CN102232937A - 一种纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种难溶性药物的纳米混悬剂及其颗粒化制剂，该制剂采用高速剪切和高压乳匀法制备纳米混悬液，然后进一步将纳米混悬液采用流化床或喷雾干燥法制备成固体化颗粒，颗粒可进一步制备成片剂或胶囊剂。本发明还公开了其制备方法。

Description

一种纳米制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种难溶性药物的纳米混悬剂及其颗粒化制剂及其制备方法，该制剂采用高速剪切和高压乳匀法制备纳米混悬液，然后进一步将纳米混悬液采用流化床或喷雾干燥法制备成固体化颗粒，颗粒可进一步制备成片剂或胶囊剂。制备过程中不需乙醇等有机溶剂，降低了生产成本，避免了环境污染。

技术背景

目前40％以上的在研药物存在水溶性差的问题，这使潜在的优良品种不能上市或者不能充分发挥疗效。因此解决难溶性药物生物利用度低的问题非常迫切。目前常用的共溶剂增溶、环糊精包合和乳剂等技术都有一定的局限性，例如共溶剂存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是近年来药剂学领域研究的热点之一，是一种纳米载体类药物，作为一种中间剂型，可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型。纳米混悬剂作为一种新的给药剂型，与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同，纳米混悬剂无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系，增大了药物比表面积。纳米混悬剂能提高制剂中药物的载药量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。纳米混悬液经口服给药，可增加药物在黏膜的粘附性，延长胃肠道滞留时间，减少吸收的个体差异性；提高药物吸收速度和吸收率，提高生物利用度，增加药物的溶出。

普罗布考(Probucol)，化学名为4，4′-[(1-甲基亚乙基)二双]2，6-二(1，1-二甲基乙基)苯酚，最初用于临床主要用于治疗高胆固醇血症，主要降低血清胆固醇。近几年随着对其药理作用的认识不断深入，发现其有抗氧化及抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的作用，能够降低氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)的水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，同时还具有抗经皮冠状动脉介入(percutaneous comnaryintervention，PCI)术后再狭窄、防治心血管事件、保护肝脏等多种作用。普罗布考口服给药，市售剂型主要为片剂。普罗布考难溶于水，口服生物利用度约10％，且个体差异较大。

发明内容

本发明公开了一种难溶性药物的纳米混悬液、其颗粒化制剂及其制备方法，发明人进行了纳米混悬液处方工艺的研究，涉及辅料筛选及制备方法，将难溶性药物如普罗布考等制备成纳米混悬液。

纳米混悬液作为一个新的给药剂型，本身还存在一定的缺点，比如，纳米混悬液贮存期间会发生纳米粒的聚集、沉降，粒径、晶核变大等现象，这些变化进一步影响其生物利用度。

纳米混悬剂可以作为一种中间剂型，可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型。本发明涉及进一步将纳米混悬液制备成固体颗粒剂。由于纳米粒存在于固态条件下，与纳米混悬液相比，进一步增加了纳米粒的制剂稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种纳米混悬液制的固态颗粒剂及其制备方法，主要采用流化床法或喷雾干燥的方法，将纳米混悬液制备成的固态颗粒剂，并且颗粒可进一步制备成片剂或胶囊剂。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种纳米混悬液，其特征在于该制剂含有按该制剂重量计的如下成分：

活性成分            1％～50％

表面活性剂          0.1％～30％

润湿剂              0.05％～10％

水                  20％～98％

优选地，本发明提供了一种纳米混悬液，其特征在于该制剂含有按该制剂重量计的如下成分：

活性成分             5％～30％

表面活性剂           0.1％～10％

润湿剂        0.1％～5％

水            60％～98％

优选地，在本发明的纳米混悬液中，所述活性成分为水难溶性药物。

在本发明所述的纳米混悬液制剂中，所述活性成分优选为普罗布考、水飞蓟宾、伊曲康唑、格列喹酮等水难溶性药物。

优选地，在本发明所述的纳米混悬液中，表面活性剂为泊洛沙姆188、卵磷脂、豆磷脂醇、山嵛酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、聚山梨酯-80、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。优选是泊洛沙姆188或聚乙烯吡咯烷酮或其混合物，更优选是泊洛沙姆188或聚乙烯吡咯烷酮_k30(PVP_k30)或其混合物。

