CN110787125A - 一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法，所述阿瑞匹坦纳米制剂，包括阿瑞匹坦和辅料；其特征在于，按质量份数计，所述阿瑞匹坦5‑40份，辅料40‑120份，所述阿瑞匹坦的粒径≤300nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。本发明制剂溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达91％‑94％；药品的渗透性也有的很大程度的改善，进而提高了它的生物利用度；且制备方法生产工艺简单，能够大批量生产，无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。

Description

一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant)是FDA批准的首个NK1受体拮抗剂，是由默克公司开发，商品名为Emend，用于治疗化疗引起的急性或延迟性的恶心呕吐。目前该药已经在全世界大多数国家被批准上市。
阿瑞匹坦化学名称:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。其分子式为C23H21F7N4O3，相对分子质量为534.43，结构式如下：
Figure BDA0001752030360000011
由于阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在生物药剂学分类中属于第Ⅳ类药品，即低溶解性低渗透性药品，药品难以被机体吸收，生物利用度差，提高水难溶性药物的溶解度和溶解速率是提高其生物利用度的关键。
为了提高阿瑞匹坦药物的溶出速率、渗透性，技术人员做了大量的工作。
例如，公开号为CN108030924A、CN107198690A、CN107007568A的中国专利文件中，公开了利用研磨法制备得到阿瑞匹坦粉体，得到颗粒大小分布不均；设备损耗大；需要时间长，不利于放大生产。
CN102525880A的中国专利中，利用热熔挤出法制备得到阿瑞匹坦固体分散体，但制备过程对药品稳定性有很大影响，从文献公开的情况看，溶出效果并不理想。
因此，针对现有的不足，需要提供一种新的阿瑞匹坦制剂及制备方法。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种阿瑞匹坦纳米制剂。该制剂溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达91％-94％；药品的渗透性也有的很大程度的改善，进而提高了它的生物利用度。且生产工艺简单，能够大批量生产，无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法。
为解决上述第一个技术问题，本发明采用如下的技术方案：
一种阿瑞匹坦纳米制剂，包括阿瑞匹坦和辅料；按质量份数计，所述阿瑞匹坦5-40份，辅料40-120份，所述阿瑞匹坦的粒径≤300nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
优选地，所述阿瑞匹坦10-30份，辅料30-110份；更优选地，所述阿瑞匹坦10-20份，辅料30-100份。
作为技术方案的进一步改进，所述辅料选自表面活性剂、糖类、纤维素及其衍生物、聚合物中的一种或几种。
优选地，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种。
优选地，所述糖类选自壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡糖糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。
优选地，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。
优选地，所述聚合物选自天然水溶性VE、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊咯沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮(简称：交联聚维酮)中的一种或几种。
为解决上述第二个技术问题，上述一种阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
将药物溶液加入到含有辅料的水溶液中，通过液相沉淀技术结合喷雾干燥技术制备得到阿瑞匹坦纳米制剂。
优选地，一种阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，包括如下具体步骤：
S1、将阿瑞匹坦溶解在与水互溶的有机溶剂中，配制成阿瑞匹坦溶液；
S2、将部分可溶于水的辅料溶于水中，形成透明水溶液；所述阿瑞匹坦与本步骤中使用的辅料质量比为1:0.5-4；如果本步骤中使用的辅料为表面活性剂，则表面活性剂质量为阿瑞匹坦质量的1％-5％；
S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦溶液和步骤S2得到的透明水溶液同时注入超重力旋转床或微通道反应器中进行充分混合，得到混合浆料；
S4、将混合浆料进行喷雾干燥，制得阿瑞匹坦纳米粉；
S5、在步骤S4所得纳米粉中加入剩余部分的辅料，用常规方法制得阿瑞匹坦口服纳米制剂。本步骤中的术语“剩余部分”的含义是指：在上述阿瑞匹坦纳米制剂配方确定的基础上，配方中辅料需要分两次添加，第一次为步骤S2中，将配方中的部分可溶于水的辅料溶于水中，还要满足步骤S2中的质量比关系；配方中剩余的辅料则在步骤S5中添加作为制剂发挥作用的必须组成部分。
