RU2595841C2 - Композиции наноструктурированного апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Композиции наноструктурированного апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2595841C2 RU2595841C2 RU2013102030/15A RU2013102030A RU2595841C2 RU 2595841 C2 RU2595841 C2 RU 2595841C2 RU 2013102030/15 A RU2013102030/15 A RU 2013102030/15A RU 2013102030 A RU2013102030 A RU 2013102030A RU 2595841 C2 RU2595841 C2 RU 2595841C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aprepitant
- feed device
- nanostructured
- flow rate
- composition
- Prior art date
Links
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000009246 food effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940108890 emend Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000013149 parallel artificial membrane permeability assay Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- 0 *c1ccc([C@@]2N(CC(NC(N)=O)=N)CCO[C@]2OCc2cc(*)cc(*)c2)cc1 Chemical compound *c1ccc([C@@]2N(CC(NC(N)=O)=N)CCO[C@]2OCc2cc(*)cc(*)c2)cc1 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102400001018 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009388 chemical precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DWURWFGXBSEKLI-UHFFFAOYSA-M heptyl-dimethyl-(2-oxo-1,2-diphenylethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C([N+](C)(C)CCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DWURWFGXBSEKLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. Наночастицы апрепитанта согласно изобретению имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по изобретению проявляют повышенную растворимость, скорость растворения, проницаемость, а также биологически эквивалентные или усиленные биологические свойства, характеризующиеся значительно сниженным пищевым эффектом по сравнению со стандартным и имеющимся в продаже лекарством. Апрепитант представляет собой химическое соединение, которое принадлежит к классу лекарственных средств, названных антагонистами вещества P (SPA). Его эффект опосредован действием на рецептор нейрокинина 1. Апрепитант изготавливается фирмой Merck & Co. под торговым названием Эменд для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV), и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
Наночастицы апрепитанта согласно изобретению according to the invention имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по изобретению проявляют повышенную растворимость, скорость растворения, проницаемость, а также биологически эквивалентные или усиленные биологические свойства, характеризующиеся значительно сниженным пищевым эффектом по сравнению со стандартным и имеющимся в продаже лекарством.
Апрепитант представляет собой химическое соединение, которое принадлежит к классу лекарственных средств, названных антагонистами вещества P (SPA). Его эффект опосредован действием на рецептор нейрокинина 1. Апрепитант изготавливается фирмой Merck & Со. под торговым названием Эменд для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting), и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Предшествующий уровень техники, относящийся к образованию/получению наночастиц
В настоящее время разработчики активных ингредиентов испытывают недостаток новых химических соединений с высокой растворимостью; большинство соединений, которые одобрены или поступают в разработку, являются слаборастворимыми и/или обладают низкой проницаемостью. Традиционные подходы к увеличению растворимости и скорости растворения этих соединений очень ограничены. Химическая модификация, такая как образование соли или пролекарства и включение ионизируемых групп, могла бы привести в результате к более высокому качеству активных соединений. Однако эти структурные модификации во многих случаях могут приводить к неактивности или нестабильности активных соединений. Общепринятое приготовление твердых или жидких препаратов (например: микронизация, измельчение, твердая дисперсия, липосомы) также могли бы быть полезными инструментами для исследователей, чтобы увеличить растворимость соединений, но эффективность приготовления препарата значительно уступает химической модификации. Тем не менее, эти консервативные подходы являются методами, в значительной степени связанными с затратами времени и расходами, при высоких вероятностях неудач.
Получение нанопрепаратов в настоящее время является одной из прогрессивных областей фармацевтической промышленности для увеличения растворимости, биодоступности, а также снижения пищевых и побочных эффектов таких активных ингредиентов.
Получение нанопрепаратов представляет собой уменьшение размера частиц ниже 200 нм. Уменьшение размера частиц приводит к значительно повышенной скорости растворения активных ингредиентов, что, в свою очередь, может привести к повышениям биодоступности.
Существует два основных подхода к получению наночастиц: “нисходящие” и “восходящие” технологии. Общепринятый нисходящий подход, в основном, основан на механическом истирании, чтобы превращать крупные кристаллические частицы в наночастицы. Восходящий подход основан на контролируемом осаждении. Этот процесс включает растворение лекарственных средств в растворителе и осаждение контролируемым путем до наночастиц посредством добавления осадителя.
