endecapeptiden, welche im Allgemeinen eine pharmakologische, insbesondere eine immunsuppressive, entzündungshemmende und/oder antiparasitische Wirkung besitzen. Das erste isolierte Cyclosporin war der natürlich vorkommende Pilzmetabolit Ciclosporin oder Cyclosporin, auch als Cyclosporin A bekannt, und kommerziell erhältlich unter mehreren Markennamen. Ciclosporin ist das Cyclosporin mit der Formel A: (A)
worin -MeBmt- den N-Methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonylrest mit der Formel B darstellt
worin -x-y- --CH=CH-- (trans) ist.
Bislang war das hauptsächliche Gebiet der klinischen Forschung im Hinblick auf Ciclosporin als ein immunsuppressives Mittel, insbesondere in Verbindung mit der Verabreichung an Empfänger von Organtransplantaten, z. B. Herz-, Lungen- kombinierte Herz-Lungen-, Leber- Nieren-, Pankreas-, Knochenmark-, Haut- und Hornhauttransplantaten, und insbesondere homologen Organtransplantaten. In diesem Gebiet hat Ciclosporin bei seiner Verwendung einen bemerkenswerten Erfolg erreicht.
Zum gleichen Zeitpunkt ist die Anwendbarkeit von Ciclosporin bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen, insbesondere entzündlichen Erkrankungen mit einer Äthiologie, welche eine Autoimmunkomponente wie etwa Arthritis einschließt (beispielsweise rheumatoide Arthritis, progrediente Arthritis chronica und Arthritis deformans) und rheumatischen Erkrankungen intensiv gewesen und Berichte und Ergebnisse in vitro, in Tiermodellen und in klinischen Studien sind in der Literatur weit verbreitet. Spezielle Autoimmunerkrankungen, für welche eine Ciclosporintherapie vorgeschlagen wurde oder angewendet wurde, umfassen hämatologische Autoimmunerkrankungen (einschließlich beispielsweise hämolytische Anämie, aplastische Anämie, aregenerative Anämie und idiopathische Thrombozytopenie), systemischen Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener-Granulamatose, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, entzündliche Autoimmundarmerkrankungen (einschließlich beispielsweise ulzerative Kolitis und Crohn-Krankheit), endokrine Ophthalmopathie, Basedow-Krankheit, Sarkoidose, multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juvenile Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior und posterior), Keratokonjunktivitis sicca und Keratokonjunktivitis vernalis, interstitielle Lungenfibrose, Arthritis psoriatica und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, z. B. einschließlich einem idiopathischem nephrotischen Syndrom oder Minimal-change-Nephropathie).
Weitere Forschungsgebiete besitzen eine mögliche Anwendbarkeit als antiparasitisches, insbesondere gegen Protozoen wirkendes Mittel, wobei mögliche Verwendungen vorgeschlagen werden, einschließlich die Behandlung von Malaria, Coccidiomykose und Schistosomiasis, und erst kürzlich die Verwendung als ein Mittel zum Umkehren oder Aufheben einer Resistenz gegen antineoplastische Mittel in Tumoren und dergleichen.
Eine ausführliche Besprechung über die Vielzahl der natürlich vorkommenden und halbsynthetischen Cyclosporine, ihre Einteilung, Nomenklatur usw. ist bereits veröffentlicht worden [cf. Traber et al. 1, Helv. Chim Acta. 60, 1247–1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. (65 Nr. 162, 1655–1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273–240 (1982); und von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28–45 (1986)]. US-Pat. Nr. 4,108,985; 4,210,581 und 4,220,641; EP-Veröffentlichungen Nr. 0 034 567 und 0 056 782; internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); und Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986). Von all den Cyclosporinen hat Cyclosporin A (auch als Cyclosporine oder Cyclosporin bekannt) seinen Nutzen auf dem Gebiet der Organtransplantation und Therapie von Autoimmunerkrankungen etabliert.
Obwohl Cyclosporin von all den bislang verfügbaren immunsuppressiven Mitteln am meisten verwendet wird, leidet es unter dem ernsthaften Nachteil einer schlechten Bioverfügbarkeit.
Die oralen Verabreichungsformen, welche in letzter Zeit auf dem Markt vorhanden sind (d. h. diejenigen, welche Ethanol, Olivenöl als Trägermedium in Verbindung mit Labrafil^® als oberflächenaktives Mittel verwenden (US-Patent Nr. 4,388,307)) sind unangenehm schmeckende galenische Formen. Der Grad der Bioverfügbarkeit unter Verwendung dieser Verabreichungsformen ist gering und weist breite Variationen zwischen und innerhalb von Individuen auf. Solche Verabreichungsformen stellen eine durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von ca. 30% bereit. Es wird berichtet, dass die Variation in der Bioverfügbarkeit zwischen den Patienten von einigen Prozent für manche Patienten bis zu 90% oder mehr für andere Patienten variiert. Es wird auch häufig eine ausgeprägte Veränderung der Bioverfügbarkeit bei Patienten über die Zeit beobachtet.
Cyclosporin-Blutspiegel müssen innerhalb eines bestimmten Bereichs gehalten werden, um die wirksame Therapie zu erreichen. Der erforderliche Bereich variiert in Abhängigkeit vom klinischen Status des Patienten. Aufgrund der schlechten und variablen Bioverfügbarkeit müssen tägliche Dosen die gewünschten Blutspiegel erreichen, welche bei den bestehenden Verabreichungsformen von Cyclosporin beträchtlich variiert werden müssen, und es ist eine begleitende Überwachung der Blutspiegel essenziell. Dies verursacht zusätzliche Kosten bei der Therapie.
Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, sind mehrere Versuche unternommen worden, um die Cyclosporin-Formulierungen zu verbessern.
Das US-Patent Nr. 4,388,307 hat ein Verfahren zur Herstellung von Trinklösungen vorgeschlagen, welche Cyclosporin in einer Basis von Labrafil^®, Miglyol^®, Ethanol, Mais/Olivenöl enthalten. Aber solche Präparationen leiden unter dem Nachteil, dass sie nur als Flüssigkeit zur Verdünnung vor der Verwendung in Trinkwasser/Flüssigkeit dargestellt werden können, andernfalls ist es sehr schwer, eine richtige Dosis zu verabreichen. Der unter Verwendung dieses Systems erreichte Grad der Bioverfügbarkeit ist sehr gering und weist breite Variationen zwischen Individuen, zwischen einem einzelnen Patiententyp und für einen einzelne Patienten sogar zwischen unterschiedlichen Zeiten während des Therapieverlaufs auf.
Das Han Gua-Patent (Chinesisches Patent Nr. 94191895.5) erklärt, dass der Wirkstoff von Cyclosporin, Fettsäurezuckerester und Verdünnungsträger eine gute Bioverfügbarkeit besitzen. Aber diese Verbindung leidet unter dem Nachteil, dass sich das Verdünnungsmittel aufgrund der Hygroskopizität des Zuckeresters zersetzt und die Stabilität nicht den gewünschten Standards entspricht (siehe auch Pharmaceutical Research, Vol. 6, Nr. 11, 1989, S. 958, "Solid Surfactant Solution of active Ingredients in Sugar Ester" und International Jounal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993, S. 197, "Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of cyclosporin A").
Das chinesische Patent 9419189.5, welches das Äquivalent EP 0 702 562 besitzt, beschreibt eine Pulververabreichungsform von Cyclosporin, welche im Vergleich zu den früheren Formulierungen eine vergleichsweise höhere Stabilität und bis zu einem gewissen Ausmaß höhere Bioverfügbarkeit besitzt. Dieser Stand der Technik beschreibt die Adsorption von Cyclosporin A mit geeigneten Lösungsmitteln auf einem Adsorptionsmittel zusammen mit einem nicht ionischen hygrophilen oberflächenaktiven Mittel. Das Endprodukt enthält das Lösungsmittel nicht, da dieses während des Herstellungsverfahrens verdampft. Folglich leidet dieses Produkt nicht unter dem Nachteil, welcher durch das Verdampfen des Lösungsmittels während der Lagerzeit auftritt und folglich unter Stabilitätsproblemen. Die verschiedenen pharmazeutischen oberflächenaktiven Mittel, mehrere Hydroxylgruppen enthaltende Alkohole und Lösungsmittel sind im Fachgebiet gut bekannt. Das verwendete Adsorptionsmittel ist kolloidales Siliciumdioxid. Die durch solch ein Produkt entstehenden Blutspiegel sind mit den Standardformulierungen wie im US-Patent Nr. 4,388,307 verglichen worden, wobei eine signifikante Verbesserung der Bioverfügbarkeit auftritt. Wenn sie aber mit den auf Mikroemulsionen basierenden Formulierungen verglichen werden, zeigen diese Formulierungen keine Vorteile, da das Arzneimittel auf der festen Oberfläche adsorbiert ist und ein zusätzliches Auflösungsverfahren benötigt, ehe es bioverfügbar wird.
Es wird auch die Wirkung von Saccharoselaurat auf die gastrointestinale Absorption von Cyclosporin beschrieben (Lerk-PC; Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics; 1993; 92; (3. Mai); 197–202). Die Bewertung der Verabreichungsform, welche Saccharoselaurat enthält, zeigte eine Verbesserung der in vitro-Absorption von Cyclosporin, wenn normales Epithelgewebe und Gewebe von Peyer-Plaques von Meerschweinchen verwendet wurde. Im Vergleich zu der kommerziell erhältlichen Trinklösung wurde die Absorption um einen Faktor von 10 gesteigert. Eine überschüssige Menge des oberflächenaktiven Mittels verringerte die Absorption des Arzneimittels. Trotz des großen Überschusses an Saccharoselaurat war die Absorption von Cyclosporin noch immer der Trinklösung überlegen. Es wurde auch gefunden, dass Choleinsäure die Absorption um einen Faktor von 5–6 verbessert. Ein Vergleich der Absorption zwischen normalem Epithelgewebe und Gewebe von Peyer-Plaques zeigte, dass die Absorption durch Endozytose nicht wesentlich zur Gesamtabsorption von Cyclosporin beiträgt. Es wurde gefolgert, dass die ersten Formulierungsexperimente zeigten, dass eine feste orale Verabreichungsform von Cyclosporin unter Verwendung von Saccharoselaurat als Arzneimittelträger hergestellt werden sollte.