在本发明所述的纳米混悬液中，表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮_k30(PVP_k30)以重量比3∶1～1∶3组成。更优选地，表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮_k30以重量比1∶1～1∶3组成。

优选地，在本发明所述的纳米混悬液中，润湿剂为甘油或丙二醇或其混合物。

在本发明中表面活性剂、润湿剂的作用是增加药物的润湿性，使药物易于分散在水中，在采用高速分散均质机和高压乳匀机处理制备纳米混悬液过程中，有助于颗粒粒径的减少、减少纳米混悬液聚集的可能性。

本发明提供了一种纳米混悬液的固态颗粒剂及其制备方法，该制剂含有按该制剂的重量计的如下成分：

纳米混悬液                5％～90％

药学上可接受的辅料        2％～50％

其他药学上可接受的辅料    1％～20％

优选地，纳米混悬液的固态颗粒剂中含有按该制剂的重量计的如下成分：

纳米混悬液                50％～90％

药学上可接受的辅料        2％～20％

其他药学上可接受的辅料    1％～10％

优选的，采用喷雾干燥或流化床将纳米混悬液制备成颗粒剂。

本发明所述的纳米混悬液的固态颗粒的剂型为颗粒剂，颗粒剂进一步可制备成胶囊剂、片剂或其它剂型，优选为胶囊剂或片剂。

本发明所述的纳米混悬液的固态颗粒，可进一步加入适宜填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，制备成片剂或胶囊剂。

优选地，在本发明所述的纳米混悬液的固态颗粒中，所述起填充作用的药学上可接受的辅料为填充剂，为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉或其混合物。其他药学上可接受的辅料为粘合剂，优选为羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮的水溶液。

所述用于本发明纳米混悬液的固态颗粒片剂或胶囊剂中，按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        20％～80％

填充剂                      10％～80％

崩解剂                      0.2％～15％

润滑剂                      0.1％～5％

助流剂                      0.1％～5％

优选地，所述用于本发明纳米混悬液的固态颗粒片剂或胶囊剂中，按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        30％～70％

填充剂                      10％～80％

崩解剂                      0.2％～8％

润滑剂                      0.1％～2％

助流剂                      0.1％～2％

所述用于本发明纳米混悬液的固态颗粒片剂或胶囊剂中，所述填充剂为乳糖和/或微晶纤维素和/或淀粉和/或预胶化淀粉和/或甘露醇和/或山梨醇和/或蔗糖；崩解剂为低取代羟丙基纤维素和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠；助流剂、润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶。

本发明还提供了一种制备所述的纳米混悬液、纳米混悬液的固态颗粒、纳米混悬液的固态颗粒片剂或纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂的方法。本发明先将活性成分与适量润湿剂混合并研磨均匀，使难溶性活性成分易于分散于水中，然后加入其他表面活性剂，用高速分散均质机高速剪切预乳化，再用高压乳匀机循环处理，进一步减小混悬液粒径。

优选地，本发明所述制备纳米混悬液的方法包括下述步骤：

a)将活性成分和润湿剂混合、研匀；

b)将表面活性剂溶解于水中，加入至上述a)混合物中，加入水至处方量，混合均匀，用高速分散均质机高速剪切预乳化；

c)将b)所得混悬液用高压乳匀机循环处理。

优选地，本发明所述制备纳米混悬液的固态颗粒的方法包括下述步骤：

e)将c)所得纳米混悬液加入适量填充剂，混合均匀；

f)采用喷雾干燥或流化床将纳米混悬液制备成颗粒剂。

优选地，本发明所述制备纳米混悬液的固态颗粒片剂或纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂的方法包括下述步骤：

g)纳米混悬液的固态颗粒片剂制备：将纳米混悬液的固态颗粒与适量填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料混合均匀后，压片。

h)纳米混悬液的固态颗粒胶囊制备：将纳米混悬液的固态颗粒与适量填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料混合均匀后，装入胶囊。