作为技术方案的进一步改进，步骤S1中，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为5-50mg/mL。优选地，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为20-50mg/mL。
优选地，步骤S1中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；根据阿瑞匹坦的溶解性质，应选择能够大量溶解阿瑞匹坦同时为低毒性的溶剂；更优选地，所述的溶剂选自甲醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
作为技术方案的进一步改进，步骤S3中，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液的进料体积比为1/10-1/40；优选的，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液混合的体积比为1/20-1/30。
优选地，步骤S3中，如果反应器是超重力旋转床，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-30mL/min；所述辅料水溶液向超重力旋转床的加入速度为5-300mL/min。更优选的，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-15mL/min；所述水溶液向超重力旋转床的加入速度为100-300mL/min。
优选地，步骤S3中，如果反应器是微通道反应器，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为0.1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为5-80mL/min；更优选的，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为10-80mL/min。
优选地，步骤S4中，所述喷雾干燥，是指直接将浆料通过喷雾干燥机进行干燥，喷雾干燥机入口温度为100-150℃，出口温度为60-100℃。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明的有益效果如下：
1)本发明通过调节辅料的组成、加入方式、浓度和制备工艺参数来优化纳米药物的粒径和溶出性能，使得药物的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度91％-94％，有很好的应用前景。
2)本发明生产工艺简单，能够大批量生产；无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明
图1为本发明实施例1喷干粉体再分散的扫描电镜图；
图2为本发明实施例1制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与市售阿瑞匹坦胶囊、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合的溶出曲线图；
图3为本发明实施例1制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与市售阿瑞匹坦胶囊、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合粉的A-B方向透过实验结果；
图4为本发明实施例1制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与市售阿瑞匹坦胶囊、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合粉的B-A方向透过实验结果。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明一种阿瑞匹坦纳米制剂，包括阿瑞匹坦和辅料；按质量份数计，所述阿瑞匹坦5-40份，辅料40-120份，所述阿瑞匹坦的粒径≤300nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
本申请将药物制备成纳米颗粒，纳米颗粒外包覆辅料颗粒。首先，通过减小颗粒粒径，增大其比表面积，使得药物的溶解性和渗透能力提高，人体对药物的吸收将大大的提升，药物的生物利用度也大幅度提高；其次，通过药物颗粒外包覆辅料颗粒，使得本来难溶于水的药物阿瑞匹坦通过辅料粒子的亲水性而提高药物的溶解性，最终达到提高药物生物利用度的目的。
根据本发明的某些优选实施例，所述阿瑞匹坦10-30份，辅料30-110份；更优选地，所述阿瑞匹坦10-20份，辅料30-100份。
根据本发明的某些实施例，所述辅料选自表面活性剂、糖类、纤维素及其衍生物、聚合物中的一种或几种。
根据本发明的某些优选实施例，，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种。其可以提高纳米颗粒稳定时间，提高粉体溶解性能。
根据本发明的某些优选实施例，所述糖类选自壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡糖糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。以上几种对人体无毒无害，可作为安全有效的辅料。
根据本发明的某些优选实施例，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。这几种辅料独有的空间结构可以使纳米药物更稳定。