Abdallah-HY; Mayersohn-M. Pharmaceutical Research; 1991; B. April; 518–522 berichteten, dass mehrere Cyclosporin-Formulierungen in vitro hergestellt und untersucht wurden, und dass dann bei Hunden eine Tablettenformulierung ausgewählt wurde für einen Vergleich mit der kommerziellen Öllösung, welche in einer Weichgelatinekapsel platziert war, in einer randomisierten Kreuzstudie mit Hunden. Im Vergleich mit der intravenösen Dosis des Arzneimittels betrug die absolute Bioverfügbarkeit 46 + 11,1 und 45 + 9,9% für die Kapseln bzw. Tabletten. Die Maximalkonzentration, die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration und die mittlere Absorptionszeit waren zwischen den zwei Formulierungen nicht signifikant unterschiedlich. Es wurde geschlossen, dass die Cyclosporin-Tablettenformulierung bei Hunden äquivalent ist mit der kommerziellen Verabreichungsform, welche in Weichgelatinekapseln verpackt ist.
Das US-Patent Nr. 5,051,402 beschreibt, dass Cyclosporin durch die gleichzeitige Verabreichung von α-Cyclodextrin entweder separat, aber im Wesentlichen gleichzeitig oder bevorzugt in einer Beimischung löslicher gemacht werden kann.
Das US-Patent Nr. 4,990,337 beschreibt eine Formulierung, welche ein Cyclosporin in einer Beimischung mit mindestens einem Mono- oder Diglycerid einer C₆-C₁₀-Fettsäure umfasst, welche zur Lösung des Cyclosporins ausreicht. Die resultierende Lösung kann dann leicht in Wasser oder einem wässrigen Fluid emulgiert werden.
Im US-Patent Nr. 4,963,362 ist ein gefriergetrocknetes Liposomengemisch beschrieben worden, welches Cyclosporin enthält. Diese Erfindung stellt ein gefriergetrocknetes mögliches Liposomengemisch mit einer amphipathischen Flüssigkeit und einem Cyclosporin oder Derivat davon bereit zur Verwendung bei einer möglichen Liposomenverabreichung von Cyclosporin in Zellen. Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Gemischs offenbart. Bei Wiederherstellung, um Liposomen in einem wässrigen Medium zu erhalten, ist im Wesentlichen das ganze vorliegende Cyclosporin im gefriergetrockneten Gemisch in den Lipsomen verkapselt.
Andere galenische Verbesserungen bei Formulierungen von Cyclosporinemulsionen, von welchen im Stand der Technik berichtet wird, sind die Verwendung von Tocopherolderivaten ( EP 0 724 452 ), Tocopherylpolyethylenglycolcarbonsäureester ( EP 0 712 631 ), Dimethylisosorbid ( EP 0 711 550 , EP 0 650 721), Alkylenpolyether oder -polyester (WO 94/23733), Emulsionszusammensetzungen ( EP 0 694 308 ), Anhydromannitololeylether, Lactoglycerid, Citroglyceride ( EP 656 212 ), Phosphatidylethanolamin ( EP 0 651 995 ), als oberflächenaktive Mittel und Stabilisierungsmittel usw.
Drei Patentanmeldungen, nämlich die europäischen Patentanmeldungen Nr. 94 110 184.2, 95 117 171.9 und PCT/EP95/04187 beschreiben die Verwendung von Dimethylisosorbid als ein co-oberflächenaktives Mittel oder eine hydrophile Phase zusammen mit anderen Bestandteilen, um die Absorption von Cyclosporin zu verbessern.
Einer der wichtigsten Versuche zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin aus seiner Verabreichungsform wird im US-Patent Nr. 5,342,625 beschrieben. Dieser Stand der Technik beschreibt die Verwendung eines Mikroemulsions-Vorkonzentrats, welches aus einem Dreiphasensystem besteht, d. h. (1) einem Bestandteil einer hydrophilen Phase, (2) einem Bestandteil einer lipophilen Phase und (3) einem oberflächenaktiven Mittel. Solch eine Zusammensetzung besitzt Alkohol als wesentlichen Bestandteil, solch eine Zusammensetzung stellt bei Lösung mit Wasser eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion bereit mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 1000 Å. Solch eine verbesserte Oberfläche resultiert in einer verbesserten Bioverfügbarkeit von Cyclosporin im Vergleich mit konventionellen Verabreichungsformen. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit aus einer Verabreichungsform einer Mikroemulsion (Zusammensetzung I aus dem US-Patent Nr. 5,342,625) mit der konventionellen, auf Ethanol-Öl basierenden Verabreichungsform (Zusammensetzung aus dem US-Patent Nr. 5,342,625, früher im US-Patent Nr. 4,388,307 beschrieben) ist in gesunden freiwilligen Menschen durchgeführt worden und im US-Patent Nr. 5,342,625 beschrieben worden. Es wird ein Grad der Bioverfügbarkeit von 149,0% (±48) für die Zusammensetzung I im Vergleich mit der Zusammensetzung X (für welche die erreichte Bioverfügbarkeit als 100% festgelegt wurde) registriert. Die mittleren AUC-Spiegel von der Zusammensetzung I waren 40% höher im Vergleich mit denjenigen der Zusammensetzung X, besaßen jedoch noch immer eine hohe Variation von 20%.