优选地，本发明所述活性成分为普罗布考、水飞蓟宾、伊曲康唑、格列喹酮等水难溶性药物，特别是普罗布考、伊曲康唑酮。

说明书附图

图1普罗布考纳米混悬液的粒径

图2普罗布考纳米混悬液的ζ电位

图3普罗布考纳米混悬液透射电镜照片

图4普罗布考纳米混悬液透射电镜照片

图5普罗布考纳米混悬液的固态颗粒的粒径

图6普罗布考纳米混悬液的固态颗粒的ζ电位

具体实施方式

下面结合实施例对本发明更详细地进行解释和说明。应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

本实施例1的纳米混悬液按重量百分比含如下成分：

普罗布考              9％

甘油                  0.9％

泊洛沙姆188           0.3％

PVP_K30                0.9％

水                    88.9％

制备方法：将普罗布考和甘油混合、研匀；将泊洛沙姆188、PVP_K30溶解于适量水中，加入至上述混合物中，加入剩余量水，混合均匀，用高速分散均质机在12000r.min^-1条件下高速剪切预乳化5min；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，压力为1500bar，循环5次。

本实施例1的纳米混悬液固体颗粒按重量百分比含如下成分：

普罗布考纳米混悬液          84％

乳糖                        12％

重量比5％的PVP_K30水溶液     4％

制备方法：流化床开机40℃预热半小时，将乳糖置于流化床中，先喷普罗布考纳米混悬液，然后换喷5％的PVP_K30粘合剂溶液，喷完5％PVP_K30粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液固体颗粒。

本实施例1的纳米混悬液的固态颗粒片剂按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        49％

预胶化淀粉                  24％

乳糖                        24％

羧甲基淀粉钠                1％

硬脂酸镁                    0.5％

滑石粉                      0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片，即得纳米混悬液的固态颗粒片剂。

本实施例1的纳米混悬液的固态颗粒胶囊按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        54％

乳糖                        45％

交联聚乙烯吡咯烷酮          0.5％

硬脂酸镁                    0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀后，即得纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂。

实施例2

本实施例2的纳米混悬液按重量百分比含如下成分：

普罗布考                    30％

丙二醇                      9％

卵磷脂                      5％

山嵛酸甘油酯                5％

水                          51％

制备方法：将普罗布考和丙二醇混合、研匀；将卵磷脂、山嵛酸甘油酯溶解于水中，加入至上述混合物中，加入剩余量水，混合均匀，用高速分散均质机在12000r.min^-1条件下高速剪切预乳化5min；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，压力为1000bar，循环6次。

本实施例2的纳米混悬液固体颗粒按重量百分比含如下成分：

普罗布考纳米混悬液            50％

葡萄糖                        21％

蔗糖                          10％

淀粉                          10％

重量比3％的PVP_K30水溶液       9％

制备方法：流化床开机40℃预热半小时，将葡萄糖、蔗糖、淀粉置于流化床中，先喷普罗布考纳米混悬液，然后换喷3％的PVP_K30粘合剂溶液，喷完3％PVP_K30粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液固体颗粒。

本实施例2的纳米混悬液的固态颗粒片剂按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        30％

预胶化淀粉                  41％

乳糖                        20％

羧甲基淀粉钠                8％

硬脂酸镁                    0.9％

滑石粉                      0.1％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片，即得纳米混悬液的固态颗粒片剂。

本实施例2的纳米混悬液的固态颗粒胶囊按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒        68％

乳糖                        31％

交联聚乙烯吡咯烷酮          0.8％

硬脂酸镁                    0.2％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀后，即得纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂。