根据本发明的某些优选实施例，所述聚合物选自天然水溶性VE、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊咯沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮(简称：交联聚维酮)中的一种或几种。低毒性，提高溶出速率的性能使其被广泛用作药用辅料。
本发明上述一种阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
将药物溶液加入到含有辅料的水溶液中，通过液相沉淀技术结合喷雾干燥技术制备得到阿瑞匹坦纳米制剂。
根据本发明的某些实施例，一种阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，包括如下具体步骤：
S1、将阿瑞匹坦溶解在与水互溶的有机溶剂中，配制成阿瑞匹坦溶液；
S2、将部分可溶于水的辅料溶于水中，形成透明水溶液；所述阿瑞匹坦与本步骤中使用的辅料质量比为1:0.5-4；如果本步骤中使用的辅料为表面活性剂，则表面活性剂质量为阿瑞匹坦质量的1％-5％；
S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦溶液和步骤S2得到的透明水溶液同时注入超重力旋转床或微通道反应器中进行充分混合，得到混合浆料；
S4、将混合浆料进行喷雾干燥，制得阿瑞匹坦纳米粉；
S5、在步骤S4所得纳米粉中加入剩余部分的辅料，用常规方法制得阿瑞匹坦口服纳米制剂。本步骤中的术语“剩余部分”的含义是指：在上述阿瑞匹坦纳米制剂配方确定的基础上，配方中辅料需要分两次添加，第一次为步骤S2中，将配方中的部分可溶于水的辅料溶于水中，还要满足步骤S2中的质量比关系；配方中剩余的辅料则在步骤S5中添加作为制剂发挥作用的必须组成部分；如果所选择的辅料均可溶于水，且质量也在S2要求的比例范围内时，可以在S2步骤中一次性加入。
步骤S2中，添加的辅料需溶于水且必须在规定的质量比范围内，加入辅料水溶液的目的在于对药物阿瑞匹坦的形貌进行调控，使制得的复合粉体颗粒小，溶出度高。而步骤S5中添加剩余的辅料是制剂更好发挥作用的必须组成部分。
通过本发明方法制得的阿瑞匹坦口服纳米制剂，所述阿瑞匹坦的粒径小于300nm；制剂在15min的药物溶出度达91％-94％。生产过程无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。
根据本发明的某些实施例，步骤S1中，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为5-50mg/mL。药物溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率；优选地，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为20-50mg/mL。
根据本发明的某些实施例，步骤S1中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；根据阿瑞匹坦的溶解性质，应选择能够大量溶解阿瑞匹坦同时为低毒性的溶剂；更优选地，所述的溶剂选自甲醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
根据本发明的某些实施例，步骤S3中，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液的进料体积比为1/10-1/40；优选的，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液混合的体积比为1/20-1/30。
根据本发明的某些实施例，步骤S3中，如果反应器是超重力旋转床，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-30mL/min；所述辅料水溶液向超重力旋转床的加入速度为5-300mL/min。优选的，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-15mL/min；所述水溶液向超重力旋转床的加入速度为100-300mL/min。
根据本发明的某些实施例，步骤S3中，如果反应器是微通道反应器，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为0.1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为5-80mL/min。优选的，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为10-80mL/min。
根据本发明的某些优选实施例，步骤S4中，所述喷雾干燥，是指直接将浆料通过喷雾干燥机进行干燥，喷雾干燥机入口温度为100-150℃，出口温度为60-100℃。
本发明原料的组成和制备工艺参数构成一个有机的整体技术方案，从而得到阿瑞匹坦的粒径小于300nm的制剂，使得药物制剂的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达91％-94％。
实施例1
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂，包括如下质量的组分：
阿瑞匹坦300mg，辅料635mg；
其中，辅料包括500mg水溶性维生素E，35mg羟丙基甲基纤维素,100mg微晶纤维素，颗粒平均粒径为200nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：
S1、将阿瑞匹坦原料药(扫描电镜图如图1所示)与丙酮配成浓度为15mg/mL的阿瑞匹坦丙酮溶液20mL；