Alkohol ist ein wesentlicher Teil der Zusammensetzung, wie durch die auf dem Markt erhältlichen Produkte ersichtlich wird (Sandimun^® [US-Patent Nr. 4,388,307] und Neoral^® [US-Patent Nr. 5,342,625]), welche beide Alkohol enthalten). Solche Zusammensetzungen leiden unter dem ernsthaften Nachteil der Instabilität wegen der Verdampfung einer niedrigsiedenden Flüssigkeit wie Alkohol. Dies gilt insbesondere, da die Produkte in einer häuslichen Umgebung verwendet werden, welche im Hinblick auf die Temperatur nicht genau kontrolliert werden kann. Obwohl eine sehr teure, umständliche Technologie (wie etwa kalt bearbeitete Aluminium/Aluminium-Blister-Verpackungen) übernommen wurde, um diese Produkte zu schützen, ist das Problem der Instabilität noch nicht vollständig gelöst. Die Stabilitätsprobleme werden offensichtlich aus den strengen Lagerbedingungen und Verwendungserfordernissen, welche entweder auf den Etiketten oder den Packungsbeilagen der kommerziellen Produkte Sandimun und Neoral-Trinklösungen und Kapseln erklärt werden. Einige der Beispiele sind:

1. Es gibt eine Anforderung, dass das Produkt unterhalb von 30°C gelagert wird, wobei gleichzeitig eine Kühlung verboten ist. Dies bedeutet, dass ein Patient, der dieses Produkt in einem tropischen Land verwendet, eine häusliche Umgebung mit einer Klimaanlage besitzen muss. Dies ist nicht nur ein beschränkender Faktor bei der Verwendung dieses Produkts, sondern es kann manchmal in ökonomisch unterentwickelten Ländern unmöglich sein, dass jede Person, welche das Produkt verwendet, eine klimagekühlte Lagerungsmöglichkeit besitzt. Manchmal können Faktoren wie ein längerer Stromausfall und mechanische und elektrische Defekte des Klimaanlagensystems Instabilitätsprobleme bei diesen Produkte verursachen, welche sie für eine Verwendung unbeständig machen.
2. Es gibt auch eine Erklärung in der Packungsbeilage von Sandimun^® und Neoral^®-Trinklösungen, dass „Sandimun-Neoral-Lösung innerhalb von 2 Monaten nach dem Öffnen der Flasche verwendet werden sollte, und zwischen 15°C und 30°C, bevorzugt nicht unter 20°C für längere Zeiträume gelagert werden sollte, da sie ölige Bestandteile natürlichen Ursprungs enthält, welche bei niedrigen Temperaturen zur Verfestigung neigen. Eine gelartige Bildung kann unterhalb von 20°C auftreten, welche aber bei Temperaturen bis zu 30°C reversibel ist. Kleinere Flocken oder ein leichter Niederschlag kann trotzdem beobachtet werden. Diese Phänomene wirken sich nicht auf die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts aus, und die Dosierung mittels Pipette bleibt genau", was auf Instabilitätsprobleme hinweist.

Das US-Patent Nr. 5,639,724 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Cyclosporin, ein Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöls mit Glycerol, das in der Beschreibung als Maisin^® erläutert wird (Umesterungsprodukt von Maisöl und Glycerol) umfasst, welches ein essentielles Merkmal der Zusammensetzungen ist. Diese Zusammensetzung erfordert, dass Cyclosporin mit einem Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöls mit Glycerol gemischt wird. Solche eine Zusammensetzung ist für eine Trinklösung aufgrund der Bildung von gelartigen Klumpen nicht geeignet, da das Umesterungsprodukt bei Raumtemperatur eine gelartige Substanz ist. Solch eine Zusammensetzung verwendet auch bevorzugt Alkohol. Diese Zusammensetzungen vergleichen die Bioverfügbarkeit mit der Bioverfügbarkeit von älteren und unterlegenen Zusammensetzungen, welche auf dem US-Patent Nr. 4,388,307 basieren und vergleichen die Bioverfügbarkeit nicht mit neueren vermarkteten Zusammensetzungen (Neoral^®), welche im US-Patent Nr. 5,342,625 definiert sind.
Die Formulierung einer Emulsion ebenso wie einer Mikroemulsion zeigen ihre eigenen technologischen Probleme, welche die thermodynamische Instabilität betreffen. Solche Probleme können teilweise gelöst werden durch Darstellung des Produkts in Form eines Vorkonzentrats einer Mikroemulsion, worin die Mikroemulsion nur in vivo auftritt. Aber solche Systeme können auch Variabilitätsprobleme aufweisen aufgrund der breiten Variationen, welche im Gl-Trakt von Patienten existieren.
Ein Fachmann, welcher eine Komposition herzustellen versucht, ohne die Verwendung von Alkohol und ohne eine vorsichtige und umfangreiche Experimentation und Untersuchung der gewünschten Chemikalien, welche zum Cyclosporin zugegeben werden sollen, wird bei Zusammenstzungen enden, welche hochviskos sind und welche bei normalen Raumtemperaturbedingungen zur Verfestigung neigen. Solche Zusammensetzungen sind unerwünscht, nicht nur aufgrund der physikalischen Instabilität, sondern auch, weil sie nicht als Flüssigkeiten formuliert werden können, deren Dosen unter normalen Bedingungen genau gemessen werden können.
Die Hauptbetrachtung hier ist die genaue Messung der Cyclosporindosis, welche ein wesentliches Merkmal ist aufgrund der engen therapeutischen Bedingung des Arzneimittels, d. h. dass unter dem Schwellenwert eine Organabstoßung auftritt und über dem Schwellenwert ein bestimmter Spiegel des Arzneimittels schwere toxische Reaktionen verursacht.
Keine der oben genannten Erfindungen lehrt dem Fachgebiet, dass Cyclosporin A (welches ein wasserunlösliches hydrophobes Arzneimittel ist) in einem hydrophilen Medium gelöst werden soll. Dies scheint unwahrscheinlich, und ein Fachmann kann nicht auf etwas kommen, was über eine Emulsion und/oder eine Mikroemulsion hinausgeht.