实施例3

本实施例3的纳米混悬液按重量百分比含如下成分：

水飞蓟宾                    3％

甘油                        0.1％

泊洛沙姆188                 0.1％

PVP_K30                      0.3％

水                          96.5％

制备方法：将水飞蓟宾和甘油混合、研匀；将泊洛沙姆188、PVP_K30溶解于水中，加入至上述混合物中，加入剩余量水，混合均匀，用高速分散均质机在12000r.min^-1条件下高速剪切预乳化5min；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，压力为1500bar，循环5次。

本实施例3的纳米混悬液固体颗粒按重量百分比含如下成分：

水飞蓟宾纳米混悬液          90％

甘露醇                      5％

重量比3％的PVP_K30水溶液     5％

制备方法：流化床开机40℃预热半小时，将甘露醇置于流化床中，先喷水飞蓟宾纳米混悬液，然后换喷3％的PVP_K30粘合剂溶液，喷完3％PVP_K30粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液固体颗粒。

本实施例3的纳米混悬液的固态颗粒片剂按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒            50％

预胶化淀粉                      20％

乳糖                            24％

羧甲基淀粉钠                    5％

硬脂酸镁                        0.5％

滑石粉                          0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片，即得纳米混悬液的固态颗粒片剂。

本实施例3的纳米混悬液的固态颗粒胶囊按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒            60％

乳糖                            39％

羧甲基淀粉钠                    0.8％

硬脂酸镁                        0.2％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀后，即得纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂。

实施例4

本实施例4的纳米混悬液按重量百分比含如下成分：

伊曲康唑                        10％

甘油                            1％

泊洛沙姆188                     0.5％

PVP_K30                          1％

水                        87.5％

制备方法：将伊曲康唑和甘油混合、研匀；将泊洛沙姆188、PVP_K30溶解于水中，加入至上述混合物中，加入剩余量水，混合均匀，用高速分散均质机在12000r.min^-1条件下高速剪切预乳化5min；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，压力为1500bar，循环5次。

本实施例4的纳米混悬液固体颗粒按重量百分比含如下成分：

伊曲康唑纳米混悬液         85％

山梨醇                     10％

重量比8％的PVP_K30水溶液    5％

制备方法：流化床开机40℃预热半小时，将山梨醇置于流化床中，先喷伊曲康唑纳米混悬液，然后换喷8％的PVP_K30粘合剂溶液，喷完8％PVP_K30粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液固体颗粒。

本实施例4的纳米混悬液的固态颗粒片剂按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒      70％

预胶化淀粉                15％

微晶纤维素                9％

交联羧甲基纤维素钠        5％

硬脂酸镁                  0.5％

滑石粉                    0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片，即得纳米混悬液的固态颗粒片剂。

本实施例4的纳米混悬液的固态颗粒胶囊按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒      85％

乳糖                      12％

低取代羟丙基纤维素        2.5％

硬脂酸镁            0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后，即得纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂。

实施例5

本实施例5的纳米混悬液按重量百分比含如下成分：

羟基喜树碱          10％

甘油                1％

卵磷脂              0.5％

PVP_K30              1％

水                  87.5％

制备方法：将羟基喜树碱和甘油混合、研匀；将卵磷脂、PVP_K30溶解于水中，加入至上述混合物中，加入剩余量水，混合均匀，用高速分散均质机在12000r.min^-1条件下高速剪切预乳化5min；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，压力为1500bar，循环5次。

本实施例5的纳米混悬液固体颗粒按重量百分比含如下成分：

羟基喜树碱纳米混悬液      85％

山梨醇                    10％

重量比8％的PVP_K30水溶液   5％

制备方法：流化床开机40℃预热半小时，将山梨醇置于流化床中，先喷羟基喜树碱纳米混悬液，然后换喷8％的PVP_K30粘合剂溶液，喷完8％PVP_K30粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液固体颗粒。

本实施例5的纳米混悬液的固态颗粒片剂按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒      70％

乳糖                    15％

微晶纤维素              9％

交联羧甲基纤维素钠      5％

硬脂酸镁                0.5％

滑石粉                  0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片，即得纳米混悬液的固态颗粒片剂。

