TWI520752B - 決奈達隆固體分散體及其製備方法 - Google Patents

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決奈達隆固體分散體及其製備方法
本發明涉及一種包含決奈達隆或其藥學上可接受的鹽及載體的固體分散體及其製備方法。
決奈達隆(Dronedarone)化學名為2-正丁基-3-[4-(3-正丁基-胺基丙氧基)苯甲醯基]-5-甲基磺胺苯並呋喃，分子式為C31H44N2O5S，分子量為556.765。
決奈達隆是由賽諾菲-安萬特開發的一種新的抗心律不整藥物，於2009年7月1日被美國FDA批准上市。
鹽酸決奈達隆在水性溶液中的溶解性呈pH依賴性，在pH值3到5的範圍內有最大溶解度，約1-2mg/ml，在pH約6到7下溶解度顯著降低，在pH=7下溶解度約為10μg/ml。而人體胃到腸道的生理pH是逐漸升高的，這就導致了藥物服用後，雖然在胃中溶解，但隨著胃排空進入腸道後，隨著pH的升高，溶解的藥物將會析出沉澱，藥物的大量析出，使其不能以分子狀態保持在腸液中，無法實現跨膜吸收，從而影響藥物的吸收，使生物利用度降低。因此提高該藥的體外溶出速率對於提高生物利用度和臨床療效具有重要意義，應藉由藥劑學手段，提高藥物的溶解度，避免其在中性介質中的沉澱，從而提高藥物的生物利用度。
為提高該藥的溶解度及其生物利用度，美國專利文獻US20040044070A1公開了鹽酸決奈達隆的注射劑，該發明藉由在緩衝系統(pH值3至5)中加入了β-環糊精衍生物來提高有效成分的溶解度，但是該方法製造過程複雜，載藥量低、穩定性較差。中國專利文獻ZL98808158.X公開了一種含苯並呋喃衍生物的固體藥物組合物，該發明藉由使用非離子型表面活性劑，尤其是泊洛沙姆類非離子型表面活性劑，使鹽酸決奈達隆在經高pH溶液稀釋後保持在pH6至7溶液中而不大量析出沉澱，從而提高了鹽酸決奈達隆在空腹下的生物利用度，但該方法使用了表面活性劑，不可避免地對人體有一定的刺激性和毒性。中國專利文獻CN200610113479.5公開了一種含有微粒化的決奈達隆、表面活性劑和作為助溶劑的親水性聚合物製得的膠囊或片劑，在pH6.7的磷酸鹽緩衝液中，累積溶出百分率大大提升，但該方法過程複雜，能耗高，載藥量過低，不利於製備適宜臨床應用的劑型，而且該方法也應用了對人體有一定刺激性和毒性的陰離子型表面活性劑。
提高難溶性藥物溶解度和溶出度的方法，目前主要有微粉化技術、包合技術和固體分散體技術等。現有研究表明，藥物微粉化後，粒徑減小，表面積增加，溶出度增加。但粒徑降低到一定程度後，微粒自由能急劇增加，在儲存過程中或進入體內後，有自發聚集的趨勢，溶出度反而降低。而包合技術由於受到藥物分子量、空間結構等限制，成功率較低，即使能成功包合，也存在載藥量低等問題。
固體分散體(SD)是指將藥物高度分散於固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。藥物以分子狀態、膠體狀態、亞穩定態、微晶態以及無定形態等存在於載體中，這些以非晶態(高能狀態)存在的藥物，溶解度和溶出速率都較其他晶體狀態大。
固體分散體技術在提高難溶性藥物溶解度和溶出度方面，有較多的研究和較顯著的效果。但也存在步驟複雜，載藥量低等問題，尤其是要想取得明顯效果，往往需要應用大量的載體，導致固體分散體載藥量的降低，限制了臨床的使用。例如，中國專利文獻申請CN101039657A公開了一種含有固體分散體與聚合物基質的藥物組合物，該方法採用聚葡萄糖和另外一種聚合物作為載體，藉由熱熔擠出的方法製備了固體分散體，該方法需要使用包括聚葡萄糖在內的兩種載體，才能達到理想的效果，而且載藥量不高。
因此，有必要提供一種不僅能提高溶解度或溶出度，又能夠有較高載藥量的決奈達隆或其鹽固體分散體。
本發明藉由對不同材料的比較篩選，一方面將決奈達隆或其鹽與一種特定高分子載體製備成固體分散體，實現了僅使用一種高分子載體材料且不使用表面活性劑，就提高了決奈達隆的溶解度或溶出度，而且提高了固體分散體的載藥量的效果。
另一方面，本發明藉由溶劑法制成固體分散體能夠使決奈達隆處於非晶態，不僅極大地提高了藥物的溶解度，而且藉由減壓乾燥的方法去除有機溶劑後的固體分散體，粉體學性質良好，流動性和可壓性均優於現有技術製備的固體分散體。
具體而言，本發明提供一種非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和一種載體材料組成。
本發明的固體分散體中，所述的載體選自親水性高分子載體，例如聚維酮、共聚維酮，羥丙基纖維素等，其中聚維酮、共聚維酮是優選的。
上述聚維酮選自例如聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30、聚維酮K-90等；共聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)選自例如以商品名為 S-630或 VA 64的共聚維酮等；羥丙基纖維素類選自例如商品名為 HXF、 HF、 MF、 GF、 JF、 LF、 EF、Klucel等。
發明人通過親水性載體的篩選出乎意料的發現，上述親水性載體能夠表現出比現有技術(包含聚葡萄糖和另一種基質的決奈達隆固體分散體，或包含非離子型表面活性劑的藥物組合物)具有更高的溶解性和載藥量，製備的固體分散體粉末，可壓性和流動性也優於現有技術製備的固體分散體，便於進一步製備成片劑、膠囊等口服製劑。
本發明中採用的作為藥物活性成分的決奈達隆與載體材料的重量比例為1：0.2至15，較佳為1：0.5至10，更佳為1：1.0至7.5，最佳為：1：1.5至5.0。在本發明的固體分散體中，決奈達隆的鹽可以選自：鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽。其中鹽酸鹽是最佳的。
本發明另一方面還在於提供一種所述固體分散體的製備方法，該方法藉由溶劑法或熱熔擠出法製備固體分散體。溶劑法(或稱作共沉澱法)更有利於本發明的固體分散體。
本發明的固體分散體可以通過以下方法來製備，該方法包括下列步驟：
(1)將活性成分和高分子載體材料溶解在溶劑中；
(2)將溶劑除去。