Alle die früheren Versuche zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin gingen in die Richtung, das Arzneimittel in einer emulgierten Form bereitzustellen (US-Patent Nr. 4,388,307) oder die Oberfläche durch Umwandlung in eine Mikroemulsion wesentlich zu erhöhen (US-Patent Nr. 5,342,625).
Maisine^® ist ein fettes Material, welches nicht nur bei Kombination mit Cyclosporin, sondern sogar bei Kombination mit Labrafil zusammen mit Cyclosporin ausfällt.
Im Umfang der Beschreibung von US-Patent Nr. 5,639,724 ist Labrafil^® als ein bevorzugter Bestandteil offenbart worden, welcher der Zusammensetzung von Cyclosporin und Maisine^® für eine Trinklösung zugegeben werden soll. Aber dieses Patent spricht nicht das Problem der Bildung von flockenartigen Substanzen an, welche durch die Gegenwart von Maisine^® gebildet werden, sogar wenn Labrafil^® zu der Zusammensetzung zugegeben wurde.
Unser Versuch war es, eine Cyclosporinlösung in einer hydrophilen Umgebung unter Verwendung eines mizellenartigen Konzepts eines oberflächenaktiven Mittels und eines co-oberflächenaktiven Mittels auf eine solche Art und Weise zu beeinflussen, dass solche Zusammensetzungen im Wesentlichen frei von fetten Materialien sind und folglich auch frei von den Defekten, welche mit solchen fetten Materialien verbunden sind. Bei Verdünnung mit Wasser oder einem wässrigen Medium behält unsere Zusammensetzung das lipophile Arzneimittel Cyclosporin in einem solubilisierten Zustand bei. Folglich wird das Arzneimittel in therapeutischen Konzentrationen und auf reproduzierbare Art und Weise bioverfügbar.
Es ist am meisten angemessen, Cyclosporin-Zusammensetzungen auf eine Art und Weise zu formulieren, dass das Arzneimittel bei Lösung in vivo in ein solubilisiertes System umgewandelt wird. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden bei oraler Verabreichung in Form einer Trinklösung oder Weichgelatinekapseln mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten verdünnt und bilden mizellenartige Lösungen, so dass das hydrophile Ende des oberflächenaktiven Mittels und des co-oberflächenaktiven Mittels in Richtung auf die hydrophile Umgebung der gastrointestinalen Flüssigkeit orientiert werden und die Arzneimittelmoleküle in den hydrophoben Teilen der oberflächenaktiven Mizellen eingeschlossen werden. Solche mizellenartigen solubilisierten Systeme setzen bei Kontakt mit der Mucosa des Gastrointestinaltrakts das Arzneimittel frei, was zur Absorption führt, auf diese Weise wird eine verbesserte und weniger variable Bioverfügbarkeit bereitgestellt.
Solche Systeme sind definitiv einheitlicher und besitzen eine bessere Bioverfügbarkeit als Mikroemulsionen, aus welchen das Arzneimittel aus der lipophilen Phase zur Absorption herausgetrennt werden muss.
Außerdem haben die Erfinder eine ausführliche Untersuchung der Produkttypen durchgeführt, welche aus der Technologie entwickelt wurden, die auf Systemen beruht, welche auf einer Mikroemulsion basieren.
Das auf dem kommerziellen Markt existierende Produkt wird in zwei Arten von oralen Verabreichungsformen bereitgestellt.
Eine Art sind die oralen Lösungskonzentrate, welche vor der Einnahme als Anfangstherapien verdünnt werden müssen. Diese Verabreichungsformen stellen eine größere Flexibilität bereit im Hinblick auf die Einstellung der Dosierung bereit, um die von Arzt gewünschten optimalen therapeutischen Konzentrationen zu erreichen.
Die zweite Art der Verabreichungsformen sind Einheitsdosisformen, beispielsweise Kapseln, im Allgemeinen Weichgelatinekapseln. Diese Art der Verabreichungsformen werden als Fortsetzungstherapien verwendet, wenn die Einstellung der Dosierung durchgeführt worden ist.
Die Erfinder waren durch umsichtige Experimentation und unter Einsatz von geistigen Fähigkeiten in der Lage, eine Zusammensetzung zu erfinden, worin ein hydrophobes Arzneimittel wie Cyclosporin in einem hydrophilen Medium gelöst werden kann, durch sorgfältige Auswahl des hydrophilen Mediums, der oberflächenaktiven Stoffe und der Art und Weise der Zugabe, so dass ein hydrophobes Arzneimittel in einer Anordnung von oberflächenaktiven Molekülen gelöst werden kann, welche auf eine Art und Weise angeordnet sind, dass ihre hydrophilen Anteile nach außen orientiert sind, d. h. in Richtung des hydrophilen Mediums, was klare, stabile, auf einer Lösung basierende Formulierungen ergibt. Solche Produkte ergeben bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten eine vollständige Solubilisierung des Cyclosporins auf einem molekularen Niveau, wobei die Oberfläche des Cyclosporins vergrößert wird, und solche verdünnten Lösungen von Cyclosporin sind in hohem Maße bioverfügbar. Solche Zusammensetzungen bilden bei Verdünnung keine Emulsionen.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln offenbart, welche Cyclosporin als Wirkstoff in einem "Trägermedium" enthalten, das Propylenglycol, ein Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols wie etwa Aprikosenkernölpolyethylenglycol-6-ester wie etwa Labrafil^® M 1944, Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle wie etwa Cremophor^® RH 40 und Glyceroltriacetat oder Triacetin umfasst, worin die Bestandteile in den folgenden Bereichen vorliegen:

Cyclosporin	1–25% w/w
Propylenglycol	10–50% w/w
Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols	5–30% w/w
Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle	30–60% w/w
Triacetin	0,1–30% w/w.

