CN102232949A - 提高药物溶出度的组合物及其制备方法 - Google Patents

提高药物溶出度的组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102232949A
CN102232949A CN2010101586695A CN201010158669A CN102232949A CN 102232949 A CN102232949 A CN 102232949A CN 2010101586695 A CN2010101586695 A CN 2010101586695A CN 201010158669 A CN201010158669 A CN 201010158669A CN 102232949 A CN102232949 A CN 102232949A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
prasugrel
surfactant
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010101586695A
Other languages
English (en)
Inventor
岑均达
张春红
张起
吕爱锋
Original Assignee
孙远
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 孙远 filed Critical 孙远
Priority to CN2010101586695A priority Critical patent/CN102232949A/zh
Priority to US13/643,197 priority patent/US9050328B2/en
Priority to JP2013506469A priority patent/JP5887040B2/ja
Priority to PCT/CN2011/073162 priority patent/WO2011134369A1/zh
Priority to CN201180015701.7A priority patent/CN102811718B/zh
Priority to EP11774360.9A priority patent/EP2564847B1/en
Publication of CN102232949A publication Critical patent/CN102232949A/zh
Priority to HK12110932.6A priority patent/HK1170166A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Abstract

本发明涉及提高药物溶出度的组合物及其制备方法，特别是一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，该药物组合物通过采用固体分散体技术、包合物技术或加入表面活性剂提高了普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。

Description

提高药物溶出度的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，尤其涉及通过采用固体分散体技术、包合物技术或表面活性剂技术提高了普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度的组合物及其制备方法。
背景技术
普拉格雷(prasugrel)，其化学名为5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluoroPHenyl)-2-oxoethyl)-4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyridin-2-yl acetate.
Figure GSA00000084275400011
分子式：C20H20FNO3S，分子量：373.44。
普拉格雷(prasugrel)是一种口服的血小板抑制剂，抗凝血药物。本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置人术的患者。研究结果显示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，明显降低支架内血栓风险。
礼来公司于2006年申请了普拉格雷盐酸盐的相关专利(US20080166893)，并在专利中提出了给药方案。目前，盐酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在欧洲，美国上市，其规格为5mg、10mg，菱形片，在PH 1～4中微溶，PH 5中极微溶，PH 6～7中不溶，单次负荷剂量60mg，10mg维持剂量，同时每天还应服用75～325mg阿司匹林。盐酸普拉格雷在较高的胃内PH下同碱基相比，有较高的生物利用度。根据FDA-review相关报道，单独服用盐酸普拉格雷或普拉格雷碱基时，生物利用度相近；当同服PPI或H2受体拮抗剂合用时，胃内PH升高，普拉格雷碱基的生物利用度明显低于盐酸盐。由盐酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH 1～7中溶解性均比盐酸盐差，而脂溶性碱基较盐酸盐较强。所以如果提高碱基的生物利用度，可以提高碱基在不同PH下的溶出度。
固体分散体是指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。采用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。
表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性，通过改善药物的润湿性，防止药物粒子聚结，以及胶束增溶作用，可提高疏水性药物的溶出度，从而提高药物的生物利用度。表活剂的种类大体可以分为四类，阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，两性表面活性剂以及非离子型表面活性剂。
包合物是指一种药物分子结构被全部或部分包合入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。包合作用主要是一物理过程，形成条件取决于两分子间的范德华力，分散力，偶极子间引力。制备包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法等。具有包合性能的物质主要有环糊精、环糊精衍生物和尿素等。环糊精常见的为α、β和γ三种。环糊精包合技术在药剂学中的应用日益广泛，主要用于有效增加难溶性药物溶解度，增加不稳定性药物的稳定性，掩蔽药物刺激性气味等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中，其中
所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度；
所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高；
所述的PH范围为1.0＜PH≤7.0；
所述的组合物含有表面活性剂；
所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在，所述的包合物含有环糊精及其衍生物，所述的环糊精选自β-CD或HP-β-CD，优选β-CD，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为1∶0.5～1∶30，优选1∶1～1∶15，更优选1∶1～1∶5。
