CN102327235B

CN102327235B - 一种头孢克肟脂质纳米粒固体制剂

Info

Publication number: CN102327235B
Application number: CN 201110196414
Authority: CN
Inventors: 廖爱国
Original assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-14
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2031-07-14
Also published as: CN102327235A

Abstract

本发明公开了一种头孢克肟脂质纳米粒固体制剂及其制法，以头孢克肟和硬脂酸、月桂酸溶入有机溶剂构成油相，以吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将头孢克肟包载于固体脂质纳米粒中制得头孢克肟固体脂质纳米粒制剂。本发明提供的固体脂质纳米粒制剂载药量高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，具有更好的缓释和控释效果，并且制备方法的设备简单，易于操作，提高了产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

Description

一种头孢克肟脂质纳米粒固体制剂

技术领域

本发明涉及一种头孢克肟新的固体制剂，具体涉及一种头孢克肟脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克肟(Cefixime)，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量为507.50，结构式如下

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。头孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏性阴性杆菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌均具有良好抗菌作用；头孢克肟在体外对肺炎球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌亦具抗菌活性。临床上头孢克肟用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病等。

目前上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂，均为传统的口服给药剂型，由于头孢克肟的稳定性较差，并且生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果，普通制剂的技术不能解决制剂过程及放置过程中头孢克肟的不稳定性问题。

例如，中国专利申请CN101889987A公开了一种新的头孢克肟片及胶囊的制备方法，该方法包括将头孢克肟、增溶剂和水溶性辅料微粉化，再与其余辅料混合后干法制粒；中国专利申请CN101721363A公开了一种头孢克肟口服混悬液及其制备方法，该口服混悬液每100ml由以下成分组成：头孢克肟0.5～4.0g，增稠助悬剂大于0至20.0g，助溶剂、矫味剂、防腐剂，其余为非水液体介质；中国专利申请CN101606913公开一种头孢克肟分散片及其制备方法，每片含头孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、预胶化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纤维素0～150mg、羧甲淀粉钠10～60mg、聚维酮K30 2～20mg、硬脂酸镁0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg；中国专利申请CN101496791公开了一种头孢克肟缓释片及其制备方法，该缓释片由下述重量配比的原辅料组成：200份头孢克肟(以无水物计)，20～200份的可调节药物持续缓慢完全释放的至少一种药学上可接受的缓释材料，20～400份的至少一种药学上可接受的赋形剂，5～100份的至少一种能有效提高药物释放速率的增溶剂；中国专利申请CN1803138公开了一种头孢克肟口腔崩解片及其制备方法，包含的重量比组分为：头孢克肟10.0％～35.0％、微晶纤维素0％～10.0％、乳糖淀粉0％～35.0％、甘露醇35.0％～59.0％、交联羧甲基纤维素钠4.0％～15.0％、共聚维酮1.0％～5.0％、十二烷基硫酸钠0.01％～1.0％、微粉硅胶0.01％～0.5％。

上述头孢克肟制剂都存在稳定性较差，生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果等问题。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性，但一般脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等缺点。含药亚微乳则由于其物理稳定性、油相对药物的溶解度等问题限制了其进一步发展。

例如中国专利申请CN101972231A、CN101966166A、CN101966160A、CN101966159A和CN101966154A分别公开了含头孢克肟脂质体的干混悬剂、胶囊剂、分散片、片剂和颗粒剂，这些头孢克肟的脂质体制剂稳定性有待进一步提高。

中国专利申请CN101711741A公开了一种头孢克肟亚微乳固体制剂，其物理稳定性以及药物的溶解性等都有待进一步提高。

固体脂质纳米粒是经过不同方法制成的粒径在50-1000nm之间的固态胶粒给药系统，与脂质体和微乳相比，药物由于被包封于固体骨架中而实现了更好的控释和缓释效果，而且能提高难溶性药物的溶解度。此外，固体脂质纳米粒还在生物毒性、可降解性和长期稳定性等多个方面显示出优势，是一种极有发展前景的新型给药系统载体。