Технологии, основанные на измельчении (нисходящие) или гомогенизации высокого давления (смесь неконтролируемых восходящих и нисходящих технологий) являются способами, требующими затрат времени и расходов. Оба способа требуют высокой энергии. Это означает, что при таких подходах большое число активных соединений невозможно включить в нанопрепараты вследствие преобразования активной формы, индуцированного нагреванием. Например, соль или активные соединения с низкой точкой плавления невозможно измельчить или гомогенизировать при высоком давлении. Масштабирование (промышленная применимость) процессов высокой энергии во многих случаях затруднительно и ограничено. Эти технологии нацелены только на позднюю стадию приготовления препарата или изменения композиции препарата слаборастворимых активных соединений, чтобы улучшить их эффективность.
Композиции в виде наночастиц описаны, например, в патентах US 20080214535, WO 2007147160, WO 2008044102, US 5145684; 5719147; 6048859; 6096742 и 6235735.
Способ получения апрепитанта описан, например, в патентах WO/2008/104512, WO/2007/088483, WO/2007/147160, WO/2007/016582, WO/2007/112457, WO/2009/001203 и WO/2009/108828.
Наночастицы активных фармацевтических соединений могут быть получены, используя, например, технологии измельчения, гомогенизации, осаждения или технологии сверхкритических жидкостей, которые известны на уровне техники. Способы получения композиций в виде наночастиц также описаны в документах US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270.
Предшествующий уровень техники, относящийся к апрепитанту
Апрепитант представляет собой антагонист вещества Р/рецептора нейрокинина 1 (NK1), химически описанный как 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.
Его эмпирическая формула представляет собой C23H21F7N4O3, и его структурная формула представляет собой:
Апрепитант представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до беловатого цвета с молекулярной массой 534,43. Он практически нерастворим в воде. Апрепитант слабо растворим в этаноле и изопропилацетате и мало растворим в ацетонитриле.
Каждая капсула Эменда для перорального введения содержит либо 40 мг, либо 80 мг, либо 125 мг апрепитанта и нижеследующие неактивные ингредиенты: сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия. Эксципиентами оболочки капсулы являются желатин, диоксид титана, и она может содержать лаурилсульфат натрия и диоксид кремния. Оболочка капсулы 40 мг также содержит оксид железа желтый, а оболочка капсулы 125 мг также содержит оксид железа красный и оксид железа желтый.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального введения однократной дозы 40 мг Эменда натощак средняя площадь под кривой концентрации в плазме по времени (AUC0-∞) составляла 7,8 мкг.ч/мл, а средняя пиковая концентрация в плазме (Cmax) составляла 0,7 мкг/мл, проявляясь примерно через 3 часа после введения дозы (tmax). Абсолютная биодоступность при дозе 40 мг не определена.
После перорального введения однократной дозы 125 мг Эменда на сутки 1 и 80 мг один раз в сутки на сутки 2 и 3 А11С0-24 ч составляла примерно 19,6 мкг.ч/мл и 21,2 мкг.ч/мл на сутки 1 и сутки 3 соответственно. Значения Cmax 1,6 мкг/мл и 1,4 мкг/мл были достигнуты примерно за 4 часа (Tmax) на сутки 1 и сутки 3 соответственно. При диапазоне дозы 80-125 мг средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет примерно от 60 до 65%. Пероральное введение капсулы со стандартным завтраком с высоким содержанием жиров не обладало клинически значимым эффектом на биодоступность апрепитанта.
Метаболизм
Апрепитант претерпевает интенсивный метаболизм. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется, прежде всего, CYP3A4 при минорном метаболизме CYP1A2 и CYP2C19. Метаболизм происходит в значительной степени посредством окисления на морфолиновом кольце и его боковых цепях. Метаболизм CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 не обнаружен. У здоровых молодых взрослых людей апрепитант составляет примерно 24% радиоактивности в плазме в течение 72 часов после однократной пероральной дозы 300 мг [14C]-апрепитанта, что указывает на существенное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые являются только слабо активными.
Побочные эффекты
При обычном применении апрепитанта описаны нижеследующие побочные эффекты: аллергические реакции, которые могут быть серьезными и могут включать крапивницу, высыпания и зуд и вызывать затруднение при дыхании или глотании.
В связи с нерастворимостью апрепитанта в биологически релевантных средах и значительным пищевым эффектом в данной области техники существует потребность в повышении биодоступности натощак/увеличении всасывания натощак/более быстром начале действия и снижении дозировки в целях преодоления проблем, связанных с общепринятыми препаратами апрепитанта предшествующего уровня техники. Эти проблемы могут быть решены за счет нового препарата апрепитанта в виде наноструктурированных частиц, характеризующегося повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой Cmax и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описан наноструктурированный апрепитант и его фармацевтическая композиция с повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой Cmax и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении.