所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料，该亲水性载体材料选自聚维酮(PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物，优选PVP类、纤维素类和/或甘露醇，更优选PVP类，最优选PVP-K12或PVP-K30；其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自1∶1～1∶20，优选1∶1～1∶10，更优选1∶3～1∶5；
所述的药物组合物为固体制剂，其特征为：
(1)药物的粒径范围：90％的药物粒径小于等于75μm；
(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。
其中所述的粒径范围小于等于50μm；所述的粒径范围小于等于10μm，优选小于等于5μm；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，优选十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠；其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1∶20，优选小于等于1∶10，更优选小于等于1∶2；所述的固体制剂包可含填充剂，所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物；所述的固体制剂包含润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物；按固体制剂的重量为100％计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0％～5％，优选0％～3％，更优选0％～2％；按固体制剂的重量为100％计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0.5％～1％；
本发明的另目的在于提供一种制备所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法优选共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法，更优选共沉淀法或捏合法；其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物，优选β-CD及其衍生物，最优选β-CD；
本发明的另一目的在于提供一种制备所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法，优选溶剂法或研磨法，更优选溶剂法；其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，优选丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更优选丙酮或/和乙醇。
单纯的采用药物微粉化处理后发现，药物在PH4.5，PH6.8条件下溶出度有所提高，但是与盐酸盐微粉化制剂相比仍有差距，故需采用其他的方法。
本发明目的通过以下技术方案实现的：
1、固体分散体制备
本发明所提及的亲水性载体材料包括PVP类，聚乙二醇类，表面活性剂，甘露醇，纤维素类和环糊精及其衍生物。PVP类材料，按照粘度不同，分为PVP-K12，PVP-K-17，PVP-K25，PVP-K29/32，PVP-K90，PVPP以及共聚维酮。被用作固体分散体的聚乙二醇，按照分子量的不同，分为PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性剂，按照所带电荷分为阳离子型、阴离子型、两性离子表面活性剂。其中，阴离子型号表面活性剂包含十二烷基硫酸钠，硬脂酸钠，十六醇硫酸钠，二乙基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠以及胆盐。非离子型表面活性剂包含司盘类，吐温类，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。
由于药物溶解性差，制备固体分散体需采用非水溶剂。本发明对常用有机溶剂如：丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚进行了研究。
(1)溶剂法制备固体分散体：取载体材料和药物投料比为1∶1～1∶20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，溶液混合均匀，旋转蒸发，水浴25-65℃，蒸发0.1-5h，真空干燥5-30h，温度为25-60℃，干燥后研磨过60目-120目筛。
(2)喷雾干燥法制备固体分散体：取载体材料和药物投料比为1∶1～1∶20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，将溶解后的有机溶剂混合均匀后喷雾干燥。
(3)研磨法制备固体分散体：取载体材料和药物投料比为1∶1～1∶20，混匀，置于研钵，球磨机或胶体磨中，共研磨，取出，过80-100目筛。
所得的固体分散体可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，其中制备片剂或胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，包括滑石粉，聚乙二醇，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠的混合物，用量为片重或胶囊的0.1％～5％，可加入崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，可加入填充剂包括淀粉、改性淀粉、甘露醇、微晶纤维素。
2、处方中加入表面活性剂
单纯的采用原料微粉化处理后发现，同盐酸普拉格雷制剂溶出度进行比较，溶出度提高较明显，而在PH6.8条件下溶出度低于盐酸普拉格雷，通过加入一定比例的表面活性剂，使微粉化原料的溶出度在高PH值下，能达到同盐酸盐微粉化制剂相同或是更高的溶出度。
表面活性剂为本领域技术人所熟知的，分为阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠、胆盐；非离子型表面活性剂 吐温类、司盘、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本发明在筛选过程中发现所用的表活剂中，对于普拉格雷增溶的效果优选十二烷基硫酸钠、胆盐、泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠和胆盐，最优选十二烷基硫酸钠。
对于药物粒径，本发明亦进行了研究。药物粒径发现药物粒径越小，越有利于药物的溶出。药物粒径范围小于等于75μm，优选小于等于50μm，更优选小于等于10μm，最优选小于等于5μm。
关于表面活性剂用量，本发明亦进行了筛选，实验发现药物同表面活性剂用量比例范小于等于1∶20，对药物的增溶效果比较好，该范围内优选小于等于1∶10，更优选小于等于1∶2。
填充剂为甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种的组合物，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物。
润滑剂为硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或几种的组合物，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。所述的微粉硅胶的重量百分比为0％～5％，优选0％～3％，更优选0～2％。硬脂酸镁的重量百分比为0.5％-1％。
该方法的制备工艺可以为干法制粒技术，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，预先混合在一起，然后通过用筛选、压缩、筛分颗粒大小，加入润滑剂，再通过压片或直接填充胶囊。如果表面活性剂为油状，半固体可以先用微晶纤维素或用微粉硅胶混合，过筛后再同药物混合，干法制粒。