S2、将水溶性维生素E与去离子水配成1.5mg/mL的水溶性维生素E水溶液400mL，同时向水溶液加入35mg羟丙基甲基纤维素，得到混合液；S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦丙酮溶液以4mL/min通入微通道中，步骤S2得到的混合液以80mL/min通入微通道中，两者在微通道均匀混合，控制反应体系的温度为10℃，得到纳米悬浮液；
S4、将步骤S3得到的纳米悬浮液进行喷雾干燥，入口温度为130℃，出口温度为70℃，得到纳米粉；
S5、将步骤S4得到的纳米粉与100mg微晶纤维素混合，直接充填胶囊制得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
图2为步骤S4喷干后得到的纳米粉溶于水再分散后的扫描电镜图，从图中可知经喷干得到纳米粉体为球状结构，颗粒平均粒径为200nm。
阿瑞匹坦口服纳米制剂的溶出速度测试：
体外溶出度实验方法如下：根据FDA规定，取样品按照溶出度测定法，含2.2％SDS的缓冲溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟100rpm，分别于预定时间点取样取样1.5mL，过滤，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；另取阿瑞匹坦对照品适量，加少量乙醇溶解后，加溶出介质稀释，配制成每1mL中含10μg的溶液(以阿瑞匹坦计)。取上述溶液，在215nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。
作为对比，将阿瑞匹坦原料药与上述药用辅料按上述制备方法中的配比进行物理混合，得到物理混合粉体。
图3示出采用上述制备方法制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与阿瑞匹坦胶囊(默克)、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合粉体的溶出曲线图。从图中可知制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度达到94％，而在相同时间市售胶囊和原料药分别仅为58％和15％，因此，相比于市售胶囊和原料药，阿瑞匹坦口服纳米制剂溶出度大幅度提高。
阿瑞匹坦口服纳米制剂的透过实验测试：
1)首先将细胞单层有透过介质清洗后，37℃，5％CO2中平衡30分钟；
2)粘膜侧向浆膜侧(A-B)方向转运实验：37℃，50r/min的恒温水浴振荡器中，transwell顶层分别加入0.5ml的含10ug/mL的阿瑞匹坦纳米粉、市售及对照组处方，其中市售和对照样品为含10ug/ml阿瑞匹坦4％DMSO的透过介质溶液；而在底层加入1.5mL空白透过介质，定时从底层取样，至实验结束。
3)浆膜侧向粘膜侧(B-A)方向转运实验：37℃，50r/min的恒温水浴振荡器中，transwell顶层加入0.5mL空白介质；底层分别加入含10ug/mL的阿瑞匹坦纳米粉、市售及对照组处方，其中市售和对照样品为含10ug/mL阿瑞匹坦4％DMSO的透过介质溶液，定时从顶层取样0.2mL，同时补充新鲜介质；
4)样品采用HPLC法测定，并计算累积转运量对时间进行作图。
图4示出采用上述制备方法制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与阿瑞匹坦胶囊(默克)、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合粉体的粘膜侧向浆膜侧(A-B)方向转运曲线图。从图中可知制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂2h的药物累积透过量远大于原研药和物理混合粉。
图4示出采用上述制备方法制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂与阿瑞匹坦胶囊(默克)、阿瑞匹坦原料药与辅料物理混合粉体的浆膜侧向粘膜侧(B-A)方向转运曲线图。从图中可知制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂2h的药物累积外排远小于原研药和物理混合粉。
对比例1
重复实施例1，其不同之处仅在于：步骤S2中，加入的辅料为1500mg蔗糖，100mg羧甲基纤维素钠。
结果如下:制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度为82％，明显小于实施例1。
对比例2
重复实施例1，其不同之处仅在于：步骤S2中，加入的辅料加入的辅料100mg羟丙基纤维素，20mg十二烷基硫酸钠。
结果如下:制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度为76％，明显小于实施例1。
对比例3
重复实施例1，其不同之处仅在于：步骤S2中，加入的辅料加入的辅料120mg水溶性维生素E。
结果如下:制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度为80％，明显小于实施例1。
对比例4
重复实施例1，其不同之处仅在于：步骤S2中，加入的辅料加入的辅料600mg十二烷基苯磺酸钠，300mg十二烷基磺酸钠。
结果如下:制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度为60％，明显小于实施例1。
实施例2
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂，包括如下质量的组分：
阿瑞匹坦800mg，辅料2600mg；
其中，辅料包括聚乙烯吡咯烷酮1600mg、羟丙甲纤维素200mg和800mg一水乳糖，阿瑞匹坦纳米颗粒平均粒径为300nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：
