CN103097379A - 纳米结构的阿瑞匹坦组合物、其制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米结构的阿瑞匹坦组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的阿瑞匹坦的纳米颗粒具有小于约200nm的平均粒度。本发明的稳定纳米结构颗粒具有提高的溶解度、溶出速率、渗透性和生物等效的或增强的生物性能，其特征在于相较于参考和市售药物显著降低的进食/禁食影响。阿瑞匹坦是一种化合物，其属于一类被称为P物质拮抗剂(SPA)的药物。其通过作用于神经激肽1受体发挥其效应。阿瑞匹坦由默克公司生产，商品名为Emend，用于防止化疗引起的急性或延迟的恶心和呕吐(CINV)以及用于防止术后恶心和呕吐。

Description

纳米结构的阿瑞匹坦组合物、其制备方法以及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及纳米结构的阿瑞匹坦(Aprepitant)组合物、其制备方法以及包含其的药物组合物。
根据本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒具有小于约200nm的平均粒度。本发明的稳定的纳米结构颗粒具有提高的溶解度、溶出速率、渗透性和生物等效的或增强的生物性能，其特征在于与参考或市售药物相比显著降低进食/禁食影响。
阿瑞匹坦是一种化合物，其属于一类被称为P物质拮抗剂(SPA)的药物。其通过作用于神经激肽1受体发挥其效应。阿瑞匹坦由默克公司生产，商品名为Emend，用于防止化疗引起的急性或延迟的恶心和呕吐(CINV)以及用于防止术后恶心和呕吐。
背景技术
A.关于纳米颗粒形成/生产的背景技术
如今，活性成分开发者用尽了具有高溶解度的新的化学实体；大多数被准许或进入开发过程的化合物具有弱的溶解性和/或具有低的渗透性。传统的增加这些化合物的溶解度以及溶出速率的方法非常有限。化学修饰，例如盐或前药形成以及包含可电离基团可导致活性化合物的更高性能。然而，这些结构修饰在许多情况下可导致活性化合物的失活或不稳定。常规固体或液体配制(例如；微粉化、研磨、固体分散、脂质体)也可作为研究者增加化合物溶解度的有用的工具，但配制的有效性远落后于化学修饰。然而，这些保守方法是非常费时并且高成本的方法，具有高的失败率。
纳米制剂是目前在药物工业中增加溶解度、生物利用度以及减少食物和此类活性成分的副作用的最有前景的领域之一。
纳米制剂是将粒度(particle size)降低至200nm以下。粒度的降低显著地增加了活性成分的溶出速率，其进而能增加生物利用度。
制备纳米颗粒主要有两种方法：“自上而下(top-down)”以及“自下而上(bottom-up)”技术。传统的自上而下方法基本上依赖机械磨损使大晶体颗粒变成纳米颗粒。自下而上方法依赖于受控的沉淀。该方法包含溶解药物于溶剂中以及通过加入反溶剂(antisolvent)以受控方式沉淀为纳米颗粒。
依赖研磨(自上而下)或高压均化(无控制的自下而上以及自上而下的混合)的技术为耗费资金及费时的方法。两种方法都需要高能量。这意味着大量的活性化合物不能用这些方法制成纳米制剂，由于热量会导致活性形式转化。例如，具有低熔点的盐或活性化合物不能被研磨或高压均化。在很多情况下，高能量方法的放大(工业应用)是困难以及受限制的。这些技术的目标仅限于溶解性差的活性化合物的后期配制或再配制以改善其效力。
纳米颗粒组合物描述在例如US 20080214535、WO 2007147160、WO2008044102、US 5,145,684，5,719,147、6,048,859、6,096,742以及6,235,735专利中。
制备阿瑞匹坦的方法描述在例如WO/2008/104512、WO/2007/088483、WO/2007/147160、WO/2007/016582、WO/2007/112457、WO/2009/001203以及WO/2009/108828专利中。
活性药物化合物的纳米颗粒可使用现有技术中是已知的例如研磨、均质化、沉淀技术或超临界流体技术来制备。制备纳米颗粒组合物的方法也公开于US 5,718,388、US 5,862,999、US 5,665,331、US 5,543,133、US5,534,270中。
B.关于阿瑞匹坦的背景技术
阿瑞匹坦是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂，化学命名为5-[[2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
其实验式为C23H21F7N4O3，且其结构式为：
阿瑞匹坦是白色或灰白色结晶固体，分子量为534.43。其在水中几乎不溶。阿瑞匹坦略溶于乙醇和乙酸异丙酯以及微溶于乙腈。