本实施例5的纳米混悬液的固态颗粒胶囊按重量百分比含如下成分：

纳米混悬液的固态颗粒    85％

乳糖                    12％

低取代羟丙基纤维素      2.5％

硬脂酸镁                0.5％

制备方法：取纳米混悬液的固态颗粒、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后，即得纳米混悬液的固态颗粒胶囊剂。

生物利用度试验

分别测定了实施例1中普罗布考纳米混悬液的固态颗粒、普罗布考普通片剂家兔给药后体内血药浓度。

方法为：家兔随机分为2组，每组6只，禁食12h。一组将普罗布考纳米混悬液固态颗粒，含普罗布考250mg，分散于50ml水中进行灌胃：另一组将普罗布考上市品一片，含普罗布考250mg)分散于50ml水中进行灌胃。分别于给药后0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、56h、78h、128h、173h、200h取家兔耳缘静脉2ml，置肝素抗凝管中，振摇均匀，置离心机中3000r·min^-1离心15min，取上层血浆0.5ml置10ml具塞玻璃试管中，依次加入甲醇50μL、提取剂异辛烷∶异丙醇＝8∶22ml，振荡5min，3000r·min^-1离心10min，吸取上层有机相1.5ml移至另一10ml尖底试管中，65℃水浴氮气流吹干。残余物加流动相0.5ml溶解，于上述色谱条件下进样测定。高效液相色谱条件：色谱柱：DiKma C18柱，250×4.6mm，5um；流动相：乙腈-水-10％冰乙酸-10％正丁胺＝94∶6∶0.1∶0.1；柱温：35℃；波长：243nm；流速：1.0ml·min^-1。

结果表明：普罗布考纳米混悬液的固态颗粒给药后，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为948.9μg·mL^-1·min，普罗布考普通片剂AUC为302.8μg·mL^-1·min。普罗布考纳米混悬液的固态颗粒与普罗布考片剂相比，相对生物利用度为290％。普罗布考纳米混悬液的固态颗粒CMAX＝5.37μg·mL^-1；普罗布考普通片剂CMAX＝1.87μg·mL^-1，

普罗布考纳米混悬液质量评价

按照实施例1制备普罗布考纳米混悬液，进行质量评价。

1)粒径、ζ电位(zeta potential)测定

取普罗布考纳米混悬液适量，稀释适宜的倍数，采用马尔文激光粒度测定仪测定其粒径，结果如说明书附图1和附图2所示，平均粒径为357.6nm，ζ电位为-24.2。

2)沉降性评价

取普罗布考纳米混悬液，摇匀，用干燥的50ml具塞量筒量取供试品50ml(恰至或略低于50ml刻度线)，密塞，强力振摇1分钟。静置3小时，分别记录供试混悬液的液面高度H0和混悬物的最终高度H(读数准确至0.2ml)。混悬液无明显分层，表明混悬剂物理稳定性较好。

3)再分散性、粒径形态

将普罗布考纳米混悬液置于100ml量筒中，静置24h，轻轻振摇，沉降物很快重新分散，说明，混悬液的再分散性良好。

室温条件下，取普罗布考纳米混悬液适量加水稀释，然后滴加在覆盖碳膜的铜网上，晾干，在透射电镜下观察并拍摄照片，结果见说明书附图3和图4。纳米混悬液中的微粒为类球形。

4)稳定性评价

(1)40℃稳定性

普罗布考纳米混悬液封装于西林瓶中，于温度为40℃±2℃的条件下放置6个月，于1、2、3、6个月分别取样，测定，并与0个月数据进行比较。粒径、ζ电位结果见见表1，含量结果见表4。

表1  稳定性试验结果(40℃)(n＝3)

经40℃试验考察，普罗布考纳米混悬液粒径略有增加，外观形态无明显变化，ζ电位无明显变化。结果表明，普罗布考纳米混悬液在40℃的条件下保存6个月，其物理稳定性较好。

