CN108553433A - 一种阿齐沙坦片及其制备方法 - Google Patents

一种阿齐沙坦片及其制备方法 Download PDF

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杨锐
丛海建
姜锋
高苇
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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法。本发明提供的阿齐沙坦片包括以下重量百分比计的制备原料：阿齐沙坦14～28％、稀释剂(一)25～55％、稀释剂(二)8～26％、稀释剂(三)8～12％、稳定剂1～4％、崩解剂4～8％、润滑剂0.4～2％、粘合剂1～3％。本发明制得的阿齐沙坦片外观光洁，硬度较好，片重差异小，含量均匀，体外溶出行为与原研药一致。经6个月加速试验，其单个杂质含量为0.14％，杂质总和含量为0.54％，质量优、稳定性佳，工艺简单，易于商业化生产。

Description

一种阿齐沙坦片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦，化学名为1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸，是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药。新型的血管紧张素Ⅱ受体亚型(AT1)拮抗剂(ARBs)与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。
阿齐沙坦几乎不溶于水，属于难溶性的药物，在水中的溶解度约6mg/L(20℃)。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。此外，阿齐沙坦为多晶型药物，在制备过程可能会使其晶型发生转变，从而影响药效的发挥。
现有的阿齐沙坦片研发主要针对如何提高阿齐沙坦的溶出性能而设计的，如专利文献CN106333930A公开了一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法，所述阿齐沙坦微丸片以阿齐沙坦微丸和药用辅料压片而成，提高了药物的溶出速度和生物利用度，但是该阿齐沙坦微丸片在流化床微丸制备过程中，药物可能以转晶、部分转晶或不定型结晶形式覆载到丸芯上，影响药效的发挥，此外，该工艺步骤复杂，很难应用于工业化生产。
专利文献CN104306344A公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备，所述阿齐沙坦片剂以阿齐沙坦、微晶纤维素、KG1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成。专利文献CN104523632A公开了一种阿齐沙坦片，其是将阿齐沙坦、聚维酮溶解在二乙二醇乙基醚中，加入二氧化硅吸附，再与其他辅料混合直压而成。然而采用粉末直接压制阿齐沙坦片，虽然工艺简单，但较难保证混合的均匀性，压片过程容易产生分层现象，且均未从本质上解决体外溶出的问题。
因此，有必要开发一种新的阿齐沙坦片处方及其制备工艺，使制得的阿齐沙坦片溶出性能高，同时具有优异的质量及稳定性，工艺简单，以利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定高和溶出度高的阿齐沙坦片及其制备工艺，用以解决阿齐沙坦低溶解性所导致的溶出不完全及溶出速度慢等问题，并有效抑制阿齐沙坦杂质的生成，以提高用药的安全性。
具体地，本发明通过以下技术方案实现以上目的：一种阿齐沙坦片，其包括以下重量百分比计的制备原料：阿
更优选地，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：
进一步地，所述的稀释剂(一)为乳糖，所述的稀释剂(二)为微晶纤维素，所述的稀释剂(三)为淀粉。进一步地，所述的稳定剂为聚
乙二醇6000(PEG6000)。
进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉和低取代羟丙纤维素中的至少一种。
进一步地，所述的崩解剂剂为淀粉或低取代羟丙纤维素。进一步地，所述
的润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的至少一种。进一步地，所述的润滑剂为聚乙二醇6000或硬脂酸镁。进一步地，所述的粘合剂为重量比为1～3％的高取代羟丙基纤维素水溶液。此外，本发明还提供一种所述的阿齐沙坦片的制备方法，其包括以下步骤：S1将阿齐沙坦微粉化控制粒径D90 10～24μm，得阿齐沙坦微粉；
S2称取纯化水适量，置不锈钢桶中，在搅拌的条件下加入粘合剂，搅拌至溶解，配制成浓度为6～10％的A溶液，然后在搅拌下的条件下加入稳定剂搅拌至溶解，得B溶液；
S3依次将稀释剂(二)、稀释剂(一)、步骤S1得到的阿齐沙坦微粉、稀释剂(三)投入湿法混合制粒机中，搅拌剪切混匀，得混合物；
S4开启搅拌桨，将步骤S3得到的混合物均匀地喷入步骤S2得到的B溶液，搅拌60～150s，剪切50～120s，制粒，整粒，得湿颗粒；