每颗用于口服施用的EMEND胶囊含有40mg、80mg或125mg的阿瑞匹坦以及以下无活性成分：蔗糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素以及月桂基硫酸钠。胶囊壳赋形剂是明胶、二氧化钛，且可能包含月桂基硫酸钠和二氧化硅。40毫克胶囊壳还包含黄色氧化铁，且125毫克胶囊还含有红色氧化铁和黄色氧化铁。
药代动力学
吸收
禁食状态(fasted state)下口服施用单一40mg剂量的EMEND后，平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)为7.8mcg·hr/mL以及平均血浆最高浓度(Cmax)为0.7mcg/mL，出现在服药后大约3小时(tmax)。40-mg剂量下的绝对生物利用度没有被测定。
在第1天口服施用单一125mg剂量的EMEND，且在第2和3天每天一次口服施用80mg后，在第1天和第3天的AUC0-24hr分别大约为19.6mcg·hr/mL以及21.2mcg·hr/mL。第1天和第3天在大约4小时(Tmax)分别达到1.6mcg mL和1.4mcg/mL的Cmax。在80-125mg的剂量范围时，阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度为大约60至65％。伴随标准高脂肪早餐的所述胶囊的口服施用对阿瑞匹坦生物利用度无临床有意义的影响。
代谢
阿瑞匹坦经历广泛的代谢。使用人肝微粒体的体外研究表明，阿瑞匹坦主要由CYP3A4代谢，少量由CYP1A2以及CYP2C19代谢。代谢主要是通过吗啉环以及其侧链处的氧化。未检测到CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1代谢。在健康的年轻成人中，单次口服300毫克剂量的[14C]-阿瑞匹坦后，超过72小时阿瑞匹坦在血浆中的放射性占约24％，说明代谢物在血浆中大量存在的。在人血浆中已经鉴定七种阿瑞匹坦的代谢产物，其仅有微弱的活性。
副作用
就阿瑞匹坦的一般使用已报道以下副作用：过敏反应，其可能是严重的，以及可能包括荨麻疹、疹(rash)以及瘙痒和引起呼吸或吞咽困难。
由于阿瑞匹坦在生物相关介质中的不溶解性以及显著的进食/禁食影响，需要提高禁食条件下的生物利用度/增加在禁食条件下的吸收/更快起效以及减少剂量以克服与以前传统的阿瑞匹坦制剂相关的问题。这些问题可以通过形成阿瑞匹坦新型纳米结构颗粒来解决，其特征在于，相比参考活性化合物和/或在本发明中描述的市售的药物，具有提高的溶解度/溶出速率，降低的进食/禁食影响，生物等效或更高的Cmax以及更快起效。本发明满足了这种需求。
发明详述
本发明公开了纳米结构的阿瑞匹坦以及其药物组合物，相比参考活性化合物和/或在本发明中描述的市售的药物，其具有提高的溶解度/溶出速率、降低的进食/禁食影响、生物等效或更高的Cmax以及起效更快。
本发明包括新的纳米结构的阿瑞匹坦组合物，其具有小于约200nm的平均粒度。
本发明包括一种稳定的纳米结构的阿瑞匹坦组合物，其包含：
(a)具有小于约200nm的平均粒度的纳米结构阿瑞匹坦；和
(b)至少一种稳定剂，以及
(c)任选的用于立体和静电稳定的任何其它稳定剂，
其中本发明的组合物优选在连续流动反应器中制备，更优选在基于微流体的连续流动反应器中制备。
在本发明的组合物中可以以选自晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相、共晶体及其混合物的相使用。
如下面的实施例中举例说明，并非每一种稳定剂的组合都将导致稳定的纳米结构颗粒的形成。发现阿瑞匹坦的稳定纳米结构颗粒可通过连续流动沉淀法使用选择的稳定剂制备。
对于制备本发明的组合物，稳定剂包括非离子、阴离子、阳离子、离子聚合物/表面活性剂，并可使用两性离子表面活性剂。一种以上的稳定剂的组合也可以用于本发明。可以用于在本发明中的有用的稳定剂包括，但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物以及表面活性剂。
稳定剂的代表性的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺以及聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物；月桂基硫酸钠、明胶、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯的聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、尿素、柠檬酸、醋酸钠、聚乙氧基化的蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也被称为泰洛沙泊、superione，以及triton)、泊洛沙姆(例如，普流罗尼克，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如，Tetronic等，也被称为Poloxamine，其为一种由环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成得到的四功能嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚(2-乙基-2-唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚物，如Plasdone