不过，制备固体脂质纳米粒的挑战在于选择适当的成分和制法。由于固体脂质纳米粒的性质如载药量、药物的溶解度、稳定性、溶出性、控释性、生物利用度和毒副作用等与固体脂质纳米粒的组成直接地密切相关，而固体脂质纳米粒的组成与所要承载的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的头孢克肟固体脂质纳米粒是亟待解决的课题。

本发明人通过大量的研究和实验发现，采用特定成分和头孢克肟制成的固体脂质纳米粒有效的抑制了头孢克肟易水解、稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，控释效果好。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的头孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40，可以形成品质优异的头孢克肟固体脂质纳米粒，即，以头孢克肟和难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将头孢克肟包载于固体脂质纳米粒中制得头孢克肟固体脂质纳米粒，再将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。本发明提高了头孢克肟的溶解性，改善了控释效果，提高了药物的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。

本发明的目的是提供一种头孢克肟固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1∶1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5∶1。

本发明的另一目的是提供上述头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将硬脂酸和月桂酸加入于有机溶剂中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入头孢克肟，充分搅拌搅拌使其溶解，构成有机相；

(b)将吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；

(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(e)将上述步骤中的初乳，在2500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到冷水中，高压匀质乳化5次，得头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液；

(f)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

本发明的再一目的是提供一种头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其由头孢克肟固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成，

其中所述头孢克肟固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1∶1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5∶1；

基于50重量份的头孢克肟而言，其他药用辅料的量为70-137重量份。

本发明的再一目的是提供上述头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)头孢克肟固体脂质纳米粒的制备：将头孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐温80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40一起制备成头孢克肟固体脂质纳米粒；

(2)头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备：将头孢克肟固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备头孢克肟固体脂质纳米粒制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

步骤(1)头孢克肟固体脂质纳米粒的制备优选包括以下子步骤：

(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(f)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

步骤(2)头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备优选包括以下子步骤：

(g)将头孢克肟固体脂质纳米粒和稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，制粒，干燥；

(h)将干颗粒润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(i)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢克肟固体脂质纳米粒制剂。

本发明制得的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，提高了头孢克肟的溶解性，改善了控释效果，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

附图说明

图1是大鼠体内血药浓度-时间曲线

其中，

表示上市制剂，

表示实施例1，

表示实施例2，

表示实施例3，表示实施例4。

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

固体脂质纳米粒主要由脂质、乳化剂和药物三部分构成，通过根据要包载的药物选择合适的脂质和乳化剂。固体脂质纳米粒的载药量和释药性等性质与其组成密切相关。

为了改善固体脂质纳米的载药量，要选择合适的脂质和乳化剂，使得药物在脂质中具有高的溶解度，而且脂质不易形成规则结晶，以免由于脂质完整结晶导致药物溶解度急剧下降而致的药物突然释出。

为了实现本发明的目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的头孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40能形成品质优异的头孢克肟固体脂质纳米粒，其中，作为药物活性成分的头孢克肟的载药量高，释药性好。

在本文中，所用术语“释药性”和“药物释放性”是可互换的，它们的意思是指头孢克肟固体脂质纳米粒释放活性药物成分头孢克肟的性质

一方面，本发明提供头孢克肟固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1∶1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5∶1。

优选地，本发明提供的头孢克肟固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的原料成分制成：

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒中，作为脂质，使用硬脂酸和月桂酸以重量比1∶1的组合物。

作为用于形成固体脂质的脂质，可以使用多种脂质物质，例如：脂肪酸甘油酯如三棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等；脂肪酸类如硬脂酸、棕榈酸等；类固醇类如胆固醇等；蜡类如微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯等。

本发明人经过研究发现，对于要包载的头孢克肟而言，硬脂酸和月桂酸以重量比1∶1的组合脂质特别适于作为基础脂质形成固体脂质纳米粒的骨架，由此获得的固体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，稳定性高。而当使用硬脂酸和月桂酸以其他重量比的组合物时，或者使用其他单一或组合的脂质时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳定性等性质差。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒中，相对于50重量份的头孢而言，硬脂酸的用量为4-25重量份，月桂酸的用量为4-25重量份，硬脂酸和月桂酸的重量比为1∶1。如果硬脂酸和月桂酸的用量低于4重量份，由于固体纳米粒骨架量不足而会有大量游离的头孢克肟未被包载；反之，如果硬脂酸和月桂酸的用量高于25重量份，会导致固体纳米粒的载药量下降，释药性劣化。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒中，吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40作为乳化剂用于改善固体纳米粒的脂质和药物之间的相容性，以及改善固体纳米粒骨架结晶性能从而改进纳米粒的药物释放性能，还能改进纳米粒骨架膜的稳定性。

