CN105902496A - 一种纳米混悬液固体化过程的处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种纳米混悬液固体化过程的处理方法，属于药物制剂领域。其中，纳米混悬由药物、稳定剂和水组成。处理方法如下：固体化前，将表面活性剂加入到药物纳米混悬液中，之后，对其进行固体化。在纳米混悬固体化前，本发明通过加入0.01~10%(w/v)的表面活性剂，抑制了固体化过程中颗粒的聚集、维持了粒径，从而得到粒径分布均匀、易于再分散的纳米结晶粉末。该处理方法可以减少常规固体化保护剂的用量，甚至可完全代替常规保护剂，从而提高了纳米结晶粉末中药物的含量、降低了辅料成本，改善了服药顺应性。

Description

一种纳米混悬液固体化过程的处理方法

技术领域

本发明涉及一种纳米混悬液固体化过程的处理方法，以便于制备并获得纳米结晶粉末，提高纳米混悬液的物理稳定性，属于药物制剂领域。

背景技术

据统计，约有70％的具有药理活性的候选化合物属于难溶性或不溶性化合物，这类化合物的低溶解度限制了其口服生物利用度、临床疗效，甚至导致其最终不能成药。纳米结晶技术是近年来兴起的一种制剂新技术，可以有效地改善难溶性药物的一系列问题。纳米混悬液是将药物分散在分散介质(水、水性溶液或非水性介质)中，以表面活性剂或/和高分子聚合物作为稳定剂，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微米胶态分散体系，其粒径通常小于1000nm。纳米混悬液具有载药量高、粒径小、比表面积大，与生物膜有较强的粘附、渗透作用，不易被清除，能够提高难溶性药物的生物利用度等优势。

然而，纳米混悬液为热力学不稳定体系，具有巨大的表面能，在贮存期间易发生沉降、团聚和晶体成长等多种不稳定现象，使其临床使用受到限制。因此，有必要采用一定制剂技术将纳米混悬液固体化，以得到稳定性更好的纳米结晶粉末。目前，较为常用的固体化技术是喷雾干燥和冷冻干燥，但是，经这两种技术处理后，药物颗粒依然会表现出粒径增大、团聚等物理稳定性问题。为解决此问题，通常需要加入糖类保护剂，如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇，山梨醇等，以维持结晶的粒径及其分散状态。然而，常用的糖类保护剂大多用量过大，使得纳米结晶粉末中药物含量很低，不利于将纳米结晶粉末制备成其他制剂的后续过程，且降低了患者服药的顺应性。

发明内容

基于以上背景技术，针对现有固体化保护剂使用量大的局限性，本发明提供了一种纳米混悬液固体化过程的处理方法，该方法既可以有效地抑制纳米混悬液在固体化过程中颗粒的聚集，又可以降低保护剂的用量，甚至可以代替保护剂。应用本发明的处理方法所得纳米结晶粉末药物含量高，易于再分散，且复溶颗粒粒径分布均匀。

本发明是通过如下技术实现的：

固体化前，向纳米混悬液中加入少量表面活性剂以降低其表面能，进而降低固体化过程中保护剂的用量或完全替代保护剂，具体方法为：固体化前，向药物纳米混悬液中加入0.01～10％(w/v)的表面活性剂，搅拌均匀，然后，对其进行固体化，所述的固体化过程也可以加入保护剂。

所述表面活性剂选自吐温类表面活性剂、司盘类表面活性剂、苄泽类表面活性剂、卖泽类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚乙二醇类表面活性剂、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、卡波普中的一种或多种。优选吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、十二烷基硫酸钠、F68、F127中的一种或多种。

所述表面活性剂的用量可优选为0.01～3％(w/v)。

上述纳米混悬液包含药物、稳定剂和水，并采用常规方法制备。

所述稳定剂选自阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等药用高分子聚合物中的一种或多种。

所述药物为难溶性药物，包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂、紫杉烷类抗癌药物、喜树碱类抗癌药、帕利哌酮棕榈酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非诺贝特、兰索拉唑、氯雷他定、格列美脲、格列本脲、西罗莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、螺内酯、双氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奥硝唑、两性霉素B等。

所述的保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、右旋糖苷、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇、葡聚糖中的一种或多种。