S630等。
可用的离子稳定剂的实例包括，但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、藻酸盐、磷脂、以及非聚合的化合物，如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶
Figure BPA00001673954700052
、蒽基氯化吡啶
Figure BPA00001673954700053
、阳离子磷脂、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)以及聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯(polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethylmethacrylate dimethyl sulfate)。
本发明的组合物的优点包括但不限于：(1)它具有相对于参考和/或市售药物而言生物等效的药代动力学分布(profile)或更高的Cmax、AUC(生物利用度)以及更低的tmax；(2)它在FassiF以及FessiF介质中，具有提高的阿瑞匹坦溶解度，以及(3)与常规形式的相同的活性化合物相比，阿瑞匹坦纳米结构颗粒的溶出速率增加；(4)其显著增加体外渗透性并降低进食/禁食影响。
本发明的另一个方面是一种用于制备纳米结构的阿瑞匹坦的方法，其包括在连续流动反应器中，优选在微流体连续流动反应器中，将阿瑞匹坦的合适的溶剂与一种或多种稳定剂的溶液混合。
优选如下实施用于制备本发明的组合物的方法：(1)将阿瑞匹坦和任选的一种或多种稳定剂溶解于合适溶剂中；(2)将来自步骤(1)的配制物(formulation)加入到包含至少一种稳定剂的溶液中，以及(3)沉淀来自步骤(2)的配制物。
优选如下实施用于制备本发明的组合物的方法：(1)将阿瑞匹坦和一种或多种稳定剂溶解于合适溶剂中；(2)将来自步骤(1)的配制物加入至来自步骤(1)的溶液至任选包含一种或多种稳定剂的溶剂中，以及(3)沉淀来自步骤(2)的配制物。
该方法通过(a)使用可相互混溶的两种不同溶剂来进行，其中阿瑞匹坦仅溶于它们中的一种，前提是使用的稳定剂在所用溶剂中可溶。这样的溶剂优选可以是二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮和吡啶。
对于连续流动反应器，优选使用基于微流体的连续流动反应器，其描述于I.Hornyak，B.Borcsek以及F.Darvas的出版物MicrofluidNanofluid，DOI 10.1007/s10404-008-0257-9中。
纳米结构的阿瑞匹坦的粒度可能会受到所用溶剂、流速以及阿瑞匹坦-稳定剂比例的影响。
本发明另一个方面涉及阿瑞匹坦的固体纳米结构形式在生物相关的介质中的良好/瞬时(instantaneous)再分散性，所述生物相关的介质例如生理盐水溶液，pH＝2.5HCl溶液，FessiF以及FassiF介质。
本发明的另一个方面是一种药物组合物，其包含稳定的纳米结构的阿瑞匹坦或根据本发明的它们的组合物和任选药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物可以被：(a)配制用于施用，所述施用选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼内、耳、局部(local)、经颊、经鼻和局部(topical)施用；(b)配制为剂型，所述剂型选自液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂；(c)配制为剂型，所述剂型选自控制释放制剂、快速融化制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂，以及即时释放和控制释放混合型制剂；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