S5将步骤S4得到的湿颗粒倒进流化床喷雾干燥制粒机中，干燥水分至1.5％～3.0％，性状为白色或类白色颗粒；
S6将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得。
进一步地，所述步骤S5中流化床喷雾干燥制粒机的条件设置为：进风温度为50～65℃，控制进风温度范围为30～85℃，控制物料温度≤60℃，出风温度≤60℃，设定风量范围为：600～1100m3/小时，控制风量范围为：500～1200m3/小时。
目前，由于阿齐沙坦在制粒或加压成型时施加的压力、摩擦、加热等，经常导致阿齐沙坦晶体的变形，且随时间的推移含量下降加快。本发明采用PEG-6000作为稳定剂以解决阿齐沙坦晶体变形的缺陷。发明人还发现：稳定剂PEG-6000的用量对阿齐沙坦的稳定性有一定的影响，但PEG-6000有延迟崩解作用，并对溶出有一定影响，优选地，内加稳定剂的用量为2～3％，配合本发明提供的制备工艺，制备得到的素片可压性、成型性、崩解时限、含量及有关等指标均和原研片相当，与原研片具有一致的体外溶出曲线。
进一步地，发明人对制备工艺方面也进行的大量的研究：由于阿齐沙坦原料药的流动性较差，且压片过程中需加入PEG6000来减少原料药的降解，而PEG6000用量不大，直接混匀有一定的难度，因此直接压片工艺不适合本发明阿齐沙坦片的制备；而干法制粒工艺中为使物料有一定的流动性，一般颗粒量应当在60～70％左右，为制备一定数量的粒子需循环压片制粒，由于阿齐沙坦活性成份在挤压过程中稳定性较差，有关物质增大，因此本发明阿齐沙坦也不适合干法制粒压片。
发明人采用湿法制粒法制备阿齐沙坦片，并对阿齐沙坦片的湿法制粒工艺进行大量的摸索和研究。将采用本发明湿法制粒工艺制备的阿齐沙坦片进行晶型研究，从对制剂过程中不同阶段产物进行粉末X射线衍射试验，对样品X射线粉末衍射图谱研究得出，空白辅料对药品主峰测定基本无干扰，不影响原料药中主要特征峰的鉴别；原料药、混合粉末、包衣片剂和上市品AZILVA Tablets存在良好的对应关系，主峰强度和晶面间距基本一致。综合以上试验结果，采用本发明提供的湿法制粒法制备阿齐沙坦片，其原料药的晶型不发生变化。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明制得的阿齐沙坦片外观光洁，硬度较好，片重差异少，含量均匀，具有与原研药一致的体外溶出行为；并且质量稳定，经6个月加速试验，其单个杂质含量最大为0.16％，杂质总和含量最大为0.57％，与0月单个杂质含量为0.09％，杂质总和含量为0.36％，变化不大，稳定性佳；相同放置条件下与原研药质量相当，且制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于实现连续工业化生产。
(2)本发明创造性地将稳定剂与粘合剂混合溶解，并优选出两者的加入比例，同时采用均匀喷入的方式加入到药物混合物中，制成的阿齐沙坦颗粒均匀，粒度分布较好，显著提高了阿齐沙坦制粒工艺的稳定性及重现性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1-2和对比例1-8阿齐沙坦片的制备
实施例1-2阿齐沙坦片的组成见下表1所示：
表1实施例1和实施例2的阿齐沙坦片成分(所述阿齐沙坦片的片重为137mg)
对比例1-8阿齐沙坦片的组成见下表2所示：
表2对比例1～8的阿齐沙坦片成分(所述阿齐沙坦片的片重为137mg)
实施例1阿齐沙坦片的制备：
S1将阿齐沙坦微粉化控制粒径D90 10～24μm，得阿齐沙坦微粉；
S2称取纯化水适量，置不锈钢桶中，在搅拌的条件下加入粘合剂，搅拌至溶解，配制成浓度为6～10％的A溶液，然后在搅拌下的条件下加入稳定剂搅拌至溶解，得B溶液；
S3依次将稀释剂(二)、稀释剂(一)、步骤S1得到的阿齐沙坦微粉、稀释剂(三)投入湿法混合制粒机中，搅拌剪切混匀，得混合物；
S4开启搅拌桨，将步骤S3得到的混合物均匀地喷入步骤S2得到的B溶液，搅拌60～150s，剪切50～120s，制粒，整粒，得湿颗粒；
S5将步骤S4得到的湿颗粒倒进流化床喷雾干燥制粒机中，设置：进风温度为50～65℃，控制进风温度范围为30～85℃，控制物料温度≤60℃，出风温度≤60℃，设定风量范围为：600～1100m3/小时，控制风量范围为：500～1200m3/小时，干燥水分至1.5％～3.0％，性状为白色或类白色颗粒；
S6将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得。
实施例2阿齐沙坦片的制备参考实施例1所示。对比
例1-8阿齐沙坦片的制备参考实施例1所示。试验例
一、阿齐沙坦片的质量检测
分别对实施例1-2和对比例1-8制得的阿齐沙坦片进行休止角、硬度、崩解时限、体外溶出度检测。
片剂考察项目及检测方法：
①休止角测定将铁圈固定宰铁架台上(高度只要能让让漏斗悬在表面皿正上方即可)，将表面皿放在漏斗正下方，调整表面皿使其原点与漏斗成垂直线，将物料从漏斗缓缓加入，一直加到表面皿的边缘盛不下物料，即成规则的圆锥体为止用尺子测定物料高度h，再测定表面皿外直径R，公式：tangθ＝2h/R。算出θ値既是休止角。
②硬度采用不同压力，对各处方压制的片剂采用片剂硬度仪测定其硬度。
③崩解时限
对片剂进行崩解时限(中国药典2015年版四部通则0921)检查。