所述保护剂的用量为0～30％(w/v)，为提高纳米结晶粉末中的药物含量，优化保护剂用量为0～10％(w/v)。

上述固体化方法包括喷雾干燥、冷冻干燥。

本发明具有如下优点：

(1)固体化前加入的少量表面活性剂，在纳米混悬液固体化的过程中可以有效抑制颗粒的聚集、维持颗粒粒径，从而得到粒径分布均匀、易于再分散的纳米结晶粉末；

(2)固体化前加入的少量表面活性剂，可以减少保护剂的用量，甚至可用少量表面活性剂完全代替保护剂，从而提高纳米结晶粉末中药物的含量，有利于将其进一步制备成其他制剂，提高患者服药的顺应性。

(3)所用表面活性剂均为药物制剂领域广泛应用的辅料，无刺激性、无生理毒性，且方法简单，易扩大并应用于工业生产，以减少工业生产成本。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备格列本脲纳米混悬液与固体化后格列本脲纳米结晶喷干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果；

图2为本发明实施例2所制备替尼泊苷纳米混悬液与固体化后替尼泊苷纳米结晶喷干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果；

图3为本发明实施例3所制备格列美脲纳米混悬液与固体化后格列美脲纳米结晶喷干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果；

图4为本发明实施例4所制备尼莫地平纳米混悬液与固体化后尼莫地平纳米结晶冻干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果；

图5为本发明实施例5所制备尼索地平纳米混悬液与固体化后尼索地平纳米结晶冻干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果；

图6为本发明实施例6所制备尼卡地平纳米混悬液与固体化后尼卡地平纳米结晶冻干粉的动态光散射粒径仪粒度测定结果。

具体实施方式

下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1：一种格列本脲纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.3％(w/v)的HPMC E5的水相，经搅拌，将7％(w/v)的格列本脲混悬于上述水相中，之后，将混悬液转移至球磨罐中，利用球磨机研磨80min，测得所得纳米混悬液平均粒径为302.3nm。喷干前，向所得纳米混悬液中加入混悬液总体积50％(v/v)的蒸馏水、1.0％(w/v)的甘露醇、0.5％(w/v)的Tween80，在喷干机蠕动泵饲液速度为5mL/min、空气流速为50mL/min、入口温度为160℃的条件下进行喷干，即得固体化的格列本脲纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为318.7nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬的处理方法，在喷雾干燥时可有效维持格列本脲纳米颗粒的粒径。

实施例2：一种替尼泊苷纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.5％(w/v)的PVP K30的水相，经搅拌，将6％(w/v)的替尼泊苷混悬于上述水相中，之后，将混悬液转移至球磨罐中，利用球磨机研磨45min。测得所得纳米混悬液平均粒径为467.1nm。喷干前，向所得纳米混悬液中加入混悬液总体积100％(v/v)的蒸馏水、3.5％(w/v)的Tween 80，在喷干机蠕动泵饲液速度为3mL/min、空气流速为60mL/min、入口温度为140℃的条件下进行喷干，即得固体化的替尼泊苷纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为491.2nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬的处理方法，在喷雾干燥时可有效维持替尼泊苷纳米颗粒的粒径。

实施例3：一种格列美脲纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.1％(w/v)的HPMC E50的水相，经搅拌，将5％(w/v)的格列美脲混悬于上述水相中，之后，将混悬液转移至球磨罐中，利用行星式球磨机研磨45min，测得所得纳米混悬液平均粒径为298.0nm。喷干前，向所得纳米混悬液中加入4.0％(w/v)的葡萄糖、0.02％(w/v)的SDS，在喷干机蠕动泵饲液速度为2.5mL/min、空气流速为60mL/min、入口温度为130℃的条件下进行喷干，即得固体化的格列美脲纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为306.6nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬的处理方法，在喷雾干燥时可有效维持格列美脲纳米颗粒的粒径。

实施例4：一种尼莫地平纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.5％(w/v)的HPC的水相，经搅拌，将15％(w/v)的尼莫地平混悬于上述水相中，之后，运用高压均质机对药物进行纳米化。所得纳米混悬液平均粒径为656.4nm。冻干前，向所得纳米混悬液中加入混悬液总体积5.0％(w/v)的麦芽糖、0.05％(w/v)的Tween80，然后放入-80℃冰箱内，预冻4h，然后置于冷冻干燥设备中冻干15h，即得固体化尼莫地平纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为668.3nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬的处理方法，在冷冻干燥时可有效维持尼莫地平纳米颗粒的粒径。