Изобретение включает новую композицию наноструктурированного апрепитанта, имеющего средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.
Изобретение включает стабильную композицию наноструктурированного апрепитанта, содержащую:
(A) наноструктурированный апрепитант, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 200 нм; и
(b) по меньшей мере один стабилизатор и
(c) необязательно любой дополнительный стабилизатор для стерической и электростатической стабилизации,
где композицию по изобретению предпочтительно получают в реакторе непрерывного действия, более предпочтительно в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе.
Композицию по изобретению можно использовать в фазе, выбранной из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы, сокристаллов, а также их смесей.
Как приведено ниже в примерах, не каждая комбинация стабилизаторов приведет в результате к образованию стабильных наноструктурированных частиц. Было обнаружено, что стабильные наноструктурированные частицы апрепитанта могут быть получены способом непрерывного осаждения с использованием выбранных стабилизаторов.
Для получения композиции по изобретению можно использовать стабилизаторы, включающие неионные, анионные, катионные, ионные полимеры/сурфактанты и цвиттерионные сурфактанты. Комбинации более чем одного стабилизатора можно также использовать в изобретении. Полезные стабилизаторы, которые можно применять в изобретении, включают, но не ограничены ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и сурфактанты.
Репрезентативные примеры стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, привитый сополимер, состоящий из полиэтилена, гликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата; лаурилсульфат натрия, желатин, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимер этенилового эфира уксусной кислоты с 1-этенил-2-пирролидоном (сополимеры PVP/VA), додецилбензолсульфонат натрия, токоферилполиэтиленгликольсукцинаты, мочевину, лимонную кислоту, ацетат натрия, полиэтоксилированные касторовые масла и их производные, полиоксиэтиленстеараты, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, плюроники, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, тетроник, также известный как полоксамин, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, образованный в результате последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину), D-альфа-токоферола полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(метилвиниловый эфир), статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Plasdone S630, и тому подобное.
Примеры полезных ионных стабилизаторов включают, но не ограничены ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозные полимеры, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиния хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмония бромид (PMMTMABr), бензалкония хлорид, гексадецилтриметиламмония бромид, гексилдезилтриметиламмония бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата диметилсульфат.
Преимущества композиции по изобретению включают, но не ограничены ими: (1) она обладает биологически эквивалентным фармакокинетическим профилем или более высокой Cmax, AUC (биодоступностью) и более низким tmax по сравнению со стандартными и/или имеющимися в продаже лекарствами; (2) она обладает повышенной растворимостью апрепитанта в средах FeSSIF и FeSSIF и (3) повышенной скоростью растворения наноструктурированных частиц апрепитанта по сравнению с общепринятыми формами того же активного соединения; (4) она обладает значительно повышенной проницаемостью in vitro и сниженным пищевым эффектом.
Другой аспект изобретения составляет способ получения наноструктурированного апрепитанта, включающий смешивание подходящего растворителя апрепитанта с раствором одного или более чем одного стабилизатора в реакторе непрерывного действия, предпочтительно в микрофлюидном реакторе непрерывного действия.
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и необязательно одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему возможно по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).
Способ осуществляют путем (a) использования двух различных растворителей, смешиваемых друг с другом, где апрепитант растворим только в одном из них, при ограничении, что применяемый стабилизатор (стабилизаторы) растворим в используемых растворителях. Такими растворителями могут быть диметилсульфоксид, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон и предпочтительно пиридин.
В качестве реактора непрерывного действия предпочтительно используют реактор непрерывного действия на микрофлюидной основе, описанный в публикации Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9 авторов I. Homyak, В. Borcsek и F. Darvas.
На размер частиц наноструктурированного апрепитанта могут влиять используемые растворители, скорость потока и отношение апрепитант-стабилизатор.
Другой аспект изобретения направлен на хорошую/моментальную повторную диспергируемость твердой наноструктурированной формы апрепитанта в биологически релевантных средах, например в физиологическом растворе, растворе HCl pH 2,5, средах FeSSIF и FeSSIF.
Другой аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая стабильный наноструктурированный апрепитант или его композицию в соответствии с изобретением и необязательно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить: (a) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, интраперитонеального, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения; (b) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул; (c) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов контролируемого высвобождения, быстро плавящихся препаратов, препаратов отсроченного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения; или (d) любую комбинацию (а), (b) и (с).
Композиции можно готовить путем добавления различных типов эксципиентов для перорального введения в виде твердого вещества, жидкости, локального (порошков, мазей или капель) или местного введения и тому подобного.