S1、将阿瑞匹坦原料药与二甲基亚砜配成浓度为40mg/mL的阿瑞匹坦二甲基亚砜溶液20mL；
S2、将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成4mg/mL的聚乙烯吡咯烷酮水溶液400mL；
S3、开启内循环超重力旋转填充床，将步骤S1所得的阿瑞匹坦二甲基亚砜溶液以10mL/min速度，步骤S2所得的药物辅料水溶液以200mL/min速度同时加入至超重力旋转填充床内，调节转速至2800rpm，控制反应体系的温度为15℃，得到的纳米悬浮液；
S4、将步骤S3得到的纳米悬浮液进行喷雾干燥，入口温度为150℃，出口温度为80℃，得到纳米粉；
S5、所得纳米粉与800mg一水乳糖、200mg羟丙甲纤维素混合，直接填充胶囊，制得得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
将步骤S4得到的纳米粉再分散，通过SEM表征可知，经喷干得到纳米粉体为球状结构，颗粒平均粒径为300nm。
按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度达到92％，而在相同时间市售胶囊和原料药分别仅为60％和25％，有效的改善了药物的溶出速率。
实施例3
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂，包括如下质量的组分：
阿瑞匹坦100mg，辅料810mg；
其中，辅料包括10mg十二烷基磺酸钠、400mg微晶纤维素、50mg羧甲基纤维素钠；50mg羟丙甲纤维素和300mg甘露醇，所述阿瑞匹坦纳米颗粒平均粒径为280nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：
S1、将阿瑞匹坦原料药与N,N-二甲基乙酰胺配成浓度为10mg/mL的阿瑞匹坦N,N-二甲基乙酰胺溶液10mL；
S2、将甘露醇与去离子水配成1.5mg/mL的甘露醇水溶液200mL，同时向甘露醇水溶液中加入10mg十二烷基磺酸钠，得混合液
S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦N,N-二甲基乙酰胺溶液加入到步骤S2得到的混合液中，搅拌均匀，控制反应体系的温度为15℃，得到纳米悬浮液；
S4、将步骤S3得到的纳米悬浮液进行喷雾干燥，入口温度为150℃，出口温度为80℃，得到纳米粉；
S5、将步骤S4所得纳米粉与400mg微晶纤维素、50mg羧甲基纤维素钠，50mg羟丙甲纤维素混合，直接充填胶囊，制得得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
将步骤S4得到的纳米粉再分散，通过SEM表征可知，经喷干得到纳米粉体为球状结构，颗粒平均粒径为280nm。
按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度达到91％，而在相同时间市售胶囊和原料药分别仅为63％和31％，有效的改善了药物的溶出速率。
实施例4
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂，包括如下质量的组分：
阿瑞匹坦300mg，辅料1200mg；
其中，辅料包括400mg微晶纤维素、50mg羟丙甲纤维素、100mg交联聚维酮、750mg海藻糖，所述阿瑞匹坦纳米颗粒平均粒径为250nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：
S1、将阿瑞匹坦原料药与N,N-二甲基甲酰胺配成浓度为10mg/mL的阿瑞匹坦N,N-二甲基甲酰胺溶液30mL；
S2、将海藻糖与去离子水配成1.5mg/mL的海藻糖水溶液500mL；
S3、开启内循环超重力旋转填充床，将步骤S1得到的阿瑞匹坦N,N-二甲基甲酰胺溶液以20mL/min速度，步骤S2得到的海藻糖水溶液以300mL/min速度同时加入至超重力旋转填充床内，调节转速至3000rpm，循环时间为30min，控制反应体系的温度为10℃，得到纳米悬浮液；
S4、将步骤S3得到的纳米悬浮液进行喷雾干燥，入口温度为150℃，出口温度为80℃，得到纳米粉；
S5、将步骤S4所得纳米粉与400mg微晶纤维素、50mg羟丙甲纤维素、100mg交联聚维酮混合，制得得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
将步骤S4得到的纳米粉再分散，通过SEM表征可知，经喷干得到纳米粉体为球状结构，颗粒平均粒径为250nm。
按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度达到94％，而在相同时间市售胶囊和原料药分别仅为65％和31％，有效的改善了药物的溶出速率。
实施例5
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂，包括如下质量的组分：
阿瑞匹坦300mg，辅料1170mg；
其中，辅料包括20mg十二烷基硫酸钠、400mg微晶纤维素、150mg交联聚维酮、600mg甘露醇，所述阿瑞匹坦纳米颗粒平均粒径为290nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
一种阿瑞匹坦口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：
S1、将阿瑞匹坦原料药与N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜配成浓度为15mg/mL的阿瑞匹坦溶液20mL，N,N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜体积比例1:1；