通过添加不同类型的用于口服施用的赋形剂可以将组合物配制成固体、液体、局部(local)(粉剂、软膏或滴剂)或局部(topical)施用等。
本发明的优选的剂型是固体剂型，但是可以使用任何药学上可接受的剂型。
适合用于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的水性以及非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物，植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
用于口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、以及颗粒剂。在这些固体剂型中，活性剂与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、以及硅酸；(c)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、35聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；(d)致湿剂，如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合的硅酸盐、以及碳酸钠；(f)溶解阻滞剂，如石蜡；(g)吸收促进剂，如季铵化合物；(h)润湿剂，如鲸蜡醇以及甘油单硬脂酸酯；(i)吸附剂，如高岭土以及膨润土；以及j)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、或其混合物。对于胶囊、片剂以及丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包含辅助剂，如湿润剂、乳化剂以及助悬剂、甜味剂、矫味剂、以及香味剂。
文中公开的本发明药物组合物显示增加的亲脂性/生物利用度生物/生物等效性或吸收增加和增加的溶解度/溶出速率/降低的副作用/更快的起效/降低的进食/禁食影响。本发明的组合物可以在降低的剂量下用于预防化疗诱发的急性和延迟的恶心和呕吐(CINV)以及用于预防术后恶心和呕吐。
A.本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒的优选特性
纳米结构的阿瑞匹坦的增加的溶解度以及溶出速率
当将纳米制剂再分散在FeSSIF以及FaSSIF生物相关介质中时，由于降低的粒度和纳米结构粒子的形成，本发明的纳米结构的阿瑞匹坦组合物具有增加的溶解度和溶出曲线，并且具有增加的体外PAMPA渗透性以及降低的PAMPA渗透性比值。
实施例1.：
纳米结构的阿瑞匹坦的瞬时润湿性以及再分散性
通过将4.0mg参考阿瑞匹坦、24.0mg的含4.0mg的阿瑞匹坦的纳米结构的阿瑞匹坦粉末再分散于8.0mL的蒸馏水中进行溶出度试验。将混悬液搅拌10分钟。
由于纳米结构的阿瑞匹坦固体粉末的瞬时的润湿性以及再分散性，其形成胶体溶液，而参考阿瑞匹坦的晶体，没有润湿，也没有溶解(图1)。
图1：参考阿瑞匹坦和纳米结构的阿瑞匹坦的比较溶出试验
实施例2.：
纳米结构的阿瑞匹坦的再分散性测试
通过将纳米结构的阿瑞匹坦粉末再分散于蒸馏水中进行再分散性试验。在剧烈搅拌下，将3.0mg冻干的纳米结构阿瑞匹坦再分散于1.0mL的蒸馏水中。再分散的样品的粒度通过DLS方法(Nanotrac仪器，Mictrotrac Co.，美国)测定。
再分散的纳米结构的阿瑞匹坦的平均粒度(基于强度的平均值)为d(50)＝79nm，而d(90)值是198nm，如图2中所示。
通过纳米制剂可以获得的显著益处是，本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒可在干燥/固体制剂步骤后再分散，具有类似的平均粒度。由于再分散后具有类似的平均粒度，剂型不会失去由纳米颗粒形成所带来的好处。一个适用于本发明的纳米尺寸为小于约200nm的平均粒度。
图2：在其再分散前(合成的原始形式的(as-synthesized))以及再分散后，阿瑞匹坦的纳米颗粒的尺寸以及尺寸分布。
实施例3.：
本发明的纳米结构的阿瑞匹坦组合物的晶体结构
固体药物的化学稳定性受到药物的结晶状态的影响。许多药物物质具有多形现象。每种结晶状态有不同的化学活性。由于无定形态更高的自由能水平，以其无定形的形式存在的药物的稳定性通常低于以其晶体形式存在的药物的稳定性。通过机械应力例如研磨所带来的固体药物的化学稳定性降低来改变结晶状态。固体药物的化学稳定性也由表面积不同而受药物的结晶状态的影响。对于在药物的固体表面上进行的反应，增加表面积可以提高参与反应的药物的量。