Предпочтительной лекарственной формой по изобретению является твердая лекарственная форма, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из нижеследующего: (a) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальция фосфат; (b) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, 35 поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажняющими агентами, такими как глицерин; (e) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (g) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и j) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и ароматизирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению, раскрытые в данной заявке, проявляют повышенную липофильность/биодоступность/биологическую эквивалентность или повышенное всасывание и повышенную растворимость/скорость растворения/сниженный побочный эффект/более быстрое начало действия/сниженный пищевой эффект. Композиции по изобретению можно применять в сниженной дозе для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.
Предпочтительные характеристики наночастиц апрепитанта по изобретению
Повышенная растворимость и скорость растворения наноструктурированного апрепитанта
Композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению обладают повышенной растворимостью и кривой растворения параллельно с повышенной проницаемостью in vitro РАМРА и сниженным отношением проницаемости РАМРА, когда нанопрепарат повторно диспергируют в биологически релевантных средах FeSSIF и FeSSIF, за счет уменьшенного размера частиц и образования наноструктурированных частиц.
Пример 1:
Мгновенная смачиваемость и повторная диспергируемость наноструктурированного апрепитанта
Тесты на растворение проводили путем повторного диспергирования 4,0 мг стандартного апрепитанта, 24,0 мг порошка наноструктурированного апрепитанта, содержащего 4,0 мг апрепитанта, в 8,0 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали в течение 10 минут.
За счет мгновенной смачиваемости и повторной диспергируемости твердого порошка наноструктурированного апрепитанта он образует коллоидный раствор, тогда как кристаллы стандартного апрепитанта не смачиваются и не растворяются (фиг.1).
Фиг.1: Сравнительный тест на растворение стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта
Тест на повторную диспергируемость наноструктурированного апрепитанта
Тест на повторную диспергируемость проводили путем повторного диспергирования порошка наноструктурированного апрепитанта в дистиллированной воде. 3,0 мг лиофилизированного наноструктурированного апрепитанта повторно диспергировали в 1,0 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Размер частиц повторно диспергированного образца измеряли методом ДРС (динамического рассеяния света) (прибор Nanotrac, Mictrotrac Co., USA).
Средний размер частиц повторно диспергированного наноструктурированного апрепитанта (среднее на основе интенсивности) составляет d(50)=79 нм, тогда как значение d(90) равно 198 нм, как показано на фиг.2.
Значительное преимущество, которое можно получить за счет включения в нанопрепарат, состоит в том, что наночастицы апрепитанта по настоящему изобретению могут быть повторно диспергированы после процедуры высушивания/приготовления твердого препарата, и они имеют сходный размер частиц. Имея подобный средний размер частиц после повторного диспергирования, лекарственная форма не может потерять свои преимущества, полученные в результате образования наночастиц. Наноразмер, подходящий для настоящего изобретения, представляет собой средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.
Фиг.2: Размер и распределение по размеру наночастиц апрепитанта до (в синтезированном виде) и после их повторного диспергирования.
Пример 3:
Кристаллографическая структура композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению
На химическую стабильность твердых лекарственных средств влияет кристаллическое состояние лекарственного средства. Многие лекарственные вещества проявляют полиморфизм. Каждое кристаллическое состояние имеет различную химическую реакционность. Стабильность лекарственных средств в их аморфной форме обычно ниже, чем стабильность лекарственных средств в их кристаллической форме, в связи с более высоким уровнем свободной энергии аморфного состояния. Сниженная химическая стабильность твердых лекарственных средств, вызванная механическими напряжениями, такими как измельчение, является результатом изменения в кристаллическом состоянии. На химическую стабильность твердых лекарственных средств также влияет кристаллическое состояние лекарственного средства за счет различий в площади поверхности. Для реакции, которая протекает на твердой поверхности лекарственного средства, увеличение площади поверхности может увеличить количество лекарственного средства, участвующего в реакции.
Структура наночастиц апрепитанта была исследована с помощью анализа рентгеновской дифракции (порошковый дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Неожиданно было обнаружено, что контролируемое наноосаждение апрепитанта в присутствии выбранного стабилизатора (стабилизаторов) привело в результате к образованию стабильных аморфных наноструктурированных частиц апрепитанта, которые могут характеризоваться повышенной растворимостью и скоростью растворения по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже активными соединениями. Рентгеновские дифрактограммы показаны на фиг.3.
Фиг.3: Рентгеновские дифрактограммы стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта по изобретению.