在步驟(1)中，較佳使用有機溶劑，可以使用的有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、氯仿或任何的適合的有機溶劑，較佳為二氯甲烷、甲醇、乙醇。在步驟(2)中，可選擇減壓乾燥、噴霧乾燥和冷凍乾燥的方法將溶劑除去，較佳為減壓乾燥法。
該有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇中的一種或幾種的混合物；作為藥物活性成分的決奈達隆和載體的總重與有機溶劑的重量比為1：1.0至10.0，較佳為1：1.0至5.0。
對於固體分散體的乾燥步驟而言，減壓乾燥和噴霧乾燥目前應用最為廣泛，而且噴霧乾燥法製備的產品往往有更好的溶解性，使其應用日漸廣泛。然而，本發明人藉由研究出人意料的發現，將活性成分和相應載體，用這兩種乾燥方法製備成的固體分散體，在溶解性上沒有顯著差異，但用減壓乾燥法製備的固體分散體的粉體學性質(可壓性和流動性)，卻明顯優於噴霧乾燥法製得的產品。
本發明的非晶型的決奈達隆沒有在它的DSC掃描中顯示任何的吸熱峰，也沒有在它的粉末X-射線衍射譜中顯示結晶衍射峰，表明本發明固體分散體中所包含的決奈達隆是非晶型狀態。
本發明相比較現有技術具有以下優點：
1、本發明在固體分散體中不添加表面活性劑，從而避免了現有技術(例如專利ZL98808158.X和CN200610113479.5)中表面活性劑對人體的刺激性和毒性。
2、本發明以鹽酸決奈達隆為活性成分，以強親水性高分子材料為載體製備固體分散體，在pH6.8介質中的溶解度，高於現有技術(包含聚葡萄糖和另一種基質的決奈達隆固體分散體CN101039657A，或包含非離子型表面活性劑的藥物組合物ZL98808158.X)。
3、本發明製備的固體分散體在保證較高溶解度或溶出度的情況下，提高了決奈達隆在固體分散體中的載藥量，而且粉末可壓性和流動性較好。
結合以下圖式，本發明的以上和其他的目的和特徵將會變得顯而易見。
一、不同親水性高分子載體對決奈達隆溶解度的影響
以藥物：載體重量比為1：5，分別選擇不同的親水性高分子載體材料，包括聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、PVP K30、 EF、 S-630、甘露糖醇，及其組合，分別加入12重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體，分別測定其在pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶解度，得到以下資料。
由表1及第1圖可知，在相同的藥物：載體品質比下，在眾多親水性載體材料中，聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素製備得到的固體分散體明顯增加了決奈達隆的溶出度，而且表面活性劑的加入對於決奈達隆固體分散體的溶出度的影響並不顯著。即單獨使用這些材料就可以達到良好效果。其中效果最好的是聚維酮K-30，其次是羥丙基纖維素( EF)和共聚維酮( S-630)。
二、載體的不同用量以及不同規格對決奈達隆溶解度的影響
以聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮為載體，以不同的藥物：載體比例，按下法製備鹽酸決奈達隆固體分散體：
加入2倍重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體，進行24h溶出度比較。
24h溶解度測定：分別將制得的固體分散體取等量於100ml錐形瓶中，加入pH6.8磷酸鹽緩衝液50ml，封口後置水浴恒溫振盪器上，設定溫度為37℃，振盪24h。在24h時，取液10mL，濾過，棄初始濾液4mL，取續濾液，用pH6.8磷酸鹽緩衝液稀釋至相應倍數，用紫外分光光度計，在290nm測定其吸光度，計算藥物溶解度。結晶鹽酸決奈達隆的24h溶解度為12.0μg/ml。
由結果可見，本發明自製的鹽酸決奈達隆固體分散體，其在pH6.8介質中的溶解度不僅較結晶鹽酸決奈達隆原料顯著增加，而且較聚葡萄糖與共聚乙烯吡咯烷酮(1：1)組合的各種比例均有顯著的增加，採用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、共聚乙烯吡咯烷酮作為決奈達隆固體分散體的親水性高分子載體，具有良好的溶解度。
此外發現，在1：1.0至1：7.5的藥物：載體比例範圍內，製備的固體分散體溶解度較佳，在1：1.5至1：5的藥物：載體比例最佳。
三、不同製備方法的對比
以鹽酸決奈達隆：聚維酮1：1.5(或1：3)的比例以不同製備方法製備固體分散體。
對比例1熱熔擠出法
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與3.0重量份的聚維酮PVP K-30，在聚乙烯袋中混合10min，置於雙螺杆熱熔擠出機的進料斗中。按下列參數設定雙螺杆擠出機參數：主機頻率：3.5Hz；飼料頻率：3.0Hz；各區溫度均為140℃。待機器各區溫度平穩後，開動機器，收集從機頭流出的液態流體，室溫冷卻至固體，粉碎過100目篩，即得。
對比例2溶劑法噴霧乾燥
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與3.0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12重量份二氯甲烷，攪拌直至溶液變為澄清。將該溶液進行噴霧乾燥，同時將噴霧乾燥器(Mini噴霧乾燥器B290，Buchi，瑞士)的入口和出口溫度分別維持在90℃和55℃，收集樣品，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
對比例3溶劑法真空乾燥
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與3.0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12重量份二氯甲烷，攪拌直至溶液變為澄清。將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
測試例1：固體分散體的溶解性能
測試例2：固體分散體粉末粉體學性質
