CN103462914B - 一种头孢克肟片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢克肟片及其制备方法。该制剂包含如下重量份的组分：头孢克肟1份，聚氧乙烯蓖麻油0.8-4份，中链脂肪酸甘油酯3-6份，助悬剂2-6份，填充剂8-15份；制备方法为：将头孢克肟溶解在含有聚氧乙烯蓖麻油的中链脂肪酸甘油酯中，然后用助悬剂和填充剂的混合物吸附而成。本发明的制剂稳定性好，溶出迅速，工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克肟片剂及其制备方法。
背景技术
头孢克肟（Cefixime）是一种口服的第三代头孢菌素抗生素，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，化学结构式如下所示：
头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末，无味，具轻微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。头孢克肟作为第三代口服头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、卡他莫拉菌（包括产酶株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌（包括产酶株）均有良好的抗菌活性，对多数β内酰胺酶稳定以及副作用小等优点。适用于对头孢克肟敏感菌的链球菌属（肠球菌除外）、肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属及流感杆菌等引起的下列细菌感染性疾病：支气管炎、支气管扩张症，慢性呼吸系统感染疾病的继发感染，肺炎；肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；猩红热；中耳炎、副鼻窦炎等。
目前，上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂和干混悬剂，均为传统的口服给药剂型。由于头孢克肟的稳定性较差，并且生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的起效速度和最终疗效，同时普通制剂技术很难解决制剂及储存过程中头孢克肟的不稳定性问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种稳定性好、溶出迅速、工艺简单的头孢克肟片剂及其制备方法。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种头孢克肟片，包含如下重量份的组分：
优选地，上述的头孢克肟片，由如下重量份的组分制备而成：
进一步优选地，上述的头孢克肟片，其中所述的中链脂肪酸甘油酯选自如下：饱和辛酸甘油三酯、饱和癸酸甘油三酯、饱和辛酸-癸酸混合的甘油三酯。
本发明的头孢克肟片，其中所述的助悬剂选自如下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和黄原胶。优选所述的助悬剂为羟丙基纤维素。
本发明的头孢克肟片，其中所述的填充剂选自如下的一种或多种：预胶化淀粉、环糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙。优选所述的填充剂为预胶化淀粉。
本发明的另一个目的是提供上述的头孢克肟片的制备方法，包括如下步骤：
（1）取头孢克肟，搅拌条件下加入辛酸甘油三酯中，使溶解，然后再加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得溶液；
（2）将助悬剂与填充剂混合均匀，得混合物，采用所述混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀，压片分装，即得头孢克肟片。
本发明头孢克肟片的制备方法，其中所述的助悬剂选自如下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和黄原胶；所述的填充剂选自如下的一种或多种：预胶化淀粉、环糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙。
本发明头孢克肟片的制备方法，其中所述的助悬剂优选为羟丙基纤维素；所述的填充剂优选为预胶化淀粉。
本发明将原料溶解在含有表面活性剂的油相中，利用油相的疏水性质，避免了外界水分对药物的影响；油相本身具有抗氧剂作用，进一步提高了药物稳定性；同时，由于添加了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油，制备的油相为乳剂浓缩液，进行溶出测定时，快速分散成为乳状液，溶出迅速。与现有技术相比，本发明涉及的头孢克肟片剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：（1）工艺简单，适合工业化大生产；（2）制剂稳定性好，溶出迅速，提高了生物利用度。
具体实施例
在完成本发明的过程中，发明人考虑到，为了提高药物稳定性，应保护药物免受水分影响。现有技术中粉末包衣操作难度大；加入水不溶的脂类物质，如硬脂酸等，固然可以保护药物，但带来的不利因素是药物溶出变慢；制备脂质体，微球等工艺复杂，产业化难度高。为了克服上述问题，发明人创造性地提出如下设想：如果将药物溶解在低粘度的含有表面活性剂的油中，然后用辅料吸附该油相溶液，将会有如下效果：保护药物，避免水分影响；溶出测定过程中，油相瞬间即可分散在溶出介质中，形成微乳状溶液，药物迅速溶出；测定沉降体积比时，由于油相为类似乳剂浓缩液，故可以充分分散在水中，不会分层，混悬效果良好。基于此，发明人从大量油相中选择，最终选择了中链脂肪酸甘油酯作为油相，其性质是一种无色无味、低粘度的亲油性柔润剂，具有极高的抗氧化性；表面活性剂选用聚氧乙烯蓖麻油，因其与中链脂肪酸甘油酯互溶。发明人将头孢克肟原料溶解在含有聚氧乙烯蓖麻油的中链脂肪酸甘油酯中，得到澄清溶液，然后用药学上常用的辅料吸附该溶液，即得头孢克肟片。
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
（1）处方量称取头孢克肟，搅拌条件下，加入饱和辛酸甘油三酯中，使溶解，然后在该油溶液中加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得澄清溶液；
（2）处方量称取聚维酮与预胶化淀粉，混合均匀，得混合物；
（3）用步骤（2）的混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀；
（4）压片分装，即得头孢克肟片。
实施例2