Solche Dosierungsformen, d. h. Weichgelatinekapseln, werfen einzigartige Technologieprobleme auf, wenn die zu verkapselnden Lösungen Vorkonzentrate einer Mikroemulsion sind. Es gibt eine Tendenz zu einem Gewichtsverlust aufgrund der Migration von Materialien mit freien Hydroxygruppen in die Kapselhülle, was eine Präzipitation des Arzneimittels aufgrund des Verlustes des Lösungsmittels verursacht.
Erfindungsgemäß ist dieses Problem gelöst worden durch Zugabe eines Überschusses von im Wesentlichen 10–25% des "Trägermediums" zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wodurch der Gewichtsverlust durch Migration ausgeglichen wird. Zur gleichen Zeit wird die Menge der Weichmacher in der Kapselhülle verringert durch die äquivalente Menge zum überschüssigen Trägermedium, welches in die Kapsel zugegeben wird.
Die Begriffe "Basis" oder "Trägermedium" sollen außer dem Arzneimittel jegliche Zugabe zur Zusammensetzung umfassen.
Die Zusammensetzung wird in die Kapselhülle durch konventionelle Verfahren, wie sie in Standardtexten beschrieben werden, eingebracht ("The theory and practic of Industrial Pharmacy" von Leon Lachman et al., 3. Auflage, Lea und Febiger, USA).
Die Weichgelatinekapseln besitzen den eindeutigen Vorteil, dass die Durchführung und Verabreichung im Vergleich zu oralen Lösungen einfach ist. Diese Verabreichungsformen tragen folglich zu einem sehr großen Segment des kommerziellen Markts bei.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung von Cyclosporin in Zusammensetzungen, so dass das Arzneimittel in solubilisierten Systemen von oberflächenaktiven Mizellen dargestellt ist, auf geeignete Art und Weise in einer speziellen hydrophilen Phase stabilisiert.
EP-A-0 649 651 offenbart mit Flüssigkeit gefüllte Weichgelatinekapseln, worin die Kapselhülle einen zur Migration befähigten Bestandteil, z. B. Propylenglycol, zum Zeitpunkt der Verkapselung enthält. In unserer Erfindung muss Propylenglycol nicht zur Kapselhülle zugegeben werden. Außerdem offenbart Beispiel 2 von EP-A 0 649 651 Cyclosporin-Zusammensetzungen in Form von Vorkonzentraten einer Mikroemulsion. Die Zusammensetzungen enthalten Mono-, Di-, Triglyceride von Maisöl als Ölphase der Mikroemulsion. In der vorliegenden Anmeldung gibt es keine solche Ölphase und darüber hinaus ergibt die Zusammensetzung bei Verdünnung keine Mikroemulsion.
WO 9704795 offenbart eine pharmazeutische Präparation, welche (a) ein Peptid, (b) mindestens einen Bestandteil, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einem Polyoxyalkyl, einem Vinylpolymer, einem Acrylpolymer, linearen Polymeren davon und vernetzten Copolymeren davon; und (c) mindestens einen Bestandteil enthält, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Monoestern von Fettsäuren, welche Alkohole mit einer Kette von weniger als 6 Kohlenstoffatomen enthalten.
Die offenbarten Peptide umfassen Cyclosporin. Aber die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten nicht die Bestandteile (b) und (c) von WO 9704795.
EP-A-539 319 offenbart auch die Verwendung von Umesterungsprodukten eines natürlichen Pflanzenöls mit Glycerol (Maisine) zusammen mit Propylenglycol und einem oberflächenaktiven Mittel, um eine Zusammensetzung zu ergeben, welche ein Vorkonzentrat einer Mikroemulsion ist. Diese Zusammensetzung hat auch die Nachteile, wie sie für das US-Patent Nr. 5,639,724 diskutiert werden.
Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wird eine homogene, ethanolfreie, transparente Lösung eines Cyclosporins beschrieben, welche bei einer Temperatur von 15°C bis 45°C klar, stabil, fließfähig und leicht messbar ist, welche eine Lösung eines Cyclosporins in einem hydrophilen Trägermedium umfasst, welches (1) Propylenglycol, (2) ein Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols, (3) ein Polyoxyethylen-hydriertes Castorölprodukt und (4) Triacetin umfasst. Die Bestandteile liegen im Allgemeinen in den folgenden Bereichen vor:

Bevorzugt liegen die Bestandteile in den vorliegenden Zusammensetzungen in den folgenden Bereichen vor:

Cyclosporin	5–15% w/w
Propylenglycol	15–45% w/w
Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols	7–20% w/w
Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle	35–55% w/w
Triacetin	1–10% w/w.

Mehr bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Bestandteile in den folgenden Bereichen:

Cyclosporin	8–12% w/w
Propylenglycol	20–40% w/w
Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols	10–15% w/w
Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle	40–50% w/w
Triacetin	2–5% w/w.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Systeme sind Einzelphasensysteme im Gegensatz zu einer Emulsion/Mikroemulsionen, worin eine im Wesentlichen lipophile Phase mit einer hydrophilen Phase unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels emulgiert oder mikroemulgiert wird.