制备工艺也可以为湿法制粒。通过湿法制粒，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起，用纯化水进行润湿、干燥，亦可以将表面活性剂加入纯化水中，以其作为润湿剂，制粒干燥。润滑剂混合后，压片或添装胶囊。
还可以采用直接进行压片法：混合除了润滑剂外的所有成分，进行过筛混合均匀后，加入润滑剂，最后直接压片或直接添装入胶囊中。
3、包合物制备
(1)饱和水溶液法制备包合物：配置包合材料的饱和溶液，控制溶液温度为40℃，将药物溶于丙酮，搅拌下，滴入到饱和溶液中，恒温搅拌8h，冷却析固，将混浊液用布氏漏斗过滤，选用乙醚作为良溶剂，洗涤滤饼后，减压干燥除去水分及有机溶剂。
(2)研磨法制备包合物：包合材料置于研钵中，加入适量水，先将研磨均匀后，将微粉化药物置于研钵中共研磨，研磨成糊状，干燥，洗涤，减压干燥。
其中所述包合材料为β-环糊精(β-CD)及其β-环糊精的衍生物，优选β-环糊精。所述溶剂为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。
同时，本发明也研究了采用非均相体系包合，但结果发现包合效果较差。
通过本发明制备得到的普拉格雷固体分散体及包合物，均为制剂中间体，亦可制备成相应的胶囊剂或片剂。
将固体分散体或包合物作为制剂中间体，制备的胶囊剂或片剂可含有填充剂，选用甘露醇，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，山梨糖醇，蔗糖。除活性成分和填充剂以外，药用固体单元剂型可以含有多种其他常规的赋形剂，如崩解剂和少量的润滑剂。润滑剂包括硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化蓖麻油，滑石粉和胶质二氧化硅。崩解剂包括羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉、预胶化淀粉和天然淀粉。
普拉格雷固体分散体及包合物的制剂工艺，可以采用粉末直接压片工艺，或干法制粒工艺进行制备。
本发明是以普拉格雷和亲水性载体材料为材料，分别采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术以及包合物技术，提高普拉格雷碱基及其盐制剂在高PH值中的溶出度，从而提高普拉格雷碱基在高PH值的生物利用度，该发明具有以下优点：
(1)采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术及包合技术制备普拉格雷碱基制剂，可以提高普拉格雷碱基在较高PH值中的生物利用度，可以提高到和普拉格雷盐酸盐在较高PH值中的将近或更高的溶出度，从而提高生物利用度。
(2)制备的普拉格雷固体分散体及包合物为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
处方：
药物                          5g
十二烷基硫酸钠                10g
甘露醇                        73g
微晶纤维素                    50g
交联羧甲基纤维素钠            7.5g
羟丙甲基纤维素                3g
硬脂酸镁                              1.5g
工艺：
将药物微粉化处理，同十二烷基硫酸钠同药物混合，加入处方量微粉硅胶，等量递增依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲基纤维素混合，过60目筛5次，最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均匀，压片。
实施例2：
处方：
药物                                  5g
十二烷基硫酸钠                        5g
甘露醇                                71.5g
微晶纤维素                            50g
交联羧甲基纤维素钠                    7.5g
羟丙甲基纤维素                        3g
微粉硅胶                              1.5g
硬脂酸镁                              1.5g
工艺：
将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均匀。将处方量十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。
实施例3：
处方：
药物                                  5g
泊洛沙姆                              5g
甘露醇                                70g
微晶纤维素                            50g
交联羧甲基纤维素钠                    7.5g
羟丙甲基纤维素                        3g
微粉硅胶                                3g
硬脂酸镁                                1.5g
工艺：
将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均匀。将处方量泊洛沙姆溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。
实施例4
处方：
  药物∶载体   1∶1   1∶3   1∶5   1∶8   1∶10
  药物   2g   2g   2g   2g   2g
  PVPK30   2g   6g   10g   16g   20g
  丙酮   30ml   30ml   45ml   60ml   90ml
  无水乙醇   5ml   10ml   15ml   20ml   30ml
工艺：
称取处方量原料溶于丙酮中，PVPK30为载体材料，溶于无水乙醇中，将丙酮和乙醇混合均匀，水浴40℃旋转蒸发，40℃真空干燥24h，研磨过80目筛，即得普拉格雷固体分散体。
实施例5
处方：
  药物∶载体   1∶1   1∶3   1∶5   1∶8   1∶10
  药物   2g   2g   2g   2g   2g
  PVPK30   2g   6g   10g   16g   20g
  丙酮   30ml   30ml   45ml   60ml   90ml
  无水乙醇   5ml   10ml   15ml   20ml   30ml
  PVPP   24g   40g   45g   60g   84g
工艺：
称取处方量原料溶于丙酮中，PVPK30为载体材料，溶于无水乙醇中，将PVPK30醇溶液加入至丙酮溶液中，混合均匀。以混合溶液作粘合剂，加入PVPP中，分散均匀，水浴40℃旋转蒸发，40℃真空干燥24h，研磨过80目筛，即得普拉格雷固体分散体。
实施例6
处方：
药物               2g
丙酮               100ml
PVPK30             20g
无水乙醇           50ml
工艺：
称取处方量原料溶于丙酮中，PVPK30为载体材料，溶于无水乙醇中，将两种溶剂混匀，喷雾干燥得普拉格雷固体分散体。
实施例7
处方：
药物               1g
丙酮               50ml
PEG6000            3g
工艺：
称取处方量PEG6000，40℃条件下，溶于丙酮中，冷却后加入主药，迅速搅拌至均匀，冷却后析固。
实施例8
处方：
药物               1g
甘露醇             15g
工艺：
称取处方量微粉化药物和甘露醇，置于球磨机中，研磨6h，取出，过80目筛，即得普拉格雷固体分散体。
实施例9