Пример 4:
Определение Сmax
Растворимость наноструктурированного апрепитанта по сравнению со стандартной и имеющейся в продаже формой этого активного соединения определяли в средах FaSSIF и FeSSIF путем измерений UV-VIS при длине волны 271 нм и комнатной температуре. Повторно диспергированный образец фильтровали через одноразовый шприцевой фильтр 100 нм.
Растворимость наноструктурированного апрепитанта составляла 0,112 и 0,409 мг/мл в среде FaSSIF и FeSSIF, соответственно, то есть в 242 и в 8 раз выше, чем растворимость стандартного апрепитанта в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, и в 1,6 и 2,1 раза выше, чем растворимость имеющейся в продаже формы в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, как показано на фиг.4.
Фиг.4: Повышение растворимости апрепитанта за счет включения в нанопрепарат
Пример 5:
Проницаемость методом РАМРА
Чтобы продемонстрировать улучшенные фармакокинетические свойства нового наноструктурированного апрепитанта, были проведены измерения проницаемости методом РАМРА. Стандартный апрепитант, имеющуюся в продаже форму и твердый наноструктурированный апрепитант повторно диспергировали в биологически релевантной среде FaSSIF или FeSSIF и измеряли проницаемость через искусственную мембрану, состоящую из додекана с 20% лецитином сои. Образец, содержащий стандартное соединение, представлял собой суспензию кристаллов, видимых невооруженным глазом, тогда как два других образца представляли собой опалесцентные коллоидные растворы. Приемная ячейка содержала фосфатно-солевой буферный раствор с 1% лаурилсульфатом натрия и 5% ДМСО.
Проницаемость методом РАМРА стандартного соединения составляла 0,044∗10-6±0,014∗10-6 см/с и 0,471∗10-6±0,043∗10-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 10,7. Эти результаты in vitro находятся в хорошем согласовании с низкой биодоступностью апрепитанта in vivo натощак и значительно более высокой в состоянии после еды (AUCFed/Fasted=5,1), описанной ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).
Для имеющейся в продаже формы проницаемость методом РАМРА составляла 0,287∗10-6±0,033∗10-6 см/с и 1,614∗10-6±0,067∗10-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 5,6. Улучшенная проницаемость РАМРА между экспериментами, где проницаемость в обеих средах и снижение отношения проницаемости РАМРА в FaSSIF и FeSSIF использовали для сред для повторного диспергирования, находится в хорошем согласовании с улучшенным всасыванием и сниженным пищевым эффектом (AUCFed/Fasted=1-2), описанным ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).
Проницаемость РАМРА нового наноструктурированного препарата составляла 1,643∗10-6±0,115∗10-6 см/с и 4,645∗10-6±0,095∗10-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно.
Отношение проницаемости РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 2,8. На основании улучшенной проницаемости РАМРА наноструктурированного апрепитанта по сравнению с имеющейся в продаже формой и хорошая корреляция между проницаемостью РАМРА и данными in vivo, описанными выше, авторы изобретения заключили, что наноструктурированный апрепитант может обладать лучшими фармакокинетическими свойствами (более высокой биодоступностью, более ранним tmax, более высокой Cmax, более низким отношением после еды/натощак) по сравнению с имеющейся в продаже формой.
Фиг.5: Усиление проницаемости апрепитанта методом РАМРА за счет включения в нанопрепарат.
В. Композиции
Наночастицы апрепитанта и его композиций в соответствии с изобретением имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по настоящему изобретению характеризуются повышенной растворимостью, скоростью растворения и биологически эквивалентными или лучшими биологическими характеристиками, снижают пищевой эффект по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже формами.
Стабилизаторы предпочтительно связаны или взаимодействуют с апрепитантом и его фармацевтически приемлемыми солями, но не вступают в химические реакции с апрепитантом или между собой.
Наночастицы апрепитанта по изобретению могут быть получены способами наноосаждения растворителем - осадителем с использованием стабилизатора (ов).
Размер частиц наноструктурированных частиц апрепитанта
Изобретение включает наночастицы апрепитанта, которые имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм, который измерен методом динамического рассеяния света.
Под “средним размером частиц менее чем примерно 200 нм” подразумевают, что по меньшей мере 50% апрепитанта и его фармацевтически приемлемых солей имеет меньший размер частиц, чем средний размер, по числу/интенсивности, то есть менее чем примерно 200 нм, и т.д., при измерении вышеуказанным методом.