吐温80(聚山梨醇-80)是一种非离子表面活性剂，当用于硬脂酸和月桂酸脂质中时，不仅能改进头孢克肟在脂质中的溶解度从而提高载药量，而且能提高脂质在低温和高温下的稳定性，进而提高头孢克肟固体纳米粒的稳定性，此外，吐温80还有助于控制固体纳米粒的粒径大小和分布。

氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40(HEL40)是一种非离子型乳化剂，能起到进一步促进头孢克肟在脂质中的溶解度增加的作用，并且能改善头孢克肟固体脂质纳米粒的物理性质如粒径大小及分布，使得纳米粒的粒径更小且分布更均匀。

本发明人经过研究发现，对于要包载的头孢克肟而言，吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40以重量比5∶1的组合乳化剂特别适于作为乳化剂，用于通过硬脂酸和月桂酸以重量比1∶1的组合脂质包载头孢克肟而形成形成固体脂质纳米粒，由此获得的固体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，且稳定性高。而当使用吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40以其他重量比的组合物作为乳化剂时，或者使用其他单一或组合的乳化剂时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳定性等性质差。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒中，相对于50重量份的头孢克肟而言，吐温80的用量为25-40重量份，氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的用量为5-8重量份，吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5∶1。如果吐温80的用量低于25重量份，氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的用量低于5重量份，则会由于乳化剂的用量不足导致对脂质的改善不足，从而使得固体脂质纳米粒的载药量、稳定性、释释药性等重要性质劣化；反之，如果吐温80的用量高于40重量份，氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的用量高于8重量份，则会由于乳化剂量过高而影响固体脂质纳米粒的稳定性、释药性。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒中，对于要包载的活性药物成分头孢克肟，通过适量配比的吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40对由硬脂酸和月桂酸以适量配比的组合脂质的协同调节促进作用，能形成载药量、稳定性高、释药性优异的头孢克肟固体脂质纳米粒，其溶出性优异、控释效果好、生物利用度高。

另一方面，本发明提供头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤：

(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(f)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选正己烷。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，步骤(e)中进行高压匀质乳化的压力为150MPa。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法中，以头孢克肟和硬脂酸、月桂酸溶入有机溶剂构成油相，以吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将头孢克肟包载于固体脂质纳米粒中制得头孢克肟固体脂质纳米粒制剂。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法中，通过选择适当的脂质和乳化剂，以及选择适当的工艺条件如温度和转速等，使得所制备的头孢克肟固体脂质纳米粒不仅粒径分布均匀、平均粒径小，而且稳定性高、释药性好。

研究发现，固体脂质纳米粒的大小是影响其在体内分布、停留时间和稳定性的重要因素，固体脂质纳米粒的粒径越小，体内停留时间越长，稳定性越高。通过本发明方法制备的头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其由头孢克肟固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成，

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1∶1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5∶1；

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选实施方案中，头孢克肟固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的原料成分制成：

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备头孢克肟固体脂质纳米粒制剂而使用的除了头孢克肟固体脂质纳米粒以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和山梨醇。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，甜味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为三氯蔗糖。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为淀粉浆。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为滑石粉。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，润湿剂为纯化水。

本发明提供的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂是口服制剂，包括片剂、分散片、咀嚼片、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂头孢克肟为50mg、100mg、200mg。

再一方面，本发明提供上述头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(1)头孢克肟固体脂质纳米粒的制备包括以下子步骤：

(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(f)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法的一个更优选实施方案中，子步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选正己烷。

在本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法的一个更优选实施方案中，子步骤(e)中进行高压匀质乳化的压力为150MPa。

在本发明头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(2)头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备包括以下子步骤：