处方：
药物                 1g
甘露醇               10g
微晶纤维素           5g
工艺：
称取处方量药物、甘露醇和微晶纤维素，置于球磨机中，研磨6h、，取出，过80目筛，即得普拉格雷固体分散体。
实施例10
处方：
原辅料/溶剂   药物∶β-CD(1∶1)   药物∶β-CD(1∶3)   药物∶β-CD(1∶5)
  药物   5g   2g   1g
  丙酮   80ml   40ml   20ml
  β-CD   5g   6g   5g
  水   140ml   176ml   140ml
工艺：
40℃条件下，β-CD配置成饱和溶液，药物溶解于丙酮，搅拌下滴入β-CD饱和溶液中，分散8h，保持温度40℃。冷却析固，抽滤，用乙醚洗涤，烘干即得普拉格雷包合物。
实施例11
处方：
原辅料/溶剂   药物∶β-CD(1∶1)   药物∶β-CD(1∶2)   药物∶β-CD(1∶3)   药物∶β-CD(1∶5)
  药物   2g   1g   0.665g   0.526g
  B-CD   2g   2g   1.995g   2.63g
  水   6ml   6ml   5.99ml   7.89ml
工艺：
称取处方量β-CD置于研钵中，加入三倍量水，称取主药置于研钵中共研磨，研磨成糊状。干燥，洗涤，烘干即得普拉格雷包合物。
试验例1
采用PVP为载体材料，溶剂法制备固体分散体(药物∶载体＝1∶10)，体外溶出度评价方法为：
(1)称取含相当碱基5mg药物的固体分散体，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以1000ml PH4.5磷酸缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于5min，10min，15min，20min，30min取溶液5ml，滤过，同时补充5ml溶出介质，取续滤液作为供试品溶液，液相测定。
(2)称取称取含相当碱基5mg药物的固体分散体，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以1000ml PH6.8磷酸缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min、15min、30min、45min、60min取溶液5ml，滤过，同时补充5ml溶出介质，取续滤液作为供试品溶液，送于液相室测定。
(3)制备阳性药物(盐酸普拉格雷)片剂处方如下
盐酸普拉格雷                 5.49g
甘露醇                       79.51g
微晶纤维素                   50g
交联羧甲基纤维素钠           7.5g
羟丙甲基纤维素               3g
微粉硅胶                     3g
硬脂酸镁                     1.5g
工艺：
将药物微粉化处理，依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲基纤维素等量混合，过60目筛5次，最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均匀，压片。
实施例1-11的溶出度评价依次采用上述评价体系，溶出度结果显示，普拉格雷碱基固体制剂在高PH值下的溶出度明显提高，在此陈列实施例1、实施例5、实施例10产物与阳性药物(盐酸普拉格雷)片剂在PH4.5及PH6.8中溶出度对比数据，其他的就不再赘述。
PH4.5磷酸缓冲液中的溶出度评价：
实施例1产物
  0min   5min   10min   15min   20min   30min
  盐酸普拉格雷   0   16.71   26.66   32.45   36.78   43.42
  加入十二烷基硫酸钠 0 25.73 53.76 56.93 59.15 60.28
实施例5产物
  0min   5min   10min   15min   20min   30min
  盐酸普拉格雷   0   16.71   26.66   32.45   36.78   43.42
  固体分散体1∶1   0   15.43   27.47   35.71   49.77   52.00
  固体分散体1∶3   0   41.30   46.66   49.91   59.45   61.96
  固体分散体1∶5   0   58.51   62.89   63.97   64.12   66.70
  固体分散体1∶8   0   60.13   64.57   65.92   67.45   68.37
  固体分散体1∶10   0   65.98   71.73   72.14   72.57   73.86
实施例10产物
  0min   5min   10min   15min   20min   30min
  盐酸普拉格雷   0   16.71   26.66   32.45   36.78   43.42
  药物∶β-CD(1∶1) 0 22.6 29.48 36.46 39.46 41.18
  药物∶β-CD(1∶3) 0 52.16 61.6 64.1 64.89 68.67
  药物∶β-CD(1∶5) 0 36.83 45.09 52.23 55.88 61.32
PH6.8磷酸缓冲液中的溶出度评价：
实施例1产物
  0min   5min   15min   30min   45min   60min
  盐酸普拉格雷   0   13.69   21.03   23.99   25.13   25.62
  加入十二烷基硫酸钠 0 17.31 24.92 29.57 34.32 36.97
实施例5产物
  0min   5min   15min   30min   45min   60min
  盐酸普拉格雷   0   13.69   21.03   23.99   25.13   25.62
  固体分散体1∶1   0   11.67   15.12   19.36   24.72   25.86
  固体分散体1∶3   0   17.82   25.51   29.09   34.57   35.80
  固体分散体1∶5   0   20.58   26.42   32.90   36.12   40.97
  固体分散体1∶8   0   21.08   28.59   34.58   37.05   42.72
  固体分散体1∶10   0   25.6   33.76   37.27   39.48   47.47
实施例10
  0min   5min   15min   30min   45min   60min
  盐酸普拉格雷   0   13.69   21.03   23.99   25.13   25.62
  药物∶β-CD(1∶1) 0 14.87 22.43 25.66 26.87 26.84
  药物∶β-CD(1∶3) 0 15.74 25.41 28.76 29.31 30.15
  药物∶β-CD(1∶5) 0 16.74 26.24 27.28 28.37 29.27

Claims (52)