發現在相同的藥物-載體比例下，不同的製備方法對其溶解性影響不大，沒有顯著差異，都具有較好的溶解性能。
通過卡爾指數評價粉體的可壓性，休止角用來評價粉體的流動性，卡爾指數越小，表明可壓性越好，而休止角越小，則流動性越好。由結果可見，溶劑法效果較好，效果好於熱熔擠出法。並且在使用溶劑法的基礎上，粉體學性質上採用減壓乾燥步驟更佳，更易於進一步製備成片劑、膠囊等口服固體製劑。
四、實施例
本發明藉由以下實施例作進一步闡述，但並非要用其以任何方式來對本發明進行限制。實施例：鹽酸決奈達隆(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)固體分散體的製備。
實施例1
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與0.5重量份的聚維酮PVP K-30，加入3.0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例2
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-30，加入5.0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例3
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與3.0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12.0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例4
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與5.0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12.0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例5
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-17，加入12.0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例6
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-30，加入5.0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例7
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-30，加入12.5重量份無水乙醇，55℃水浴中攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例8
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-25，加入5.0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例9
稱取1.0重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的聚維酮PVP K-90，加入5.0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例10
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的 EF，加入5重量份二氯甲烷-無水乙醇(4：1)，55℃水浴中攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例11
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與1.5重量份的 LF，加入12.5重量份無水乙醇，55℃水浴中攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例12
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與2.5重量份的Plasdone -630，加入12.5重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例13
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與0.2重量份的聚維酮PVP K30，加入12.5重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
實施例14
稱取1重量份鹽酸決奈達隆與10重量份的Plasdone-630，加入12.5重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱內，保持55℃，減壓乾燥48h後粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。
測試例1：固體分散體粉末粉體學性質
對本發明自製的部分固體分散體粉末進行粉體學性質測定。結果如下表所示：
從上表中可以看出，在使用減壓乾燥法的情況下，所製成的固體分散體都得到了良好的粉體學性質，載體的種類以及其與活性成份的重量比對固體分散體的粉體學性質影響不大。
測試例2：差示量熱掃描試驗(DSC)
工作條件：10℃/min，升溫範圍50-300℃。對鹽酸決奈達隆原料，聚維酮PVP-K30和實施例2製備的固體分散體進行差示掃描量熱分析。
第2圖為決奈達隆原料藥的吸熱峰；第3圖為PVP載體的吸熱峰；第4圖為實施例2鹽酸決奈達隆-PVP固體分散體的吸熱峰。
由圖可見，鹽酸決奈達隆原料在144℃左右出現明顯的結晶吸熱峰，表明原料藥呈晶態存在；而固體分散體圖中，該處吸熱峰消失，表明固體分散體中的藥物已由晶態轉變為無定形或分子狀態。
測試例3：粉末X-射線衍射試驗(PXRD)
工作條件：掃描速度：10度/min，步長：0.02度，靶型：Cu，管壓管流：40kV50mA。對鹽酸決奈達隆原料，聚維酮PVP-K30和實施例2製備的固體分散體進行粉末X-射線衍射試驗。