Пример 6:
Способ получения твердых наноструктурированных частиц апрепитанта
В ходе экспериментов наночастицы апрепитанта были получены в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе. В качестве исходного раствора 1400 мг апрепитанта, 700 мг додецилсульфата натрия и 7000 мг Soluplus® растворяли в 100 мл этанола. Полученный раствор пропускали в реактор при скорости потока 3,0 мл/мин, используя подающее устройство. Тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускали в смесительное устройство при скорости потока 40,0 мл/мин, где она смешивалась с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора. Наночастицы непрерывно получали при атмосферном давлении при 50С° за счет химического осаждения водой, поступающей в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор направляли через второй реактор, где он попадал в устройство динамического рассеяния света (Nanotrac), интегрированное с данным устройством, которое может непрерывно определять размер частиц полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей потока, давления и типов стабилизаторов. Средний размер частиц апрепитанта в лучшем случае составлял 75 нм (фиг.2).
Из коллоидного раствора получали твердый препарат, используя роторное выпаривание и лиофилизацию. Твердый порошок повторно диспергировали в дистиллированной воде, и размер частиц повторно диспергированного коллоидного раствора определяли, используя динамическое рассеяние света (Nanotrac). Средний размер частиц апрепитанта составлял 79 нм (фиг.2).
Claims (7)
1. Стабильная наноструктурированная фармацевтическая композиция, содержащая апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus®, которая получена в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе с помощью следующих стадий:
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13;
где средний размер частиц апрепитанта менее чем приблизительно 200 нм.
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13;
где средний размер частиц апрепитанта менее чем приблизительно 200 нм.
2. Композиция по п. 1, где скорость потока первого подающего устройства составляет 3.0 мл/мин и скорость потока второго подающего устройства составляет 40 мл/мин.
3. Способ получения композиции по любому из пп. 1-2, включающий следующие стадии:
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13.
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13.
4. Способ по п. 3, где скорость потока первого подающего устройства составляет 3.0 мл/мин и скорость потока второго подающего устройства составляет 40 мл/мин.
5. Применение наноструктурированной композиции по любому из пп. 1-2 для получения лекарственного средства.
6. Применение наноструктурированной композиции по любому из пп. 1-2 для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии, и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.
7. Применение по п. 5 или 6, где композиция обладает
- растворимостью по меньшей мере примерно 0,1 мг/мл в растворе FaSSIF и 0,4 мг/мл в растворе FeSSIF,
- проницаемостью in vitro через искусственную мембрану по меньшей мере 1*10-6 см/с в условиях FaSSIF и 3*10-6 см/с в условиях FeSSIF,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологической среде,
- сниженным или элиминированным пищевым эффектом,
- по меньшей мере биологически эквивалентным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека по сравнению со стандартным или имеющимся в продаже соединением,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.
- растворимостью по меньшей мере примерно 0,1 мг/мл в растворе FaSSIF и 0,4 мг/мл в растворе FeSSIF,
- проницаемостью in vitro через искусственную мембрану по меньшей мере 1*10-6 см/с в условиях FaSSIF и 3*10-6 см/с в условиях FeSSIF,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологической среде,
- сниженным или элиминированным пищевым эффектом,
- по меньшей мере биологически эквивалентным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека по сравнению со стандартным или имеющимся в продаже соединением,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000325A HUP1000325A2 (en) | 2010-06-18 | 2010-06-18 | Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation |
| HUP1000325 | 2010-06-18 | ||
| PCT/HU2011/000057 WO2011158053A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-06-17 | Nanostructured aprepitant compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013102030A RU2013102030A (ru) | 2014-07-27 |
| RU2595841C2 true RU2595841C2 (ru) | 2016-08-27 |
Family
ID=89989787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013102030/15A RU2595841C2 (ru) | 2010-06-18 | 2011-06-17 | Композиции наноструктурированного апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9504652B2 (ru) |
| EP (1) | EP2582697B1 (ru) |
| JP (1) | JP2013528642A (ru) |
| CN (1) | CN103097379A (ru) |
| AU (1) | AU2011266808B2 (ru) |
| DK (1) | DK2582697T3 (ru) |
| ES (1) | ES2655614T3 (ru) |
| HU (2) | HUP1000325A2 (ru) |
| RU (1) | RU2595841C2 (ru) |