Der Begriff "Einzelphase" bedeutet eine Phase, worin das Arzneimittel in einer hydrophilen Phase unter Verwendung eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels/co-oberflächenaktiven Mittels (geeigneter oberflächenaktiven Mittel/co-oberflächenaktiven Mittel) solubilisiert ist. Eine getrennte lipophile Phase liegt nicht vor.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind frei von Ethanol.
Im Zusammenhang mit heißen tropischen Ländern ist es sehr nützlich, da die Abwesenheit von C₁-C₅-Alkanolen wie etwa Ethanol meist wegen der Verdampfung vorliegt.
Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche solubilisierte Systeme sind und welche frei von C₁-C₅- Alkanolen wie etwa Ethanol sind, sind Zusammensetzungen im Hinblick auf die Herstellung den Vertrieb in tropischen Ländern besonders vorteilhaft gegenüber den im US-Patent Nr. 5,342,625 beschriebenen.

Erfindungsgemäß wird eine homogene, ethanolfreie, transparente Cyclosporin-Zusammensetzung beschrieben, welche klar, stabil, fließfähig und leicht messbar ist in dem breiten Temperaturbereich von 15° bis 45°C, welche ein Cyclosporin in einem hydrophilen Trägermedium umfasst, welches Propylenglycol, ein Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols, Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle und Glyceroltriacetat oder Triacetin umfasst, worin die Bestandteile in den folgenden Bereichen vorliegen:

Bevorzugt umfassen solche Zusammensetzungen weiter Ölsäure. Die Ölsäure kann im Bereich von 0–10% w/w vorliegen.
Bevorzugt ist das Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols Aprikosenkernöl-polyethylenglycol-6-ester. Mehr bevorzugt ist der Aprikosenkernöl-polyethylenglycol-6-ester Labrafil^® M1944.
Bevorzugt ist das Polyoxyethylen-hydrierte Castoröl Polyoxyethylen-40-hydriertes Castoröl. Besonders geeignet ist ein Produkt, welches unter dem Handelsnamen Cremophor^® RH 40 erhältlich ist.

Bevorzugt liegen die Bestandteile der vorliegenden Zusammensetzungen in den folgenden Bereichen vor:

Als Bestandteile der Zusammensetzung können sehr kleine Mengen von Antioxidationsmitteln vorliegen, normalerweise im Bereich von 0,005% bis 0,01% w/w.
Die Menge der oben offenbarten Bestandteile der Zusammensetzung ergibt 100%.
Die Formulierung kann so hergestellt sein, dass sie als Trinklösung verdünnt werden kann oder in Weichgelatinekapseln eingebracht werden kann.
Der Begriff "leicht messbar" ist verwendet worden wegen der charakteristischen Merkmale des Arzneimittels Cyclosporin. Cyclosporin erfordert eine genaue Messung der Dosis aufgrund des engen therapeutischen Index. Die meisten der Trinklösungspackungen sind mit einer Pipette oder einer Spritze zur genauen Messung der Dosis versehen. Dies garantiert, dass die Lösung eine ausreichend dünne Flüssigkeit ist, um die Bequemlichkeit der Messung zu ermöglichen, und keine halbfeste Masse, und ebenso sollte sie frei sein von irgendwelchen Flocken, gelartigen Bildungen oder anderen Sedimenten, welche eine Inhomogenität in der Dosierung verursachen kann. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt all die gewünschten Charakteristika und ist folglich leicht messbar, soweit die Dosiserfordernisse betroffen sind.
Mehrere erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit unterschiedlichen Bereichen der Bestandteile wurden Untersuchungen zur kommerziellen Produktion und Lagerstabilität unterzogen, und die Erfinder konnten erfolgreich eine Zusammensetzung bereitstellen, welche leicht herzustellen war und bei Untersuchungen mittels beschleunigter Stabilität über lange Zeiträume stabil war.
Darüber hinaus wurde beim Testen an gesunden freiwilligen Menschen gefunden, dass die Zusammensetzung (Zusammensetzungen) dieser Erfindung eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit des Cyclosporins aufweisen und es wurde auch gefunden, dass sie mit kommerziellen Produkten bioäquivalent sind. Die vergleichenden Ergebnisse sind in den Tabellen I und II gesammelt.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die begleitenden Beispiele beschrieben:
Beispiel 1 (Stand der Technik)
Das erhaltene Gemisch war bei Raumtemperatur eine halbfeste Masse, welche nur für eine Weichgelatinekapsel-Formulierung geeignet war.
Beispiel 2 (Stand der Technik)
Das erhaltene Gemisch war bei Raumtemperatur eine halbfeste Masse, welche nur für eine Weichgelatinekapsel-Formulierung geeignet war.
Beispiel 3 (Stand der Technik)
Das erhaltene Gemisch war bei Raumtemperatur eine halbfeste Masse, welche nur für eine Weichgelatinekapsel-Formulierung geeignet war.
Beispiel 4 (Stand der Technik)
Die erhaltene Zusammensetzung war bei Temperaturen zwischen 25°C bis 30°C eine klare, homogene Flüssigkeit, aber bei Temperaturen unterhalb von 20°C trennten sich gelartige Flocken ab.
Beispiel 5
Die obige Zusammensetzung ergibt eine klare, homogene Lösung, welche bei Temperaturen zwischen 15°C und 45°C ohne Bildung jeglicher gelartiger Flocken klar und stabil bleibt. Folglich ist diese Zusammensetzung zum Formulieren als eine Trinklösung oder Weichgelatinekapseln geeignet.
Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem resultierenden Gemisch gelöst. Labrafil M 1944 wurde zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 6
Die obige Zusammensetzung ergibt eine klare, homogene Lösung, welche bei Temperaturen zwischen 15°C und 45°C ohne Bildung jeglicher gelartiger Flocken klar und stabil bleibt. Somit ist diese Zusammensetzung zum Formulieren als eine Trinklösung oder Weichgelatinekapseln geeignet.
Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem resultierenden Gemisch gelöst. Labrafil M1944 wurde zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 7
Die obige Zusammensetzung ergibt eine klare, homogene Lösung, welche bei Temperaturen zwischen 15°C und 45°C ohne Bildung jeglicher gelartiger Flocken klar und stabil bleibt. Somit ist diese Zusammensetzung zum Formulieren als eine Trinklösung oder Weichgelatinekapseln geeignet. Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem resultierenden Gemisch gelöst. Labrafil M 1944 wurde zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 8
Die obige Zusammensetzung ergibt eine klare, homogene Lösung, welche bei Temperaturen zwischen 15°C und 45°C ohne Bildung jeglicher gelartiger Flocken klar und stabil bleibt. Somit ist diese Zusammensetzung zum Formulieren als eine Trinklösung oder Weichgelatinekapseln geeignet.
Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem sich ergebenden Gemisch gelöst. Labrafil M 1944 und Ölsäure wurden zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 9
Die obige Zusammensetzung ergibt eine klare, homogene Lösung, welche bei Temperaturen zwischen 15°C und 45°C ohne Bildung jeglicher gelartiger Flocken klar und stabil bleibt. Somit ist diese Zusammensetzung zum Formulieren als eine Trinklösung oder Weichgelatinekapseln geeignet.
Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem sich ergebenden Gemisch gelöst. Labrafil M1944 wurde zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 10
Polyethylenglycol wurde mit Cremophor RH 40 gemischt und auf 55 bis 60°C erhitzt. Cyclosporin wurde in dem sich ergebenden Gemisch gelöst. Labrafil M 1944 wurde zu der Masse zugegeben und gemischt. Dann wurde Triacetin zu der Masse zugegeben und gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann filtriert.
Beispiel 11 Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin-Weichgelatinekapseln
Die Zusammensetzungen, welche im Stand der Technik erwähnt werden, leiden unter dem Nachteil einer Migration des Trägermediums, welches Lösungsmittel mit freien -OH-Gruppen, insbesondere Ethanol enthält, in die Hülle, was zu einer Präzipitation des Arzneimittels in den Kapseln führt. Wenn Alkohol entfernt wird, führt es auch zu einer Präzipitation des Arzneimittels.
Um dieses Problem zu lösen, haben wir überraschenderweise gefunden, dass durch Steigerung der Menge des Trägermediums in der Zusammensetzung des Kerns um etwa 20% zum Zeitpunkt der Verkapselung und Verringerung der Menge an Weichmachern (Sorbit und Glycerin) in der Zusammensetzung der Kapselhülle um 20% Weichgelatinekapseln erhalten werden, welche bei Lagerung ein Gleichgewicht erreichen und während der Lagerdauer stabil bleiben, wie unten ausgeführt wird:
Chargengröße: 100 000 Kapseln
Zusammensetzung des Kerns
Zusammensetzung der Kapselhülle

Claims

Homogene, ethanolfreie, transparente Lösung eines Cyclosporins, welche bei einer Temperatur von 15°C bis 45°C klar, stabil, fließfähig und leicht messbar ist, welche eine Lösung eines Cyclosporins in einem hydrophilen Trägermedium umfasst, welches (1) Propylenglycol, (2) ein Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols, (3) ein Polyoxyethylen-hydriertes Castorölprodukt und (4) Triacetin umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Bestandteile in den folgenden Bereichen vorliegen: Cyclosporin 1–25% w/w Propylenglycol 10–50% w/w Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols 5–30% w/w Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle 30–60% w/w Triacetin 0,1–30% w/w.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Bestandteile in den folgenden Bereichen vorliegen: Cyclosporin 5–15% w/w Propylenglycol 15–45% w/w Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols 7–20% w/w Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle 35–55% w/w Triacetin 1–10% w/w.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Bestandteile in den folgenden Bereichen vorliegen: Cyclosporin 8–12% w/w Propylenglycol 20–40% w/w Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols 10–15% w/w Polyoxyethylen-hydrierte Castoröle 40–50% w/w Triacetin 2–5% w/w.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche bei Verdünnung mit einem wässrigen Medium eine Lösung von Cyclosporin ergibt und auf diese Weise die Absorption günstig beeinflusst wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche als eine Drinklösung verwendet wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welche in Weichgelatinekapseln dargereicht wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche weiterhin Ölsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Ölsäure im Bereich von 0–10% w/w vorliegt.
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach Anspruch 7, umfassend das Zugeben eines Überschusses von im Wesentlichen 10–25% des Basisträgermediums zu der Zusammensetzung, wodurch der Gewichtsverlust durch Migration freier Hydroxygruppen mit der Kapselhülle ausgeglichen wird, folglich die Präzipitation des Arzneimittels aufgrund eines Lösungsmittelverlustes verhindert wird, und das Verringern der Polyole wie etwa Sorbit und Glycerin, welche als Weichmacher verwendet werden, um im Wesentlichen 10–25% aus der Kapselhülle.