④溶出度本研究处方初步筛选时对素片进行溶出曲线考察，根据阿齐沙坦在不同pH介质中的溶解情况，首选pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，具体操作条件如下：溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液溶出介质体积：900ml转速：每分钟50转取样点：经5、10、15、30、45分钟时取样检测波长：246nm
供试品溶液：取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液：精密称取阿齐沙坦对照品约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。
上述结果如表3和表4所示。
表3阿齐沙坦片的休止角、硬度、崩解时限检测结果
组别 休止角 硬度 崩解时限
实施例1 34.6° 3～6kg 8′43″
实施例2 32.3° 3～6kg 9′49″
对比例1 36.2° 3～6kg 14′48″
对比例2 34.1° 3～6kg 9′17″
对比例3 32.5° 3～6kg 9′26″
对比例4 34.3° 3～6kg 8′28″
对比例5 36.3° 3～6kg 14′48″
对比例6 33.5° 3～6kg 14′8″
对比例7 33.7° 3～6kg 12′36″
对比例8 33.7° 3～6kg 9′35″
表4阿齐沙坦片的溶出度检测结果
由表3和表4可知：
(1)PEG6000的用量对处方中主药在压片过程中的稳定性有较大的影响，随着PEG6000的用量的加大对片剂的崩解、溶出会有一定的阻滞作用，因此确定处方中PEG6000的用量为每20mg主药加3mgPEG6000。
(2)对比例6在对比例1的基础上将崩解剂增加一倍量，崩解时间有所减少，但减少幅度较小，考虑到崩解剂加入方式不同会有不同效果，尝试将崩解剂分内外加入和外加进一步考察崩解时限。
(3)对比例7和对比例8在对比例6的基础上分别将崩解剂内外加和外加，结果可知，两种方式都可以使产品崩解时间缩短，内外加时崩解时间缩短幅度较小，外加时崩解时间和原研片较为接近，但对比例8的溶出曲线和原研片相比较慢，辅料中微晶纤维素和乳糖一般有起到促进溶出作用，尝试增加微晶纤维素比例、将微晶纤维素外加、增加乳糖比例。
(4)对比例2将部分微晶纤维素外加；对比例3增加乳糖、减少微晶纤维素比例。结果可知，微晶纤维素外加、乳糖比例提高有利于主药的溶出，但和原研片相比，对比例2和对比例3溶出曲线仍较慢，尝试进一步增加微晶纤维素外加、乳糖内加比例以提高溶出度。
(5)实施例1在对比例2的基础上将微晶纤维素完全外加、实施例2在对比例3基础上提高乳糖、减少微晶纤维素比例。结果表明实施例1和实施例2在介质中溶出数据、溶出曲线曲线与原研片基本一致。试验例二、阿齐沙坦片的
影响因素试验
分别对实施例2制得阿齐沙坦片和原研片，进行高温、高湿、光照试验，以最大单杂、总杂、含量等作为评价指标。片剂考察项目及检测：
①有关物质
取本品细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇适量，充分振摇使阿齐沙坦溶解，再加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液5ml，取续滤液作为供试品溶液；再精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别精密称取AQ-SM、AQ-1、AQ-2、AQ-0-Z1、AQ-0-Z2、AQ-0-Z3、AQ-0-Z4、AQ-0-Z5、AQ-0-Z6对照品各5mg，各置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度(其中AQ-0-Z1、AQ-0-Z2、AQ-0-Z3先加二甲基亚砜1ml使溶解，用甲醇稀释至刻度)，摇匀，作为对照品贮备液。精密称取阿齐沙坦对照品10mg，置20ml量瓶中，再分别加入对照品贮备液各1ml，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(1.2g磷酸二氢钠加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH至2.80)为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为227nm；柱温为30℃，流速为1ml/min。取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。出峰顺序依次为：AQ-0-Z5、AQ-0-Z3、AQ-0-Z4、AQ-0-Z6、AQ-1、AQ-0-Z2、阿齐沙坦、AQ-0-Z1、AQ-2、AQ-SM，各组分峰间分离度均应不低于1.5。阿齐沙坦的理论板数应不低于2000。精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测器的灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的5％～10％，再精密量取供试溶液及对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰，杂质AQ-0-Z6峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，AQ-0-Z2、AQ-0-Z1峰面积均不得大于对照溶液的主峰面积的0.2倍(0.1％)，其他单个杂质均不得大于对照溶液主峰峰面积的0.4倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