1.一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的PH范围为1.0＜PH≤7.0。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的组合物含有表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的包合物含有环糊精及其衍生物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自β-CD或HP-β-CD。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的环糊精为β-CD。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为1∶0.5～1∶30。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶5。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自聚维酮(PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类、纤维素类和/或甘露醇。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP-K12或PVP-K30。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自1∶1～1∶20。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1∶1～1∶10。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1∶3～1∶5。
22.一种制备如权利要求13所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法选自溶剂法或研磨法。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法选自溶剂法。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮或/和乙醇。
28.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为固体制剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述的固体制剂特征为：
(1)药物的粒径范围：90％的药物粒径小于等于75μm；
(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于50μm。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于10μm。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于5μm。
33.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
36.根据权利要求29所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1∶20。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述的质量比小于等于1∶10。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中药物同表面活性剂的质量比小于等于1∶2。
39.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含填充剂。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合物。
42.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含润滑剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述的润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100％计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0％～5％。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0％～3％。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0％～2％。
48.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100％计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0.5％～1％。
49.一种制备如权利要求7所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法或捏合法。
52.根据权利要求49所述的方法，其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物；优选β-CD及其衍生物；最优选β-CD。
CN2010101586695A 2010-04-27 2010-04-27 提高药物溶出度的组合物及其制备方法 Pending CN102232949A (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101586695A CN102232949A (zh) 2010-04-27 2010-04-27 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
US13/643,197 US9050328B2 (en) 2010-04-27 2011-04-22 Pharmaceutical composition for improving dissolution rate of prasugrel and its preparation method
JP2013506469A JP5887040B2 (ja) 2010-04-27 2011-04-22 プラスグレルの溶出速度を改善する医薬組成物及びその製造方法
PCT/CN2011/073162 WO2011134369A1 (zh) 2010-04-27 2011-04-22 提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法
CN201180015701.7A CN102811718B (zh) 2010-04-27 2011-04-22 提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法
EP11774360.9A EP2564847B1 (en) 2010-04-27 2011-04-22 Pharmaceutical composition for improving solubility of prasugrel and its preparation method
HK12110932.6A HK1170166A1 (zh) 2010-04-27 2012-10-31 提高普拉格雷溶出度的藥物組合物及其製備方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101586695A CN102232949A (zh) 2010-04-27 2010-04-27 提高药物溶出度的组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102232949A true CN102232949A (zh) 2011-11-09

Family

ID=44860861

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101586695A Pending CN102232949A (zh) 2010-04-27 2010-04-27 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