(2)25℃稳定性

普罗布考纳米混悬液封装于西林瓶中，于温度为25℃±2℃的条件下放置6个月，于1、2、3、6个月分别取样，测定，并与0个月数据进行比较。粒径、ζ电位结果见见表2，含量结果见表4。

表2  稳定性试验结果(25℃)(n＝3)

经25℃试验考察，普罗布考纳米混悬液外观形态、粒径、ζ电位均无明显变化。结果表明，普罗布考纳米混悬液在25℃的条件下保存6个月，其物理稳定性较好。

(3)4℃稳定性

普罗布考纳米混悬液封装于西林瓶中，于温度为4℃±2℃的条件下放置6个月，于1、2、3、6个月分别取样，测定，并与0个月数据进行比较。粒径、ζ电位结果见见表3，含量结果见表4。

表3  稳定性试验结果(25℃)(n＝3)

经4℃试验考察，普罗布考纳米混悬液外观形态、粒径、ζ电位均无明显变化。结果表明，普罗布考纳米混悬液在4℃的条件下保存6个月，其物理稳定性较好。

(4)普罗布考纳米混悬液在不同温度下放置6个月，其含量无明显变化，表明其化学稳定性较好。

表4  稳定性试验结果-含量(n＝3)

普罗布考纳米混悬液的固态颗粒质量评价

按照实施例1制备普罗布考纳米混悬液的固态颗粒，进行质量评价。

1)粒径测定

固态颗粒的复溶性对制剂生物有效性的发挥有很大作用，因此需要考察罗布考纳米混悬液固态颗粒的复溶性，取适量固态颗粒置于烧杯中，加水溶解，稀释适宜的倍数，采用马尔文激光粒度测定仪测定其粒径和ζ电位，结果如说明书附图5和图6如所示。

结果表明，复溶后的粒径为575.6nm，ζ电位为-31.7mv均较造粒前的粒径有所提高，主要是由于纳米混悬液固化成颗粒后，由于纳米粒颗粒间聚集吸附导致粒径有一定增加。

2)稳定性试验研究

按照实施例1制备普罗布考纳米混悬液的固态颗粒，进行质量评价。

普罗布考纳米混悬液的固态颗粒封装于双铝包装袋中，于温度为25℃、相对湿度60％的条件下放置6个月，于3、6个月分别取样，取适量颗粒置于烧杯中，加入适量水复溶，测定粒径粒径、ζ电位，结果见表5。

表5  普罗布考纳米混悬液的固态颗粒稳定性试验(n＝3)

经25℃试验考察，普罗布考纳米混悬液固态颗粒外观形态、粒径、ζ电位均无明显变化。结果表明，普罗布考纳米混悬液固态颗粒在25℃的条件下保存6个月，其物理稳定性较好。普罗布考纳米混悬液固态颗粒含量无明显变化，表明其化学稳定性良好。

普罗布考纳米混悬液的固态颗粒片剂质量评价

按照实施例1制备普罗布考纳米混悬液的固态颗粒片剂，进行质量评价。

普罗布考纳米混悬液的固态颗粒片剂封装于泡罩包装中，于温度为25℃、相对湿度60％的条件下放置6个月，于3、6个月分别取样，取适量粉碎置于烧杯中，加入适量水复溶，测定粒径粒径、ζ电位，结果见表6。

表6普罗布考纳米混悬液的固态颗粒片剂稳定性试验(n＝3)

经25℃试验考察，普罗布考纳米混悬液固态颗粒片剂外观形态、粒径、ζ电位均无明显变化。结果表明，普罗布考纳米混悬液固态颗粒片剂在25℃的条件下保存6个月，其物理稳定性较好。普罗布考纳米混悬液固态颗粒片剂含量无明显变化，表明其化学稳定性良好。

Claims (18)

1.一种难溶性药物的纳米混悬剂，其特征在于首先制备成纳米混悬液，其后采用流化床或喷雾干燥法将纳米混悬液制备成固体颗粒，并最终制成口服固体制剂。

2.根据权利要求1所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述难溶性药物为普罗布考、水飞蓟宾、伊曲康唑、格列喹酮、羟基喜树碱。