制备工艺：
（1）处方量称取头孢克肟，搅拌条件下，加入饱和癸酸甘油三酯中，使溶解，然后在该油溶液中加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得澄清溶液；
（2）处方量称取乳糖与羧甲基纤维素钠，混合均匀，得混合物；
（3）用步骤（2）的混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀；
（4）压片分装，即得头孢克肟片。
实施例3
制备工艺：
（1）处方量称取头孢克肟，搅拌条件下，加入辛酸与癸酸摩尔比为1:1的饱和辛酸-癸酸混合甘油三酯中，使溶解，然后在该油溶液中加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得澄清溶液；
（2）处方量称取预胶化淀粉与羟丙基纤维素，混合均匀，得混合物；
（3）用步骤（2）的混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀；
（4）压片分装，即得头孢克肟片。
对比实施例1
制备工艺：
（1）处方量称取头孢克肟，搅拌条件下，加入辛酸与癸酸摩尔比为1:1的饱和辛酸-癸酸混合甘油三酯中，使溶解，得澄清溶液；
（2）处方量称取预胶化淀粉与羟丙基纤维素，混合均匀，得混合物；
（3）用步骤（2）的混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀；
（4）压片分装，即得头孢克肟片。
对比实施例2
制备工艺：
（1）处方量称取头孢克肟，搅拌条件下，加入辛酸与癸酸摩尔比为1:1的饱和辛酸-癸酸混合甘油三酯中，使溶解，然后在该油溶液中加入吐温80，搅拌，得混浊油溶液；
（2）处方量称取预胶化淀粉与羟丙基纤维素，混合均匀，得混合物；
（3）用步骤（2）的混合物吸附步骤（1）的溶液，搅拌均匀；
（4）压片分装，即得头孢克肟片。
对比实施例3
头孢克肟50g
预胶化淀粉470g
制备工艺：
头孢克肟过100目筛，与预胶化淀粉混合均匀，压片分装，即得头孢克肟片。
实施例4
1、溶出度检查
分别取实施例1和对比实施例1-3制备的样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法）试验，以磷酸盐缓冲液（pH7.2）900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在5分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂稀释成每1ml中约含头孢克肟12μg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取本品适量，加甲醇适量（每5mg头孢克肟加甲醇2ml）使溶解，按标示量用上述溶剂稀释制成每1ml中约含头孢克肟250μg的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂稀释制成每1ml中约含头孢克肟12μg的溶液，作为对照溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在288nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值，计算出每片的溶出量。结果见表1。
2、有关物质检查
分别取实施例1和对比实施例1-3制备的样品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用磷酸盐稀释制成0.01mg/ml的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，注入液相色谱仪，单个杂质不得过对照溶液主峰面积的0.2倍（0.5%）。结果见表2。
表15min溶出度测定结果
| 实施例 | 0天（%） | 40℃，75%RH加速6个月（%） |
| 实施例1 | 99.7 | 97.5 |
| 实施例2 | 95.3 | 94.5 |
| 实施例3 | 99.3 | 98.7 |
| 对比实施例1 | 45.9 | 34.5 |
| 对比实施例2 | 51.7 | 31.6 |
| 对比实施例3 | 35.7 | 20.6 |
从表1的试验结果可以看出：本发明的实施例1-3溶出迅速，40℃、75%RH的条件下加速6个月后，5min仍能溶出完全；对比实施例1尽管将药物溶解在油相中，但未加表面活性剂，溶出测定时，油相不好分散，因此溶出不好；对比实施例2换用吐温80作为表面活性剂，没有形成乳剂预浓缩液，故溶解度不好；对比实施例3未用油相和表面活性剂，溶出最差；且对比实施例1-3的样品经加速后，溶出均明显下降。
表2有关物质最大单杂测定结果
| 实施例 | 0天（%） | 40℃，75%RH加速6个月（%） |
| 实施例1 | 0.27 | 0.32 |
| 实施例2 | 0.22 | 0.38 |
| 实施例3 | 0.25 | 0.42 |
| 对比实施例1 | 0.21 | 0.32 |
| 对比实施例2 | 0.25 | 0.35 |
| 对比实施例3 | 0.28 | 3.29 |
从表2的试验结果可以看出，由于加入了油相，故实施例1-3和对比实施例1-2的有关物质均较好，加速试验后也变化不大；对比实施例3未加油相，有关物质加速后增加明显。
Claims (6)
1.一种头孢克肟片，其特征在于：包含如下重量份的组分：
所述的中链脂肪酸甘油酯为饱和辛酸甘油三酯，制备方法包括如下步骤：
(1)取头孢克肟，搅拌条件下加入辛酸甘油三酯中，使溶解，然后再加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得溶液；
(2)将助悬剂与填充剂混合均匀，得混合物，采用所述混合物吸附步骤(1)的溶液，搅拌均匀，压片分装，即得头孢克肟片。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟片，其特征在于：由如下重量份的组分制备而成：
3.根据权利要求1-2任一项所述的头孢克肟片，其特征在于：所述的助悬剂选自如下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和黄原胶。
4.根据权利要求3所述的头孢克肟片，其特征在于：所述的助悬剂为羟丙基纤维素。
5.根据权利要求1-2任一项所述的头孢克肟片，其特征在于：所述的填充剂选自如下的一种或多种：预胶化淀粉、环糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙。
6.根据权利要求5所述的头孢克肟片，其特征在于：所述的填充剂为预胶化淀粉。
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