(h)将干颗粒润滑剂混合均匀，过筛整粒；

在本发明的方法中，还可以根据需要对固体脂质纳米粒和/或固体脂质纳米粒制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的固体脂质纳米粒灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明先通过活性成分头孢克肟与硬脂酸、月桂酸、吐温80和的氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40特定重量的组合制备成固体脂质纳米粒，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，载药量高，溶出性好，释药性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。

本发明提供的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法提高了产品质量，工艺简单，设备简易，易于操作，适合于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1 头孢克肟固体脂质纳米粒片的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克肟固体脂质纳米粒片：

(1)将4g硬脂酸和4g月桂酸加入于80ml正己烷中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入50g头孢克肟，充分搅拌搅拌使其溶解，构成有机相；

(2)将40g吐温80和8g氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于80ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；

(4)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(5)将上述步骤中的初乳，在2500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到500ml冷水中，150MPa高压匀质乳化5次，得头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液；

(6)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒；

(7)将头孢克肟固体脂质纳米粒和100g淀粉、20g山梨醇、10g交联聚维酮、5g淀粉浆混合，过筛混合均匀，加入纯水制备软材，制粒，干燥；

(8)将干颗粒和2g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(9)压片，制得1000片头孢克肟固体脂质纳米粒片。

实施例2 头孢克肟固体脂质纳米粒胶囊的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克肟固体脂质纳米粒胶囊：

(1)将10g硬脂酸和10g月桂酸加入于100ml正己烷中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入100g头孢克肟，充分搅拌搅拌使其溶解，构成有机相；

(2)将50g吐温80和10g氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于200ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

(4)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(5)将上述步骤中的初乳，在2500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到1000ml冷水中，150MPa高压匀质乳化5次，得头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液；

(6)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒；

(7)将头孢克肟固体脂质纳米粒和150g淀粉、30g山梨醇、15g交联聚维酮、10g淀粉浆混合，过筛混合均匀，加入纯水制备软材，制粒，干燥；

(8)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(9)填充胶囊，制得1000粒头孢克肟固体脂质纳米粒胶囊。

实施例3 头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒剂的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒：

(1)将100g硬脂酸和100g月桂酸加入于1000ml正己烷中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入200g头孢克肟，充分搅拌搅拌使其溶解，构成有机相；

(2)将120g吐温80和24g氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于500ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

(4)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

(5)将上述步骤中的初乳，在2500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000ml冷水中，150MPa高压匀质乳化5次，得头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液；

(6)冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒；

(7)将头孢克肟固体脂质纳米粒和120g淀粉、100g山梨醇、35g三氯蔗糖、15g交联聚维酮、15g淀粉浆混合，过筛混合均匀，加入纯水制备软材，制粒，干燥；

(8)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(9装袋，制得1000袋头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒剂。

实施例4 头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒剂的制备

所用原料如下：

采用与实施例3中相同的生产工艺制备1000袋头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒。

对比例1-4 头孢克肟固体脂质纳米粒颗粒剂的制备

采用与分别与实施例1-4中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-4中的原料成分分别制成头孢克肟固体脂质纳米粒片、胶囊和颗粒剂，其中对比例1为孢克肟固体脂质纳米粒片，对比例2为孢克肟固体脂质纳米粒胶囊，对比例3和4孢克肟固体脂质纳米粒颗粒剂：

表1 对比例1-4中所用原料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1 头孢克肟固体纳米粒粒径的检测

在室温条件下，取实施例1-4和对比例1-4的步骤(5)中所得的纳米粒混悬液1ml，以生理盐水稀释100倍后，置于Submicron Particle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察粒子形态。结果示于下表2中。

表2 粒径检测结果

由表2可知，本发明实施例1-4中所得头孢克肟固体纳米粒的平均粒径比对比例1-4中所得固体脂质纳米粒的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。

通过比较实施例3与对比例4可知，本发明的固体脂质纳米粒具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，头孢克肟固体纳米粒的粒径与用于形成纳米粒的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得头孢克肟固体纳米粒的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

通过比较实施例1-4与重量配比不在本发明范围内的对比例1-3可知，本发明的固体脂质纳米粒具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，头孢克肟固体纳米粒的粒径不仅与用于形成纳米粒的成分种类有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得头孢克肟固体纳米粒的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