3.根据权利要求1所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述口服固体制剂为片剂或胶囊剂或颗粒剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述纳米混悬液含有按该混悬液的重量计的如下成分：

活性成分      1％～50％

表面活性剂    0.1％～30％

润湿剂        0.05％～10％

水            20％～98％

5.根据权利要求1-3中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述纳米混悬液含有按该混悬液的重量计的如下成分：

活性成分      5％～30％

表面活性剂    0.1％～10％

润湿剂        0.1％～5％

水            60％～98％

6.根据权利要求1-5中任一项所述的纳米混悬剂，所述纳米混悬液特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆188、卵磷脂、豆磷脂醇、山嵛酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、聚山梨酯-80、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物，优选是泊洛沙姆188或聚乙烯吡咯烷酮或其混合物，更优选是泊洛沙姆188或聚乙烯吡咯烷酮_k30或其混合物。

7.根据权利要求6中任一项所述的纳米混悬剂，所述纳米混悬液特征在于，表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮_k30以重量比3∶1～1∶3组成。

8.根据权利要求6中任一项所述的纳米混悬剂，所述纳米混悬液特征在于，表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮_k30以重量比1∶1～1∶3组成。

9.根据权利要求4-5中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述润湿剂为甘油或丙二醇或其混合物。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，首先制备成纳米混悬液，然后采用流化床将纳米混悬液制备成固体颗粒。流化床中要首先添加药用辅料作为底料，然后将纳米混悬液喷入流化床进行干燥，制备成纳米混悬液的固体颗粒。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，首先制备成纳米混悬液，然后采用流化床将纳米混悬液制备成固体颗粒。流化床中要首先添加药用辅料作为底料，然后将纳米混悬液喷入流化床进行干燥，并进一步喷加粘合剂，增加颗粒成型性，制备成纳米混悬液的固体颗粒。

12.根据权利要求11所述的纳米混悬剂，其特征在于，粘合剂为羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮的水溶液。

13.根据权利要求1-9中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，首先制备成纳米混悬液，然后采用喷雾干燥法将纳米混悬液制备成固体颗粒。纳米混悬液中要添加药用辅料作为骨架材料，混合均匀后采用喷雾干燥法制备成纳米混悬液的固体颗粒。

14.根据权利要求10-13中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述作为底料或骨架材料的药用辅料为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉或其混合物。

15.根据权利要求1-15中任一项所述的纳米混悬剂，其特征在于，纳米混悬液制备成固体颗粒剂后，可进一步加入填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，混合均匀后压片，制备成片剂。

16.根据权利要求15所述的纳米混悬剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其混合物；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或其混合物；助流剂、润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或其混合物。

17.一种制备如权利要求1-16中任一项所述的纳米混悬剂的方法，其包括下述步骤：

a.将难溶性药物、润湿剂、表面活性剂分散于水中，混合均匀，用高速分散均质机高速剪切预乳化；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，得到纳米混悬液；

b.将填充剂置于流化床中，先喷纳米混悬液，然后换喷粘合剂溶液，喷完粘合剂溶液后，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，取出颗粒，即得纳米混悬液的固体颗粒；

c.纳米混悬液的固体颗粒加入填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，混合均匀后，压片或填充入空心胶囊壳中，即得纳米混悬剂的口服固体制剂。

18.一种制备如权利要求1-16中任一项所述的纳米混悬剂的方法，其包括下述步骤：

a.将难溶性药物、润湿剂、表面活性剂分散于水中，混合均匀，用高速分散均质机高速剪切预乳化；然后将所得混悬液用高压乳匀机循环处理，得到纳米混悬液；

b.纳米混悬液中加入骨架材料，混合均匀后，采用喷雾干燥法制备成纳米混悬液的固体颗粒；

c.纳米混悬液的固体颗粒加入填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，混合均匀后，压片或填充入空心胶囊壳中，即得纳米混悬剂的口服固体制剂。

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