CN104306344B - 一种阿齐沙坦片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备工艺，该片剂中含有阿齐沙坦、微晶纤维素KG1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成。本发明制剂中阿齐沙坦的含量更均匀，同时5min内药物溶出更迅速；另外，制剂的制备工艺简单，原料不需要特殊的粉碎，粒度要求不苛刻，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

Description

一种阿齐沙坦片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有阿齐沙坦的片剂及其制备工艺。

背景技术

阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。

阿齐沙坦的化学名为化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，几乎不溶于水，属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，其化学结构式如下：

由于阿齐沙坦为难溶性药物，因此在制成药物制剂时往往需要采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒径甚至需要控制在15μm以下，保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。

CN101528262A公开了一种含有阿齐沙坦的药物组合物，该组合物中引入了低熔点的油状无物和低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。

CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法，该制备方法包括将阿奇沙坦制备混悬溶液，将混悬溶液进行湿法粉碎后采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。解决了采用常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。但工艺较为复杂，并且从阿齐沙坦的稳定性情况看，药物在粉碎过程中有关物质基本不增加，真正影响有关物质的是水分，因其结构中含有酰胺键。

CN103933000A公开了一种种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。尽管稳定性好，但是由于原料粒径与乳糖粒径差异大，很容易造成片剂间含量差异。

CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um；CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物。载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯；CN102793680A公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物。采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。以上专利技术仅解决了阿齐沙坦片的部分问题，未能提供一种工艺简单、溶出迅速、含量均一、质量稳定的阿齐沙坦片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出迅速、含量均一、质量稳定的阿齐沙坦片剂。显然，要获得具有上述优点的阿齐沙坦片剂，需解决以下两方面的问题：

第一是制备工艺方面。避免阿齐沙坦有关物质增加的关键因素是控制水分，因此不能采用湿法制粒工艺；然而，采用干法制粒后，颗粒粒度差异大，造成片剂重量差异大；

第二是辅料选择方面。在溶出度测定过程中，即使片剂崩解，水不溶性辅料容易堆积在溶出杯底部，阻碍了药物的分散，从而使溶出差；另外，要保证微粉化药物与辅料混合均匀性好，对辅料要求既要粒度小，又要有良好的流动性和可压性。

经过大量试验研究和不懈探索，本发明人意外的发现，选用微晶纤维素KG1000作为填充剂，先与微粉化的阿齐沙坦混合均匀，然后加入其他辅料混合均匀后压片，可以得到溶出迅速、含量均一、质量稳定的片剂。原因可能是微晶纤维素KG1000与阿齐沙坦的粒度差异不大，因此混合均匀度好，并且因为微晶纤维素KG1000密度小，片剂崩解后纤维素迅速漂浮，不但不会使药物堆积在溶出杯底部，而且会带动药物悬浮在溶出介质中，促进阿齐沙坦溶出。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种阿齐沙坦片剂，所述的片剂中含有阿齐沙坦、微晶纤维素KG1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成。

对本发明所述的阿齐沙坦片剂中的原辅料用量比做进一步的优选，其中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：3-10。更进一步地，所述的片剂中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：4.2-6.6。

需要说明的是，本发明所述的阿齐沙坦片剂中药学上可接受的其它辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂。所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。所述的填充剂为乳糖200、乳糖80和乳糖100中的一种或几种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉中的一种或几种。

本发明还提供了上述阿齐沙坦片剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤：将阿齐沙坦气流粉碎，控制D90＝30-60微米，然后与微晶纤维素KG1000混合均匀，再加入药学上可接受的其它辅料混合均匀，干法直接压片而成。

综合以上情况，发明人采用直接压片工艺，选择合适粒度的辅料，保证混合后的流动性，并且辅料密度小，在溶出测定时片剂崩解后在溶出介质中漂浮，同时又有较好的可压性。

与现有技术相比，本发明涉及的阿齐沙坦片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：

(1)制剂中阿齐沙坦的含量更均匀，同时5min内药物溶出更迅速；

(2)制备工艺简单，原料不需要特殊的粉碎，粒度要求不苛刻，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

制备工艺：

将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.3Mpa，D90＝52微米，处方量称取，然后与处方量的微晶纤维素KG1000在多项运动混合机中混合均匀，再加入交联聚维酮、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。

实施例2

制备工艺：

将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.4Mpa，D90＝38微米，处方量称取，然后与处方量的微晶纤维素KG1000在多项运动混合机中混合均匀，再加入处方量的交联聚维酮、乳糖100、滑石粉混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。

实施例3

制备工艺：

将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.3Mpa，D90＝50微米，处方量称取，然后与处方量的微晶纤维素KG1000在多项运动混合机中混合均匀，再加入处方量的交联聚维酮、乳糖80、硬脂酸镁混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。

对比例1

制备工艺：

将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.3Mpa，D90＝35微米，处方量称取，然后与处方量的微晶纤维素102在多项运动混合机中混合均匀，再加入处方量的交联聚维酮、乳糖80、硬脂酸镁混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。

对比例2

制备工艺：

将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.3Mpa，D90＝41微米，处方量称取，然后与处方量的微晶纤维素UF-711在多项运动混合机中混合均匀，再加入处方量的交联聚维酮、乳糖80、硬脂酸镁混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。

对比例3

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，直接压片。

实施例4阿齐沙坦片的溶出度、含量均匀度和有关物质检测

(1)溶出度检测。检查方法为《中国药典》2010版规定的第二法，浆法，转速：50rpm，900ml pH6.8磷酸盐缓冲液，5min取样检测。

(2)含量均匀度检测。照有关物质项下检测方法，取本品1片(约相当于阿齐沙坦10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。

(3)有关物质检测。取本品，研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为pH3.0缓冲液(称取1.36g磷酸二氢钾和1.74g戊烷磺酸钠，加入1000ml水使溶解，用磷酸调节pH至3.0)，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为251nm。另分别称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5和阿齐沙坦对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿齐沙坦0.5mg，已知杂质各5μg的溶液，作为系统测试溶液；精密量取系统测试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质2、杂质1、阿齐沙坦、杂质3、杂质5、杂质4依次出峰，各物质峰之间分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％-25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，最大单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)。加速条件：40℃，75％RH加速6个月。

表1 各实施例和对比例的阿齐沙坦片质量检测结果

从表1的试验结果中可以看出，本发明实施例1-3制备的阿齐沙坦片的药物溶出迅速，5分钟完全溶出；加速试验后，有关物质和溶出度基本不变，并且含量均匀度数值小；而对比实施例1用微晶纤维素102代替KG1000，溶出变慢，含量均匀度数值大；对比实施例2用微晶纤维素UF-711代替KG1000，虽然含量均匀度数值小，但溶出速率变慢；对比例3采用现有技术，含量均匀度数值大。

Claims (6)

1.一种阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的片剂中含有阿齐沙坦、微晶纤维素KG1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成；所述的片剂中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：3-10；所述的阿齐沙坦片剂的制备工艺包括如下步骤：将阿齐沙坦气流粉碎，控制D90＝30-60微米，然后与微晶纤维素KG1000混合均匀，再加入药学上可接受的其它辅料混合均匀，干法直接压片而成。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的片剂中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：4.2-6.6。

3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的片剂中药学上可接受的其它辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖200、乳糖80和乳糖100中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉中的一种或几种。