本发明的头孢克肟固体纳米粒平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其载药量高、稳定性高、控释型好、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个重要因素。

试验例2 载药量的测定

精密吸取实施例1-4和对比例1-4的步骤(5)中所得的纳米粒混悬液3ml，加于Sephadex G-50凝胶柱顶部，以生理盐水溶液洗脱，流速为1ml/min，收集游离药物部分洗脱液，加甲醇定容，摇匀；另外，吸取3ml头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液加乙腈破乳，甲醇定容。HPLC法测定头孢克肟含量，计算载药率。结果示于下表3中。

表3 载药量检测结果

试验例3 稳定性和溶出度测定

将以上实施例1-4制备的样品与上市的头孢克肟片(四川方向药业有限责任公司，批号H20041660)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4 稳定性和溶出度测定结果

由表4可知，上市的头孢克肟片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-4中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例4 大鼠体内血药浓度的测定

将25只大鼠随机分成5组，每组分别灌胃实施例1、2、3、4以及市售头孢克肟片(苏州致君万庆药业有限公司，批号：H20103593)，灌胃量为50mg头孢克肟含量的片剂、胶囊或颗粒。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂和市售的头孢克肟片的平均血药浓度与时间的关系曲线，如附图1中所示，其中，

表示上市制剂，

表示实施例1，

表示实施例2，

表示实施例3，表示实施例4。

由大鼠血液中血药浓度-时间曲线可知，与上市例药物药物相比，服用本发明的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂具以下特点：在体内的消除速度减缓，生物利用度增加，在体循环中分布时间较长，达到了控释和缓释效果。

Claims

1.一种头孢克肟固体脂质纳米粒，其由以下重量配比的原料成分制成：

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1：1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5：1，

该头孢克肟固体脂质纳米粒由包括以下步骤的方法制备：

（a）将硬脂酸和月桂酸加入于有机溶剂中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入头孢克肟，充分搅拌搅拌使其溶解，构成有机相；

（b）将吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（c）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（e）将上述步骤中的初乳，在2500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到冷水中，高压匀质乳化5次，得头孢克肟固体脂质纳米粒混悬液；

（f）冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

2.如权利要求1所述的头孢克肟固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤：

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（f）冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤（a）中所述有机溶剂是正己烷。

5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤（e）中进行高压匀质乳化的压力为150MPa。

6.一种头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其由头孢克肟固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成，

其中所述头孢克肟固体脂质纳米粒由以下重量配比的原料成分制成：

条件是：

硬脂酸和月桂酸的重量比为1：1；

吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40的重量比为5：1；

基于50重量份的头孢克肟而言，其他药用辅料的量为70-137重量份，所述其他药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合，

该头孢克肟固体脂质纳米粒由包括以下步骤的方法制备：

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（f）冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒。

7.根据权利要求6所述的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其中所述的稀释剂选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种；

所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种；

所述的甜味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合。

8.根据权利要求6所述的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其中，其中所述的稀释剂是淀粉和山梨醇；

所述的崩解剂是交联聚维酮；

所述的粘合剂是淀粉浆；

所述的润滑剂是滑石粉；

所述的甜味剂是三氯蔗糖。

9.根据权利要求6所述的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。

10.如权利要求6-8中任一项所述的头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）头孢克肟固体脂质纳米粒的制备：将头孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐温80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40一起制备成头孢克肟固体脂质纳米粒；

（2）头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备：将头孢克肟固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备头孢克肟固体脂质纳米粒制剂，

其中，所述其他药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合；

步骤（1）头孢克肟固体脂质纳米粒的制备包括以下子步骤：

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（f）冷冻干燥，得头孢克肟固体脂质纳米粒；

其中，子步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种；

子步骤（e）中进行高压匀质乳化的压力为150MPa。

11.根据权利要求10所述的方法，其中子步骤（a）中所述有机溶剂是正己烷。

12.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤（2）头孢克肟固体脂质纳米粒制剂的制备包括以下子步骤：

（g）将头孢克肟固体脂质纳米粒和稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，制粒，干燥；

（h）将干颗粒润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（i）压片、填充胶囊或装袋，制得头孢克肟固体脂质纳米粒制剂。