| SG (1) | SG186377A1 (ru) |
| UA (1) | UA113390C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011158053A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2874700A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Innopharma, Inc. | Aprepitant injectable formulations |
| RS60599B1 (sr) * | 2012-07-06 | 2020-08-31 | Pharmathen Sa | Stabilna injektibilna farmaceutska kompozicija antagonista neurokinin-1-receptora i postupak za njeno dobijanje |
| CN103251556B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-04-29 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种阿瑞吡坦纳米混悬剂及其制备方法 |
| DE102013009679A1 (de) | 2013-06-11 | 2014-12-11 | Huhtamaki Films Germany Gmbh & Co. Kg | Prepregs |
| ES2750246T3 (es) * | 2013-10-08 | 2020-03-25 | Innopharma Inc | Formulaciones liquidas orales de aprepitant |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2893919B1 (en) * | 2014-01-09 | 2017-07-12 | Sanofi | Formulation of aprepitant with enhanced solubility |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| PT107846B (pt) * | 2014-08-01 | 2019-03-22 | Hovione Farm S A | Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada |
| CN106852118A (zh) | 2014-09-19 | 2017-06-13 | 赫伦治疗有限公司 | 阿瑞吡坦乳剂制剂 |
| HUP1500055A1 (hu) * | 2015-02-09 | 2016-08-29 | Druggability Technologies Ip Holdco Ltd | Abirateron acetát komplexei, eljárás elõállításukra, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US9974742B2 (en) | 2016-02-01 | 2018-05-22 | Heron Therapeutics, Inc. | Emulsion formulations of an NK-1 receptor antagonist and uses thereof |
| US11147811B2 (en) | 2016-03-10 | 2021-10-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Composition comprising fine particle and process thereof |
| GR1009002B (el) * | 2016-03-22 | 2017-03-31 | Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| GR1009209B (el) | 2016-11-17 | 2018-02-05 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| US11065265B2 (en) | 2018-05-18 | 2021-07-20 | Spes Pharmaceuticals Inc. | Compositions of fosaprepitant and methods of preparation |
| CN110787125B (zh) * | 2018-08-02 | 2021-07-13 | 北京化工大学 | 一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法 |
| WO2020121006A2 (en) * | 2018-10-19 | 2020-06-18 | Innostudio Inc. | Method and apparatus to produce nanoparticles in an ostwald ripening flow device with tubes of variable path length |
| CN116077462A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-05-09 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5719147A (en) | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US6048859A (en) | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| ZA985765B (en) | 1997-07-02 | 1999-08-04 | Merck & Co Inc | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist. |
| UA76810C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2006-09-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Фармацевтическая композиция антагониста рецептора тахикинина в форме наночастиц |
| AR039625A1 (es) * | 2002-04-18 | 2005-03-02 | Merck & Co Inc | Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona |
| EP1729741A2 (en) * | 2004-03-03 | 2006-12-13 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
| EP1912651A4 (en) | 2005-07-29 | 2010-12-22 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHO APREPITANT COPEGIPITATES |
| CA2622200A1 (en) | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
| EP1984359A1 (en) | 2006-02-03 | 2008-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| US8217039B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant polymorph mixtures |
| US20090209541A1 (en) | 2006-06-16 | 2009-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
| WO2008044102A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorph form of aprepitant and process for the preparation thereof |
| EP2129671A2 (en) | 2007-02-27 | 2009-12-09 | Sandoz AG | Novel polymorphs of aprepitant and processes for preparation |
| WO2009001203A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of aprepitant |
| US20110009362A1 (en) * | 2008-02-27 | 2011-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2273978A1 (en) * | 2008-04-23 | 2011-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nanoparticle formation via rapid precipitation |
| HU230862B1 (hu) * | 2008-04-28 | 2018-10-29 | DARHOLDING Vagyonkezelő Kft | Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására |
| WO2010092591A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-19 | Usv Limited | Novel crystalline polymorphs of 5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl) phenyl] ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2- dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one and process for preparation thereof |
| US8816072B2 (en) * | 2009-06-02 | 2014-08-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline aprepitant having form I content |
| CN102497858B (zh) | 2009-06-19 | 2015-03-04 | 纳米模型匈牙利有限公司 | 纳米颗粒替米沙坦组合物及其制备方法 |