S2、将甘露醇与去离子水配成1.5mg/mL的甘露醇水溶液400mL，同时向甘露醇水溶液中加入20mg十二烷基硫酸钠；
S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦溶液加入到甘露醇水溶液中，使用磁力搅拌机搅拌20min，控制反应体系的温度为10℃，得到纳米悬浮液；
S4、将步骤S3得到的纳米悬浮液进行喷雾干燥，入口温度为150℃，出口温度为80℃，得到纳米粉；
S5、将步骤S4所得纳米粉与400mg微晶纤维素、150mg交联聚维酮混合，填充胶囊制得得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
将步骤S4得到的纳米粉再分散，通过SEM表征可知，经喷干得到纳米粉体为球状结构，颗粒平均粒径为290nm。
按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的阿瑞匹坦口服纳米制剂15min的药物溶出度达到93％，而在相同时间市售胶囊和原料药分别仅为64％和22％，有效的改善了药物的溶出速率。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种阿瑞匹坦纳米制剂，包括阿瑞匹坦和辅料；其特征在于，按质量份数计，所述阿瑞匹坦5-40份，辅料40-120份，所述阿瑞匹坦的粒径≤300nm，所述阿瑞匹坦纳米颗粒外包覆辅料颗粒。
2.根据权利要求1所述阿瑞匹坦纳米制剂，其特征在于：所述阿瑞匹坦10-30份，辅料30-110份；更优选地，所述阿瑞匹坦10-20份，辅料30-100份。
3.根据权利要求1所述阿瑞匹坦纳米制剂，其特征在于：所述辅料选自表面活性剂、糖类、纤维素及其衍生物、聚合物中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述阿瑞匹坦纳米制剂，其特征在于：所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种；
优选地，所述糖类选自壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡糖糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种；
优选地，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；
优选地，所述聚合物选自天然水溶性VE、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊咯沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
5.如权利要求1-4中任一所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将阿瑞匹坦溶解在与水互溶的有机溶剂中，配制成阿瑞匹坦溶液；
S2、将部分可溶于水的辅料溶于水中，形成透明水溶液；所述阿瑞匹坦与本步骤中使用的辅料质量比为1:0.5-4；如果本步骤中使用的辅料为表面活性剂，则表面活性剂质量为阿瑞匹坦质量的1％-5％；
S3、将步骤S1得到的阿瑞匹坦溶液和步骤S2得到的透明水溶液同时注入超重力旋转床或微通道反应器中进行充分混合，得到混合浆料；
S4、将混合浆料进行喷雾干燥，制得阿瑞匹坦纳米粉；
S5、在步骤S4所得纳米粉中加入剩余部分的辅料，用常规方法制得阿瑞匹坦口服纳米制剂。
6.根据权利要求5所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为5-50mg/mL；优选地，所述阿瑞匹坦溶液的浓度为20-50mg/mL。
7.根据权利要求5所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于：优选地，步骤S1中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；根据阿瑞匹坦的溶解性质，应选择能够大量溶解阿瑞匹坦同时为低毒性的溶剂；更优选地，所述的溶剂选自甲醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液的进料体积比为1/10-1/40；优选的，所述阿瑞匹坦溶液与所述辅料水溶液混合的体积比为1/20-1/30。
9.根据权利要求5所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中，如果反应器是超重力旋转床，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-30mL/min；所述辅料水溶液向超重力旋转床的加入速度为5-300mL/min；优选的，所述阿瑞匹坦溶液向超重力旋转床中的加入速度为1-15mL/min；所述水溶液向超重力旋转床的加入速度为100-300mL/min；
优选地，步骤S3中，如果反应器是微通道反应器，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为0.1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为5-80mL/min；优选的，所述阿瑞匹坦溶液向微通道反应器中的加入速度为1-10mL/min；所述水溶液向微通道反应器的加入速度为10-80mL/min。
10.根据权利要求5所述阿瑞匹坦纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤S4中，喷雾干燥机入口温度为100-150℃，出口温度为60-100℃。
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