阿瑞匹坦纳米颗粒的结构通过X-射线衍射分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)来研究。令人惊讶地发现，在所选的稳定剂的存在下阿瑞匹坦的受控的纳米沉淀导致形成稳定的无定形纳米结构的阿瑞匹坦颗粒，其可以被相比参考和市售的活性化合物的增加的溶解度和溶出速率来表征。X-射线衍射图显示于图3中。
图3：参考阿瑞匹坦和本发明的纳米结构的阿瑞匹坦的X-射线衍射图
实施例4.：
Cmax的测定
与参考以及市售形式的活性化合物相比较，在FassiF以及Fessif介质中通过UV-VIS测量法在271nm波长和室温条件下测定纳米结构的阿瑞匹坦的溶解度。将再分散的样品通过100nm的一次性使用注射器过滤器过滤。
纳米结构的阿瑞匹坦的溶解度在FaSSIF和FeSSiF中分别为0.112mg/mL和0.409mg/mL，并分别比参考阿瑞匹坦在FaSSIF以及FeSSIF中的溶解度高242和8倍，分别比市售形式在FaSSIF和FeSSIF中的溶解度高1.6和2.1倍，如图4中所示。
图4：通过纳米制剂阿瑞匹坦的溶解度增加
实施例5.：
PAMPA渗透性
为了证实新的纳米结构的阿瑞匹坦的改进的药代动力学性质，进行PAMPA渗透性测量。将参考阿瑞匹坦、市售形式以及固体纳米结构的阿瑞匹坦再分散于FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中，并且通过穿过由具有20％的大豆卵磷脂的十二烷组成的人工膜测定渗透性。含有参考化合物的样品为通过肉眼可见的结晶混悬液，而其他两个样品为乳白色胶体溶液。接收器室是含有1％月桂基硫酸钠和5％DMSO的磷酸盐缓冲盐水。
当再分散于FaSSIF和FeSSIF中时，参考化合物的PAMPA渗透性分别为0.044*10-6+/-0.014*10-6cm/s和0.471*10-6+/-0.043*10-6cm/s。FeSSSIF以及FaSSIF的PAMPA渗透性的比例是10.7。这些体外结果与市售制剂的制造商较早报导的在禁食状态的低体内阿瑞匹坦生物利用度相一致，并显著高于进食状态的(AUC进食/禁食＝5.1)(www.elandrugtechnologies.com)。
对于市售形式，当再分散于FaSSIF以及FeSSIF中时，PAMPA渗透性分别为0.287*10-6+/-0.033*10-6cm/s和1.614*10-6+/-0.067*10-6cm/s。FeSSSIF和FaSSIF的PAMPA渗透性的比例是5.6。在所述实验间的改进的PAMPA，其在两种介质中的渗透性和用作再分散介质的FaSSIF和FeSSIF的PAMPA渗透性的比例的降低，与市售制剂的制造商之前所报道的提高的吸收和减少的食物影响(AUC进食/禁食＝1.2)相一致(www.elandrugtechnologies.com)。
当再分散于FaSSIF和FeSSIF中时，新的纳米结构的制剂的PAMPA渗透性分别为1.643*10-6+/-0.115*10-6cm/s和4.645*10-6+/-0.095*10-6cm/s。
FeSSIF和FaSSIF的PAMPA渗透性比例为2.8。基于纳米结构的阿瑞匹坦与市售形式相比的改进的PAMPA渗透性，和PAMPA渗透性与较早报道的体内数据间的良好相关性，我们得出结论，相较于市售形式，纳米结构的阿瑞匹坦能够具有优越的药代动力学特性(更高的生物利用度、更早的tmax、更高的Cmax、更低的进食/禁食比例)。
图5.：通过纳米制剂，阿瑞匹坦的PAMPA渗透性增强
B.组合物
根据本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒及其组合物具有小于约200nm的平均粒度。本发明的稳定纳米结构的颗粒的特征在于相比于参考和市售形式，具有增加的溶解度、溶出速率以及生物等效性或优越的生物性能、降低的进食/禁食影响。
稳定剂优选与阿瑞匹坦和其药学上可接受的盐相联合或相互作用，但不与阿瑞匹坦或它们自身发生化学反应。
本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒可以通过使用稳定剂的溶剂-反溶剂纳米沉淀方法来制备。
纳米结构的阿瑞匹坦颗粒的粒度
本发明包含阿瑞匹坦纳米颗粒，其具有通过动态光散射法测定的小于约200nm的平均粒度。
所谓“小于约200nm的平均粒度”是指，当通过上述技术测定时，至少50％的阿瑞匹坦和其药学上可接受的盐在数量/强度上具有小于所述平均值的粒度，即，小于约200nm等。
实施例6：
制备固体纳米结构的阿瑞匹坦颗粒的方法
在实验中，阿瑞匹坦纳米颗粒在基于微流体的连续流动反应器中制备。作为起始溶液，将1400mg的阿瑞匹坦、700mg的十二烷基硫酸钠和7000mg的Soluplus
Figure BPA00001673954700121