②含量
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
取本品20片，精密称定，研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇约80％，充分振摇使阿齐沙坦溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过(弃去初滤液5ml)，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿齐沙坦对照品10mg，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿齐沙坦50μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
上述检测结果见表5和表6。
表5阿齐沙坦片(实施例2)的影响因素试验检测结果
表6阿齐沙坦片(原研片)的影响因素试验检测结果
由上表5和表6可知，本发明实施例2制得阿齐沙坦片具有较佳的稳定性，在高温、高湿、强光条件下贮藏，杂质总量变化不明显，保持在0.31～0.43％，符合标准规定，且与原研片质量相当。
试验例三、阿齐沙坦片的加速试验
分别对实施例2制得阿齐沙坦片和原研片，进行加速6个月试验，以最大单杂、总杂、含量等作为评价指标，结果见表7和表8。
片剂考察项目及检测方法同试验例二。
表7阿齐沙坦片(实施例2)的加速试验检测结果
表8阿齐沙坦片(原研片)的加速试验检测结果
试验例四、阿齐沙坦片的长期稳定性试验
分别对实施例2制得阿齐沙坦片和原研片，进行长期6个月试验，以最大单杂、总杂、含量等作为评价指标，结果见表9和表10。
片剂考察项目及检测方法同试验例二。
表9阿齐沙坦片(实施例2)的长期试验检测结果
表10阿齐沙坦片(原研片)的加速试验检测结果
由上表7～8可知，实施例2制得阿齐沙坦片加速、长期放置6个月后各项检测项与原研片基本一致，单个杂质含量和总杂质含量变化不明显，表明采用本发明提供的处方及其制备工艺制得阿齐沙坦片质量优且稳定可靠。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种阿齐沙坦片，其特征在于，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：
3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的稀释剂(一)为乳糖，所述的稀释剂(二)为微晶纤维素，所述的稀释剂(三)为淀粉。
4.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的稳定剂为聚乙二醇6000。
5.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉和低取代羟丙纤维素中的至少一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的崩解剂为淀粉或低取代羟丙纤维素；所述的润滑剂为聚乙二醇6000或硬脂酸镁。
7.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的粘合剂为重量比为1～3％的高取代羟丙基纤维素。
8.一种如权利要求1～7任一所述的阿齐沙坦片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1将阿齐沙坦微粉化控制粒径D90 10～24μm，得阿齐沙坦微粉；
S2称取纯化水适量，置不锈钢桶中，在搅拌的条件下加入粘合剂，搅拌至溶解，配制成浓度为6～10％的A溶液，然后在搅拌下的条件下加入稳定剂搅拌至溶解，得B溶液；
S3依次将稀释剂(二)、稀释剂(一)、步骤S1得到的阿齐沙坦微粉、稀释剂(三)投入湿法混合制粒机中，搅拌剪切混匀，得混合物；
S4开启搅拌桨，将步骤S3得到的混合物均匀地喷入步骤S2得到的B溶液，搅拌60～150s，剪切50～120s，制粒，整粒，得湿颗粒；
S5将步骤S4得到的湿颗粒倒进流化床喷雾干燥制粒机中，干燥水分至1.5％～3.0％，性状为白色或类白色颗粒；
S6将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得。
9.如权利要求8所述的阿齐沙坦片的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中流化床喷雾干燥制粒机的条件设置为：进风温度为50～65℃，控制进风温度范围为30～85℃，控制物料温度≤60℃，出风温度≤60℃，设定风量范围为：600～1100m3/小时，控制风量范围为：500～1200m3/小时。
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