第5圖為決奈達隆的衍射圖；第6圖為PVP載體的衍射圖；第7圖為鹽酸決奈達隆-PVP固體分散體的衍射圖。
由圖可見，鹽酸決奈達隆原料在2θ=7.64，8.06，12.98，13.80，15.68，21.40，21.60，26.06等處，有明顯的結晶衍射峰；聚維酮PVP-K30在2θ=10.98，14.42處，有較弱的結晶衍射峰。而固體分散體的X-射線衍射圖中，藥物結晶衍射峰均消失，進一步確證了藥物以無定形或分子狀態存在於固體分散體中。
第1圖為不同載體對固體分散體中鹽酸決奈達隆溶解度的影響圖。
第2圖為鹽酸決奈達隆的DSC圖。
第3圖為PVP-K30的DSC圖。
第4圖為實施例2得到的鹽酸決奈達隆固體分散體的DSC圖。
第5圖為鹽酸決奈達隆的X-射線衍射的譜圖。
第6圖為PVP-K30的X-射線衍射的譜圖。
的7圖為實施例2得到的鹽酸決奈達隆固體分散體的X-射線衍射的譜圖。
該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims (18)

  1. 一種決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的固體分散體，其中該固體分散體由作為活性成分的決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽和載體材料組成，該載體材料選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素中之一種，其中該決奈達隆與載體材料的重量比為1：0.2至15。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的決奈達隆固體分散體，其中該載體材料選自聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30、聚維酮K-90、共聚維酮S-360(Plasdone S-630)、聚維酮VA 64(kollidon VA 64)、羥丙基纖維素HXF(Klucel HXF)、羥丙基纖維素HF(Klucel HF)、羥丙基纖維素MF(Klucel MF)、羥丙基纖維素GF(Klucel GF)、羥丙基纖維素JF(Klucel JF)、羥丙基纖維素LF(Klucel LF)、羥丙基纖維素EF(Klucel EF)、羥丙基纖維素EXF(Klucel EXF)、羥丙甲纖維素E5、羥丙甲纖維素E3、羥丙甲纖維素E50或羥丙甲纖維素K-4M。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的決奈達隆固體分散體，其中該載體材料選自聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30或聚維酮K-90。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的決奈達隆固體分散體，其中該載體材料為聚維酮K-30。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的決奈達隆固體分散體，其中該決奈達隆與載體材料的重量比為1：0.5至10。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的決奈達隆固體分散體，其 中該決奈達隆與載體材料的重量比為1：1.0至7.5。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的決奈達隆固體分散體，其中該決奈達隆與載體材料的重量比為1：1.5至5.0。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的決奈達隆固體分散體，其中該固體分散體中的決奈達隆是非晶型的。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的決奈達隆固體分散體，其中該決奈達隆藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的決奈達隆固體分散體，其中該決奈達隆藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的決奈達隆固體分散體，其中該固體分散體由作為活性成分的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和一種載體材料組成。
  12. 一種製備申請專利範圍第1至11項中任一項所述的決奈達隆固體分散體的方法，該方法選自熱熔擠出法或溶劑法。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的決奈達隆固體分散體的製備方法，該方法為溶劑法，該方法包括以下步驟：將決奈達隆和載體溶於溶劑中，攪拌均勻至溶解後除去溶劑並乾燥，粉碎，即得固體分散體。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的決奈達隆固體分散體的製備方法，其中該溶劑是有機溶劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的決奈達隆固體分散體的 製備方法，其中該有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇中的一種或多種。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的決奈達隆固體分散體製備方法，其中該決奈達隆和載體的總重與有機溶劑的重量比為1：1.0至10.0。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的決奈達隆固體分散體製備方法，其中該決奈達隆和載體的總重與有機溶劑的重量比為1：1.0至5.0。
  18. 如申請專利範圍第14至17項中任一項所述的決奈達隆固體分散體製備方法，其中該除去有機溶劑的方法為減壓乾燥的方法。
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