CN102106808B

CN102106808B - 一种固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102106808B
Application number: CN2009102473615A
Authority: CN
Inventors: 谭波; 郑斯骥
Original assignee: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Chinese Medicine Pharmaceutical Co. Ltd.; Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2009-12-29
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2029-12-29
Also published as: CN102106808A

Abstract

本发明公开了一种利培酮固体制剂的制备方法：将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的利培酮固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的利培酮固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

Description

一种固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种固体制剂及其制备方法。

背景技术

精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未明的，以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。近二十年来，非典型抗精神病药有很大的发展，其整体上能有效改善精神病者的认知功能，安全性和耐受性好，成为治疗精神分裂症和精神病药物的首选，而利培酮是其中的代表药物之一，在临床上被广泛使用。相类似的药物帕潘立酮和伊潘立酮也相继上市。

利培酮，化学名3-[2-[4-(6-氟-1，2)-苯并异恶唑-3-基-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-己-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，是一种选择性单胺能拮抗剂，与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1-肾上腺素能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，这是它抑制精神分裂症阳性症状的原因。利培酮还可以选择性抑制中脑边缘多巴胺能神经系统，因此在抑制精神分裂症症状的同时，并不会像传统的抗精神分裂症药物那样产生严重的锥体外系反应，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。大多数患者的理想剂量为每日2～6mg。帕潘立酮是利培酮的代谢产物9-羟基利培酮，与利培酮具有相似的药理作用，两者共同构成抗精神病的有效成分。

利培酮的水溶性较差，因此在制备固体制剂，如普通片剂、口腔崩解片或胶囊剂时，需将其粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出，保证吸收率和生物利用度。目前，对利培酮的粉碎基本都采用机械粉碎或气流粉碎的方法。如常采用的万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右，由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。中国专利CN1274298C公开了一种利培酮的处理方法：将利培酮原料进行气流粉碎，粒度在5～50微米以下，再将经微粉化的原料药进行制粒。

但是，上述处理方法均存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷，更严重的问题是，由于利培酮的药物活性比较高，在进行粉碎处理时，极易发生操作人员吸入利培酮粉末将可能引起失眠、焦虑、头痛和(体位性)低血压等不良反应，长期吸入将产生更严重的后果。

由于利培酮活性高，在固体制剂中含量较低(一般≤5wt％)，因此在机械粉碎或气流粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使利培酮在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和对劳动防护要求高等诸多问题。

此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

因此，亟待寻求一种既可避免上述处理方法的缺陷，又可保证各种质量指标优良的利培酮固体制剂制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利培酮固体制剂制备方法通过机械或气流粉碎的方式选择控制利培酮的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐患，并且利培酮固体制剂的溶出特性尚不够理想，而提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法，以及由该方法制得的利培酮固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解利培酮，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的利培酮固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

本发明的制备方法包括如下步骤：将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒。

本发明中，所述的利培酮为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据利培酮在固体制剂中的常规含量选择，一般为湿法制粒干物料的质量百分比0.2％～10％，较佳的为0.5％～2.5％。根据需要，除利培酮外，还可加入其他药物活性成分，制备为利培酮复方固体制剂。

本发明中，所述的酸化剂是指能使利培酮完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与利培酮相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸或酒石酸，最佳的为盐酸、枸橼酸或酒石酸。

所述的酸化剂的用量至少为能使利培酮完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1～1.2倍，更佳的为1～1.05倍。可溶解利培酮的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种类(如有机溶剂水溶液的浓度)、酸化剂中可与利培酮的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件(如温度)等因素有关。其中，所述的碱性中心是指利培酮中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，某种酸化剂可将利培酮完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解利培酮，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与利培酮的摩尔比值一般为0.2～2.1，较佳的为0.4～1.3。

本发明特别优选：利培酮摩尔量0.8～2.1倍的盐酸，或利培酮摩尔量0.3～1.1倍的枸橼酸，或利培酮摩尔量0.25～1.1倍的酒石酸。

本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，优选水、或水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂中离子可解离的溶剂。例如，酸化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。所述的有机溶剂根据其对利培酮的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳的为质量百分比30％～95％，更佳的为50％～75％。所述的酸性溶液中溶剂的用量以至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～60％。

本发明一较佳实例中，所述的含酸化剂的酸性溶液中，溶剂为水，溶剂的量为湿法制粒干物料的质量百分比的8％～60％，酸化剂为利培酮摩尔量的0.3～0.7倍的枸橼酸。

在制备含药酸性液时，还可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与利培酮同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证利培酮完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为利培酮质量的0.05～2倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为利培酮质量的1～10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加利培酮在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得利培酮固体制剂的溶出特性更佳。

本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。

在将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒的步骤时，还可加入碱化剂，以降低酸性，缓和固体制剂的酸碱度。

本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。例如无机强碱(如氢氧化钠)，弱酸强碱盐(如碳酸钠、磷酸氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠))，或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸(如甘氨酸或丙氨酸)。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与利培酮相配伍的试剂。

较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合：

类型1：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化钠。

类型2：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠。

类型3：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，或盐酸和醋酸钠。

类型4：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、醋酸或苹果酸与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选枸橼酸和枸橼酸钠。

类型5：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐，酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，苹果酸和磷酸氢二钠，或枸橼酸和磷酸氢二钠。

类型6：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。

所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.01～1.5，更佳的为0.1～1.2。

(碱化剂摩尔数×A)/(酸化剂摩尔数×B) 式1

其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数-碱化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1；