CN201180015701.7A Expired - Fee Related CN102811718B (zh) 2010-04-27 2011-04-22 提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180015701.7A Expired - Fee Related CN102811718B (zh) 2010-04-27 2011-04-22 提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9050328B2 (zh)
EP (1) EP2564847B1 (zh)
JP (1) JP5887040B2 (zh)
CN (2) CN102232949A (zh)
HK (1) HK1170166A1 (zh)
WO (1) WO2011134369A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675338A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 上海现代制药股份有限公司 微粉化普拉格雷及其药用组合物
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103012427A (zh) * 2012-11-26 2013-04-03 天津大学 一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法
CN103467484A (zh) * 2013-08-30 2013-12-25 海南灵康制药有限公司 一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物
CN103893137A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 上海创诺制药有限公司 一种制备普拉格雷片剂的方法
WO2015039513A1 (zh) * 2013-09-22 2015-03-26 成都盛迪医药有限公司 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
CN110711180A (zh) * 2018-07-13 2020-01-21 武汉武药科技有限公司 一种替格瑞洛组合物及其制备方法

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343995B2 (en) 2007-04-27 2013-01-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
KR20190071006A (ko) * 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
CN103370174B (zh) 2010-12-31 2017-03-29 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 具有特定形状的研磨颗粒和此类颗粒的形成方法
US8986409B2 (en) 2011-06-30 2015-03-24 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive articles including abrasive particles of silicon nitride
CN103764349B (zh) 2011-06-30 2017-06-09 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 液相烧结碳化硅研磨颗粒
CN103826802B (zh) 2011-09-26 2018-06-12 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 包括磨料颗粒材料的磨料制品，使用磨料颗粒材料的涂布磨料及其形成方法
WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2798032A4 (en) 2011-12-30 2015-12-23 Saint Gobain Ceramics MANUFACTURE OF SHAPED GRINDING PARTICLES
WO2013102177A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Shaped abrasive particle and method of forming same
EP3851248B1 (en) 2011-12-30 2024-04-03 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Composite shaped abrasive particles and method of forming same
EP3705177A1 (en) 2012-01-10 2020-09-09 Saint-Gobain Ceramics & Plastics Inc. Abrasive particles having complex shapes and methods of forming same
WO2013106602A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive particles having particular shapes and methods of forming such particles
EP2830829B1 (en) 2012-03-30 2018-01-10 Saint-Gobain Abrasives, Inc. Abrasive products having fibrillated fibers
KR101813466B1 (ko) 2012-05-23 2017-12-29 생-고뱅 세라믹스 앤드 플라스틱스, 인코포레이티드 형상화 연마입자들 및 이의 형성방법
BR112014032152B1 (pt) 2012-06-29 2022-09-20 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc Partículas abrasivas tendo formatos particulares e artigos abrasivos
EP2906392A4 (en) 2012-10-15 2016-07-13 Saint Gobain Abrasives Inc GRINDING PARTICLES WITH SPECIAL FORMS AND METHOD FOR FORMING SUCH PARTICLES
CN104994995B (zh) 2012-12-31 2018-12-14 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 颗粒材料及其形成方法
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150258A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008722A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073343B (zh) 2013-03-29 2017-11-03 圣戈班磨料磨具有限公司 具有特定形状的磨粒、形成这种粒子的方法及其用途
TW201502263A (zh) 2013-06-28 2015-01-16 Saint Gobain Ceramics 包含成形研磨粒子之研磨物品
WO2015031284A1 (en) * 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
MX2016004000A (es) 2013-09-30 2016-06-02 Saint Gobain Ceramics Particulas abrasivas moldeadas y metodos para formación de ellas.