溶解于100毫升乙醇中。使用进料单元，将所制备的溶液以3.0mL/min的流速传送到反应器单元。同时，使用第二进料单元，将蒸馏水以40.0mL/min的流速传送到混合单元，在混合单元中其与来自所述第一反应器单元的包含阿瑞匹坦的溶液混合。由于传送到混合单元的水引起的化学沉淀，在大气压力下、在50℃下连续制备纳米颗粒。将所产生的胶体溶液驱动通过第二反应器单元，第二反应器单元与集成至装置中的动态光散射单元(Nanotrac)相接触，动态光散射单元可以连续检测所获得的纳米颗粒的粒度。纳米颗粒的大小可以通过改变流速、压力以及稳定剂的类型在宽范围内控制。在最好的情况下，阿瑞匹坦颗粒的平均粒度为75nm(图2)。
使用旋转蒸发和冷冻干燥，将胶体溶液配制为固体。将固体粉末再分散在蒸馏水中，并且使用动态光散射(Nanotrac)测定所述再分散的胶体溶液的粒度。阿瑞匹坦颗粒的平均粒度为79纳米(图2)。

Claims (8)

1.纳米结构的阿瑞匹坦，其
a)具有小于约200nm的平均直径和/或
b)具有在FassiF中的至少0.1mg/mL的溶解度和在FessiF中的至少0.4mg/mL的溶解度和/或
c)具有无定形的或晶体的或任意多晶型物或共晶晶体的结构和/或
d)特征在于在水中和/或生物相关介质中的瞬时润湿性和再分散性，和/或
e)在将其再分散到水中和/或生物相关介质中后，具有澄清的滤液，纳米结构化合物的滤液及时稳定而且用参考活性化合物作为晶种经多天不会导致结晶和/或
f)透过人工膜的体外渗透性，在FaSSIF条件下至少为1*10-6cm/s，以及在FeSSIF条件下至少为3*10-6cm/s和/或
g)具有与参考活性化合物和/或市售的活性化合物的tmax至少等价/生物等效或比其更低的tmax和/或
h)具有与参考活性化合物和/或市售的活性化合物的Cmax至少等价/生物等效或比其更高的Cmax和/或
i)相比参考活性化合物和/或市售的活性化合物，具有降低的进食/禁食影响。
2.药物组合物，其包含通过在连续流动反应器、优选在微流体连续流动反应器中的受控纳米沉淀制备的根据权利要求1的纳米结构的阿瑞匹坦，以及药学上可接受的载体，优选稳定剂。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述稳定剂选自纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺以及聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(例如Soluplus
Figure FPA00001673954600011
)、月桂基硫酸钠、明胶、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯的聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、尿素、柠檬酸、醋酸钠、聚乙氧基化的蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷以及甲醛的聚合物(也被称为泰洛沙泊、superione，以及triton)、泊洛沙姆(例如，普流罗尼克，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如，Tetronic等，也被称为Poloxamine，其为一种由环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成得到的四功能嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚(2-乙基-2-
Figure FPA00001673954600021
唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚物，如Plasdone S630。
4.根据权利要求2的组合物，其中稳定剂优选是聚乙烯和乙二醇和聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物和/或泊洛沙姆和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或月桂基硫酸钠。
5.制备根据任意权利要求1的纳米结构阿瑞匹坦的方法，其包括通过加入任选含有至少一种稳定剂的反溶剂优选水在连续流动反应器中、优选在基于微流体的连续流动反应器中沉淀纳米结构的阿瑞匹坦和至少一种根据权利要求3的稳定剂。
6.权利要求2至4的纳米结构的阿瑞匹坦组合物用于制备药物的用途。
7.根据权利要求1或权利要求2的纳米结构的阿瑞匹坦组合物用于预防化疗引起的急性和延迟的恶心和呕吐以及用于预防手术后的恶心和呕吐的用途。
8.通过向个体施用有效量的权利要求1的纳米结构的阿瑞匹坦或根据权利要求2-3的药物组合物来治疗有需要的个体的方法。
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