| WO2010146407A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Nanoform Hungary Ltd. | Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0900376A2 (en) | 2009-06-19 | 2011-01-28 | Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Nanoparticulate candesartan cilexetil composition |
| HUP0900384A2 (en) | 2009-06-19 | 2011-01-28 | Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| HUP1000327A2 (en) | 2010-06-18 | 2012-01-30 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Composition containing nanostructured ezetibime and process for it's preparation |
-
2010
- 2010-06-18 HU HU1000325A patent/HUP1000325A2/hu unknown
-
2011
- 2011-06-17 UA UAA201300600A patent/UA113390C2/uk unknown
- 2011-06-17 RU RU2013102030/15A patent/RU2595841C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-17 AU AU2011266808A patent/AU2011266808B2/en not_active Ceased
- 2011-06-17 WO PCT/HU2011/000057 patent/WO2011158053A1/en active Application Filing
- 2011-06-17 CN CN201180030235XA patent/CN103097379A/zh active Pending
- 2011-06-17 US US13/703,804 patent/US9504652B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-17 JP JP2013514791A patent/JP2013528642A/ja active Pending
- 2011-06-17 EP EP11736150.1A patent/EP2582697B1/en not_active Revoked
- 2011-06-17 SG SG2012092805A patent/SG186377A1/en unknown
- 2011-06-17 HU HUE11736150A patent/HUE037747T2/hu unknown
- 2011-06-17 DK DK11736150.1T patent/DK2582697T3/en active
- 2011-06-17 ES ES11736150.1T patent/ES2655614T3/es active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| /s10404-008-0257-9(2008). Т.Г. Хоружая, В.С. Чучалин ";Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов";, уч. пос. для студентов фармацевтического факультета, Томск 2006, стр. 14;В.И. Чуешов. ";промышленная технология лекарств"; том 2; Харьков, ";Основа";, изд. УкрФа, 1999, стр. 21. * |
| SHONO Y ET AL: ";Forecasting in vivo oral absorption and food effect of micronized and nanosized aprepitant formulations in humans"; European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSREDAM, NL, vol. 76, no. 1, 01.06.2010; найдено из Интернета (25.05.2015) URL [http://lib.gen.in/next/MTAuMTAxNi9qLmVqcGIuMjAxMC4wNS4wMDk=/shono2010.pdf];WO 2007/088483 A1, GLENMARK PHARMACEUTICALS LIMITED [IN/IN], 09.08.2007[0033,0038];Nanoparticle synthesis completed with in sity catalyst preparation performed on a high-pressure high-temperature continuous flow reactor. K. Niesz et al; Microfluid Nanofluid * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA113390C2 (xx) | 2017-01-25 |
| HUE037747T2 (hu) | 2018-09-28 |
| AU2011266808A1 (en) | 2013-02-07 |
| HU1000325D0 (en) | 2010-08-30 |
| EP2582697B1 (en) | 2017-09-27 |
| US9504652B2 (en) | 2016-11-29 |
| JP2013528642A (ja) | 2013-07-11 |
| AU2011266808B2 (en) | 2016-02-04 |
| US20130209521A1 (en) | 2013-08-15 |
| WO2011158053A1 (en) | 2011-12-22 |
| CN103097379A (zh) | 2013-05-08 |
| DK2582697T3 (en) | 2018-01-15 |
| ES2655614T3 (es) | 2018-02-20 |
| SG186377A1 (en) | 2013-01-30 |
| HUP1000325A2 (en) | 2012-01-30 |
| RU2013102030A (ru) | 2014-07-27 |
| EP2582697A1 (en) | 2013-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2595841C2 (ru) | Композиции наноструктурированного апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2545784C2 (ru) | Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2526914C2 (ru) | Композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения | |
| AU2007312233B2 (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| JP5840684B2 (ja) | ドロネダロン固形分散剤およびその製造法 | |
| US20120141561A1 (en) | Nanoparticulate candesartan cilexitil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20120148637A1 (en) | Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20130210794A1 (en) | Nanostructured ezetimibe compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| MX2008001970A (es) | Formulaciones para 7-(t-butoxi)iminometil camptotecin. | |
| JP6063090B2 (ja) | ナノ粒子状組成物およびピペラジン化合物の製剤 | |
| AU2006257428B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin | |
| CN109475553A (zh) | 尼洛替尼的药物组合物 | |
| CN110787125B (zh) | 一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法 | |
| EP3110400A1 (en) | Nanostructured composition comprising indomethacine, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals and process for the preparation thereof | |
| WO2011154755A1 (en) | Nanostructured atorvastatin, its pharmaceutically acceptable salts and compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| MX2007016151A (es) | Composiciones de liberacion controlada y en forma de nano-particulas que comprenden compuestos aril-heterociclicos. | |
| TWI520752B (zh) | 決奈達隆固體分散體及其製備方法 | |
| CN115551488A (zh) | 纳米颗粒组合物 | |
| PHARMACEUTICS | ENHANCEMENT OF SOLUBILITY AND DISSOLUTION PROPERTY OF RAMIPRIL BY NANOCRYSTALLIZATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171019 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190618 |