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9566689B2 (en) 2013-12-31 2017-02-14 Saint-Gobain Abrasives, Inc. Abrasive article including shaped abrasive particles
US9771507B2 (en) 2014-01-31 2017-09-26 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Shaped abrasive particle including dopant material and method of forming same
SI3102208T1 (sl) 2014-02-07 2021-07-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
US9803119B2 (en) 2014-04-14 2017-10-31 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive article including shaped abrasive particles
CA2945491C (en) 2014-04-14 2023-03-14 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive article including shaped abrasive particles
US9902045B2 (en) 2014-05-30 2018-02-27 Saint-Gobain Abrasives, Inc. Method of using an abrasive article including shaped abrasive particles
US9707529B2 (en) 2014-12-23 2017-07-18 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Composite shaped abrasive particles and method of forming same
US9914864B2 (en) 2014-12-23 2018-03-13 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Shaped abrasive particles and method of forming same
US9676981B2 (en) 2014-12-24 2017-06-13 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Shaped abrasive particle fractions and method of forming same
KR101561406B1 (ko) * 2015-02-02 2015-10-16 환인제약 주식회사 두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물
CN107636109A (zh) 2015-03-31 2018-01-26 圣戈班磨料磨具有限公司 固定磨料制品和其形成方法
TWI634200B (zh) 2015-03-31 2018-09-01 聖高拜磨料有限公司 固定磨料物品及其形成方法
ES2819375T3 (es) 2015-06-11 2021-04-15 Saint Gobain Ceramics & Plastics Inc Artículo abrasivo que incluye partículas abrasivas conformadas
EP3156049A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of prasugrel
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
CN109415615A (zh) 2016-05-10 2019-03-01 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 磨料颗粒及其形成方法
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
EP3519134B1 (en) 2016-09-29 2024-01-17 Saint-Gobain Abrasives, Inc. Fixed abrasive articles and methods of forming same
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
GR1009230B (el) * 2016-10-12 2018-02-22 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη
EP3528790A1 (en) * 2016-10-21 2019-08-28 Laboratorios Lesvi S.L. Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof
WO2018082557A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
US10759024B2 (en) 2017-01-31 2020-09-01 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive article including shaped abrasive particles
US10563105B2 (en) 2017-01-31 2020-02-18 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive article including shaped abrasive particles
WO2018236989A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. PARTICULATE MATERIALS AND METHODS OF FORMATION THEREOF
EP3820451A4 (en) 2018-07-13 2022-04-06 Council Of Scientific & Industrial Research SOLID DISPERSION COMPRISING AN ANTICANCER COMPOUND HAVING ENHANCED SOLUBILITY AND EFFECTIVENESS
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2021133901A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Abrasive articles and methods of forming same
JP7128543B2 (ja) 2020-12-25 2022-08-31 株式会社レーベン 冷凍庫

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008060934A8 (en) * 2006-11-14 2008-07-24 Acusphere Inc Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
CN101456864A (zh) * 2007-12-11 2009-06-17 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法
CN101554378A (zh) * 2008-04-09 2009-10-14 鲁南制药集团股份有限公司 含有普拉格雷的药物组合物
CN101579337A (zh) * 2009-02-25 2009-11-18 牛华英 氯吡格雷组合物及其制备方法
CN101600430A (zh) * 2006-12-07 2009-12-09 第一三共株式会社 含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂
CN101633662A (zh) * 2009-07-30 2010-01-27 巢杰 普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
CN101686681A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 锡德克斯药物公司 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
CN101810611A (zh) * 2010-04-10 2010-08-25 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷及其酸加成盐的环糊精包合物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1321192C (en) * 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
TR201816133T4 (tr) * 2006-04-04 2018-11-21 Kg Acquisition Llc Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.
WO2008060394A2 (en) 2006-10-27 2008-05-22 Inova Diagnostics, Inc. Methods and assays for detecting gp73-specific autoantibodies
US20080166893A1 (en) 2007-01-08 2008-07-10 Jeong Soo Byun Low temperature oxide formation
CN101177430A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
WO2010015144A1 (zh) * 2008-08-02 2010-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用
PL2398468T3 (pl) * 2009-02-17 2017-06-30 Krka, D.D., Novo Mesto Kompozycje farmaceutyczne zawierające zasadę prasugrelu lub jej farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne i sposoby ich otrzymywania
DE102009010159B4 (de) 2009-02-23 2015-12-03 Carl Zeiss Ag Vorrichtung und Verfahren zur Abstandsmessung
KR20190071006A (ko) * 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
DE102009036646A1 (de) 2009-08-07 2011-02-10 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
EP2360159A1 (de) 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
EP2377520A1 (de) 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008060934A8 (en) * 2006-11-14 2008-07-24 Acusphere Inc Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
CN101600430A (zh) * 2006-12-07 2009-12-09 第一三共株式会社 含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂
CN101686681A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 锡德克斯药物公司 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
CN101456864A (zh) * 2007-12-11 2009-06-17 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法
CN101554378A (zh) * 2008-04-09 2009-10-14 鲁南制药集团股份有限公司 含有普拉格雷的药物组合物
CN101579337A (zh) * 2009-02-25 2009-11-18 牛华英 氯吡格雷组合物及其制备方法
CN101633662A (zh) * 2009-07-30 2010-01-27 巢杰 普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
CN101810611A (zh) * 2010-04-10 2010-08-25 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷及其酸加成盐的环糊精包合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘玉海: "β-环糊精包合技术及应用的研究进展", 《化学工程与装备》 *
董祥玉等: "葛根素/β-环糊精包合物的初步研究", 《中国新药杂志》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675338A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 上海现代制药股份有限公司 微粉化普拉格雷及其药用组合物
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103012427A (zh) * 2012-11-26 2013-04-03 天津大学 一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法
CN103012427B (zh) * 2012-11-26 2015-07-08 天津大学 一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法
CN103893137A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 上海创诺制药有限公司 一种制备普拉格雷片剂的方法
CN103893137B (zh) * 2012-12-27 2017-09-29 上海创诺制药有限公司 一种制备普拉格雷片剂的方法
CN103467484A (zh) * 2013-08-30 2013-12-25 海南灵康制药有限公司 一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物
WO2015039513A1 (zh) * 2013-09-22 2015-03-26 成都盛迪医药有限公司 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
TWI660746B (zh) * 2013-09-22 2019-06-01 成都盛迪醫藥有限公司 一種替格瑞洛固體分散體及其製備方法
CN110711180A (zh) * 2018-07-13 2020-01-21 武汉武药科技有限公司 一种替格瑞洛组合物及其制备方法
CN110711180B (zh) * 2018-07-13 2022-03-29 武汉武药科技有限公司 一种替格瑞洛组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2564847A4 (en) 2013-10-02
US20130045251A1 (en) 2013-02-21
WO2011134369A1 (zh) 2011-11-03
EP2564847B1 (en) 2016-11-23
JP2013525386A (ja) 2013-06-20
HK1170166A1 (zh) 2013-02-22
JP5887040B2 (ja) 2016-03-16
US9050328B2 (en) 2015-06-09
EP2564847A1 (en) 2013-03-06
CN102811718B (zh) 2015-01-28
CN102811718A (zh) 2012-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102232949A (zh) 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
CN102846543B (zh) 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
CN102106807A (zh) 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
BG108002A (bg) 'ъ''ави на ...''рог...н--иклод...к''ринови компл...к'и
CN102232937A (zh) 一种纳米制剂及其制备方法
CN102018657B (zh) 含孕激素的固体分散体及其制备方法，以及包含所述固体分散体的组合物
CN102106806A (zh) 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
CN103156860A (zh) 一种奥氮平组合物及制备方法
CN104586814B (zh) 一种阿瑞匹坦胶囊
KR101561406B1 (ko) 두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물
CN101732235B (zh) 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法
CN103845332B (zh) 一种达沙替尼药用组合物及其制备方法
CN102106824B (zh) 一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法
CN104415034A (zh) 一种咪达那新药物组合物及其制备方法
CN102309767A (zh) 可溶性蛇床子素包合物、分散片及其制备方法
CN103315983B (zh) 一种雷沙吉兰制剂及其制备方法
CN103110590B (zh) 赛米司酮固体制剂及其制备方法
CN102106808B (zh) 一种固体制剂及其制备方法
CN114767633B (zh) 含抗乳腺癌药物他莫昔芬的固体分散体、制备方法及制剂
CN105902490A (zh) 一种头孢克洛复方固体制剂及其制备方法
CN101422425B (zh) 芳香维甲酸类药物固体分散体
TWI557130B (zh) 提高藥物溶出度的組成物及其製備方法
CN106860406A (zh) 孕激素固体分散体微丸及其制备方法
CN102670519B (zh) 一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法
CN106913542B (zh) 一种普拉格雷片剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20111109