当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1；

当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。

本发明最优选：式1值为0.01～1.1的盐酸和氢氧化钠，或0.1～1.5的枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0.1～1.3的盐酸和甘氨酸。

本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。

当使用碱化剂时，较佳的按下述方式中的任一种进行具体操作：方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的含碱化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混匀步骤；所述的溶剂可为水或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。

湿法制粒完成后，可直接得到利培酮固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常规步骤，制得普通片剂、口腔崩解片或胶囊剂等其他形式的利培酮固体制剂。

本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明中，所用试剂和原料均市售可得。

进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的利培酮固体制剂。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的制备方法避免了粉碎处理利培酮所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，避免了喷雾干燥工序的无水乙醇使用，其操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。

(2)本发明的制备方法制得的利培酮固体制剂的溶出特性较现有技术有显著的提高，生物利用度高，个体差异小。

(3)本发明的制备方法制得的利培酮固体制剂具有较佳的稳定性和含量均匀度。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

下列实施例中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照设备制造厂商所建议的条件。

剂型规格以利培酮含量计，如1mg/片，是指每片中含利培酮1mg。

用量单位为克，百分比为质量百分比。

利培酮和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。

对比实施例1和实施例1～2利培酮片剂(1mg/片)配方及制备方法

实施例3和4利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例5利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例6利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例7利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例8利培酮片(2mg/片)配方及制备方法

实施例9利培酮胶囊(2mg/粒)配方及制备方法

药物	利培酮2(1.7％，无预处理)
		辅料	乳糖50、微晶纤维素60、交联羧甲基纤维素钠2、聚维酮-K303、硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3
溶剂	水15(15.9％)
		酸化剂	10％盐酸水溶液3.7(与利培酮的摩尔比值：2.08)
制备工艺	将利培酮与10％盐酸水溶液混合，加入水后混合搅拌溶解，边搅拌边加入聚维酮K30并溶解，配制成含药酸性液，将乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入含药酸性液制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后装入硬胶囊。

实施例10利培酮片(2mg/片)配方及制备方法

实施例11利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例12利培酮片(3mg/片)配方及制备方法

实施例13利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例14利培酮片(3mg/片)配方及制备方法

实施例15利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例16利培酮胶囊(2mg/粒)配方及制备方法

药物	利培酮2(1.7％，无预处理)
		辅料	乳糖50、微晶纤维素60、交联羧甲基纤维素钠2、聚维酮-K303、硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3
溶剂	水15(17.3％)
		酸化剂	10％盐酸水溶液3.7(与利培酮的摩尔比值：2.08)
碱化剂	20％氢氧化钠水溶液2.25(式1值：1.1)
		制备工艺	将利培酮与10％盐酸水溶液混合，加入水后混合搅拌溶解，边搅拌边加入聚维酮K30并溶解，配制成含药酸性液，将20％氢氧化钠水溶液和乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入含药酸性液制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后装入硬胶囊。

实施例17利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例18利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例19利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例20利培酮口腔崩解片(1mg/片)配方及制备方法

实施例21利培酮片(2mg/片)配方及制备方法

实施例22利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例23利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例24利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例25利培酮片(1mg/片)配方及制备方法

实施例26利培酮片(2mg/片)配方及制备方法

效果实施例1溶出度比较试验

样品：对比实施例1、实施例1～6的利培酮片

溶出度测试方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在15、30、45分钟分别取溶液5ml，补液5ml，将样品滤过，弃去初滤液5ml，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定，计算出每片的溶出量。

效果实施例2稳定性加速试验

将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件进行3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。

含量和有关物质的测定方法：取样品适量，用流动相超声振摇使溶解，制成每ml中含利培酮适量的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定。含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自身对照法进行计算。

溶出度测试方法同效果实施例1。

效果实施例3含量均匀度实验

照中国药典2005年版附录XE含量均匀度检查法，测定每片的含量(含量测定方法同效果实施例2)，并计算含量均匀度(A+1.80S)。

Claims

1.一种利培酮固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒；所述的酸化剂为盐酸、枸橼酸、乳酸和酒石酸中的一种或多种；所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为水、有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂为乙醇。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的利培酮的用量为湿法制粒干物料的质量百分比0.2％～10％。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的利培酮的用量为湿法制粒干物料的质量百分比0.5％～2.5％。

4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂的用量为能使利培酮完全溶解的最小量的1～1.2倍，所述的最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，某种酸化剂可将利培酮完全溶解的最小量。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂的用量为能使利培酮完全溶解的最小量的1～1.05倍。

6.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与利培酮的摩尔比值为0.2～2.1。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与利培酮的摩尔比值为0.4～1.3。

8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂为利培酮摩尔量0.8～2.1倍的盐酸，或利培酮摩尔量0.3～1.1倍的枸橼酸，或利培酮摩尔量0.25～1.1倍的酒石酸。

9.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述的水和有机溶剂的混合液为质量百分比30％～95％的乙醇水溶液。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的水和有机溶剂的混合液为质量百分比50％～75％的乙醇水溶液。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比10～60％。

13.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中，溶剂为水，溶剂的量为湿法制粒干物料的质量百分比的8％～60％，酸化剂为利培酮摩尔量的0.3～0.7倍的枸橼酸。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述的将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒；

其中，将固体分散体的水溶性载体与利培酮同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证利培酮完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种为聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。

16.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为利培酮质量的0.05～2倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为利培酮质量的1～10倍。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将如权利要求1所述的方法制得的利培酮固体颗粒制剂，经进一步的常规步骤，制得利培酮固体片剂或利培酮胶囊剂。

18.如权利要求1～17任一项所述的方法制得的利培酮固体制剂。