实施例5：一种尼索地平纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.5％(w/v)的EC的水相，经搅拌，将6％(w/v)的尼索地平混悬于上述水相中，之后，运用高压均质机对药物进行纳米化。所得其平均粒径为553.9nm。冻干前，向所得纳米混悬液中加入3％(w/v)的SDS，然后放入-80℃冰箱内，预冻8h，然后置于冷冻干燥设备中冻干18h，即得固体化的尼索地平纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为583.1nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬的处理方法，在冷冻干燥时可有效维持尼索地平纳米颗粒的粒径。

实施例6：一种尼卡地平纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.5％(w/v)的HPMC E5的水相，经搅拌，将6％(w/v)的尼卡地平混悬于上述水相中，之后，运用高压均质机对药物进行纳米化。所得纳米混悬液平均粒径为838.8nm。冻干前，向所得纳米混悬液中加入2.5％(w/v)的泊洛沙姆，然后放入-80℃冰箱内，预冻10h，然后置于冷冻干燥设备中冻干20h，即得固体化的尼卡地平纳米结晶粉末。复溶后，测得其平均粒径为847.9nm。结果表明，应用本发明的纳米混悬液的处理方法，在冷冻干燥时可有效维持尼卡地平纳米颗粒的粒径。

实施例7.一种非诺贝特纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.1％(w/v)的PVP K90的水相，经搅拌，将7％(w/v)的非诺贝特混悬于上述水相中，之后，将混悬液转移至球磨罐中，利用行星式球磨机研磨25min，测得所得纳米混悬液平均粒径为548.0nm。喷干前，向纳米混悬液中加入不同量的甘露醇、SDS，之后在喷干机蠕动泵饲液速度为4mL/min、空气流速为50mL/min、入口温度为85℃的条件下进行喷干，即得到固体化非诺贝特纳米结晶粉末。具体甘露醇、SDS加入量以及喷干复溶后结果见下表。

结果表明，喷干前向非诺贝特纳米混悬液中加入少量的SDS可以有效的降低甘露醇的用量，且维持粒径的效果要优于单一、大量使用甘露醇作为保护剂的粒径维持效果。

实施例8.一种兰索拉唑纳米混悬液的制备及其后处理

首先，制备含有0.2％(w/v)的HPMC E50的水相，经搅拌，将6.5％(w/v)的兰索拉唑混悬于上述水相中，之后，运用高压均质机对药物进行纳米化。测得所得纳米混悬液平均粒径为379.0nm。冻干前，向所得纳米混悬液中加入不同量的蔗糖、Tween 80，然后放入-80℃冰箱内，预冻15h，然后置于冷冻干燥设备中冻干24h，即得固体化的兰索拉唑纳米结晶粉末。具体蔗糖、Tween 80加入量以及冻干复溶后结果见下表。

结果表明，喷干前向兰索拉唑纳米混悬液中加入少量的Tween 80可以有效的降低蔗糖的用量，且维持粒径的效果要优于单一、大量使用蔗糖作为作为保护剂的粒径维持效果。

Claims (10)

1.一种纳米混悬液固体化过程的处理方法，其特征在于：固体化前，向药物纳米混悬液中加入0.01~10% (w/v)的表面活性剂，搅拌均匀，然后，对其进行固体化。

2.如权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述的表面活性剂，选自吐温类表面活性剂、司盘类表面活性剂、苄泽类表面活性剂、卖泽类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚乙二醇类表面活性剂、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、卡波普中的一种或多种，优选吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、十二烷基硫酸钠、F68、F127中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的处理方法，其特征在于，所述的表面活性剂的用量优选为0.01~3% (w/v)。

4.如权利要求1-3任何一项所述的处理方法，其特征在于，所述纳米混悬液由药物、稳定剂和水组成。

5.根据权利要求4所述的处理方法，其特征在于，所述稳定剂选自阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的处理方法，其特征在于，所述的药物为难溶性药物，包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂、紫杉烷类抗癌药物、喜树碱类抗癌药、帕利哌酮棕榈酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非诺贝特、兰索拉唑、氯雷他定、格列美脲、格列苯脲、西罗莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、螺内酯、双氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奥硝唑、两性霉素B。

7.如权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述的固体化方式包括冷冻干燥以及喷雾干燥。

8.如权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述的固体化过程也可加入保护剂，所述的保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、右旋糖苷、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇、葡聚糖中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的保护剂，其特征在于其用量为0~30% (w/v)，为提高纳米结晶粉末中的药物含量，将保护剂用量优化为0~10% (w/v)。

10.根据权利要求 1-9任何一项所述的处理方法，其特征在于：所述的处理方法制备得到的产物可以与药学上可接受的辅料制成注射用粉针、吸入用粉末、片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂。