CN105769782A

CN105769782A - 恩格列净片及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN105769782A
Application number: CN201410810900.2A
Authority: CN
Inventors: 金晶; 钱丽娜; 周晓星; 刘大鹏; 程稳; 项斌
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2016-07-20

Abstract

本发明涉及一种恩格列净片及其制备方法和用途，所述恩格列净片包括：包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。本发明通过控制微晶纤维素在一个合理的范围内，使恩格列净在0.1N盐酸、水等介质中能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性。而且本发明的恩格列净片剂处方和制备工艺简单易行，节约了生产成本，并提高了制剂产品质量和治疗效果。

Description

恩格列净片及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种恩格列净片及其制备方法和用途。

背景技术

恩格列净，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，由德国勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，于2014年8月在美国FDA批准上市，用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。

然而，恩格列净为难溶性药物，溶出速率慢，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，溶出度低造成生物利用度低，影响药物疗效，造成药物的疗效不理想和浪费，而且大剂量服用药物容易产生许多不良反应。常规技术为改善制剂溶出度，会对原料进行微粉化或调整搅拌速度改变结晶的方式进行精制，以得到粒径较小的原料。然而微粉化或细化结晶的操作可能会存在有关物质增加的风险，或者改变原料的晶型，从而影响产品质量，带来潜在影响用药安全性的风险。

因此，目前的恩格列净药物制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种恩格列净片，处方先进，溶出度高，制剂工艺简单易操作，节约了生产成本，且能保证产品质量更加稳定。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种恩格列净片，该恩格列净片包含第一组分和第二组分，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。本发明组合物处方工艺先进，且产品质量稳定。

根据本发明的实施例，所述第一组分为4重量份，所述第二组分为10～40重量份，优选为15～35重量份。微晶纤维素在处方中比重过高会导致制粒的时候成粒效果不好，细粉过多，容易产生裂片，比重过低则会使溶出变慢，影响产品质量，降低生物利用度。在此重量份范围内即能保证工艺的可行性，又能保证产品的质量。

根据本发明的实施例，所述恩格列净片进一步包含药学可接受的载体，所述药学可接受的载体为选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。

根据本发明的实施例，所述填充剂为选自淀粉、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙和糊精中的至少一种，优选为选自乳糖、一水乳糖和预胶化淀粉中的至少一种，最优选为一水乳糖。一水乳糖为优良的填充及粘合新型辅料，不仅能提高片剂硬度，增加耐磨性能，外观光洁细腻，而且还可提高内在“溶出”性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。微晶纤维素则广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。两者联合使用可以用作稀释剂、填充剂、崩解剂，满足制剂工艺的同时可以满足产品的溶出度。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选为选自低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，最优选为交联羧甲基纤维素钠。交联羧甲基纤维素钠常被用作崩解剂，加速产品的崩解和溶出。

根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自水、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、糖浆、明胶、甲基纤维素中的至少一种，优选为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和水中的至少一种，最优选为羟丙基纤维素。羟丙基纤维素是良好的热塑性物质，具有优良的成膜性，所成膜非常坚韧，光泽性良好，弹性充分，灰份极低，使本产品具有优良的粘结性，常作为粘合剂使用。

根据本发明的实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的至少一种，优选为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的至少一种，最优选为硬脂酸镁和二氧化硅的组合。二氧化硅在药剂制造中，主要用作崩解剂、抗黏剂、助流剂。在本发明处方中可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度。硬脂酸镁广泛用于药物制剂中，主要用作润滑剂。它可以减少颗粒与冲模之间的摩擦，使片面光洁美观。两者联合使用可以增加颗粒流动性，防静电，保证制剂工艺和产品质量。

在本发明的一个优选实例中，所述恩格列净片由如下重量配比的原辅料制备而成：

原辅料	100片量(mg)
		恩格列净	1000
一水乳糖	18750
		微晶纤维素	3750(15重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125

硬脂酸镁

125

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净	1000
一水乳糖	16250
		微晶纤维素	6250(25重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	13750
		微晶纤维素	8750(35重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

在本发明的另一方面，本发明还提出制备恩格列净片的方法，包括称取第一组分和第二组分，分别过筛，进行混合，其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。

根据本发明的实施例，所述制备上述恩格列净片的方法，进一步包括：(1)分别称取适量的恩格列净、微晶纤维素和药学可接受的载体，分别过20目筛去除结块，过筛后混合均匀，以便得到第一混合物；(2)向所述第一混合物中加入适量水，制成软材；(3)将所述软材过筛，以便得到颗粒；(4)将所述颗粒于50～70摄氏度下烘干后过20目筛进行整粒，以便得到干燥颗粒，控制所述干燥颗粒的含水量为2.0～5.0重量％；(5)向所述干燥颗粒中加入处方量的润滑剂，混和均匀后压片即得所述恩格列净片。

根据本发明的具体实施例，步骤(3)的软材过20目或者24目筛，优选过20目筛。由此得到的颗粒便于压片。

根据本发明的具体实施例，步骤(4)的颗粒于50～70摄氏度烘干，控制水分在2.0％～5.0重量％之间。由此可以保证颗粒适于压片。发明人研究发现，水分过低会导致颗粒过于干燥，整粒后细粉过多，容易出现裂片，水分过高会导致压片时黏冲。

根据本发明的具体实施例，压片时采用的压力为40～130N，优选50～100N。由此可以保证片剂质量，不粘冲、不裂片。

此方法简单可行，又可以保证产品质量稳定、含量均一。

在本发明的另一方面，本发明提出了恩格列净片在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、控制体重和血压。

本发明与现有技术相比，具有如下优势：

(1)本发明开展了恩格列净片的处方、工艺研究，其所得处方未被国内外所公开；

(2)本发明的恩格列净片对原料需求低，不需要对原料进行粒度控制，不需要研究特定的制备工艺，来满足产品质量，可有效的降低产品生产成本；

(3)在本发明中发明人惊奇地发现在辅料用量范围内将微晶纤维素用量控制在一定范围内，能显著增加恩格列净片剂的溶出，对不同粒径原料而言，这个效果均能成立，将微晶纤维素控制在一定范围内可以提高药物的溶出度，并且可以使得制备过程更加简单，同时还能保证产品的质量；

(4)根据本发明的实施例，本发明采用湿法制粒进行工艺优化，方法简便，易于操作，易于控制产品稳定性，保证产品质量，易于实现工业化规模生产，降低生产成本。

附图说明

图1为根据本发明实施例1～3在0.1N盐酸介质中溶出结果图；

图2为根据本发明实施例4～6在0.1N在盐酸介质中溶出结果图；

图3为根据本发明实施例7～9在0.1N在盐酸介质中溶出结果图；

图4为根据本发明实施例10～15在0.1N在盐酸介质中溶出结果图；

图5为根据本发明实施例16～18在0.1N在盐酸介质中溶出结果图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

一般方法

(一)恩格列净片的制备

(1)过筛

原料过20目筛网，获得均匀粒子，利于后续混合、制粒、压片等工序的进行。

(2)混合

将处方量恩格列净、填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀。

(3)制粒

将步骤(2)得到的混合物加适量水制软材，过筛并进行湿法制粒。

(4)烘干

将步骤(3)得到的颗粒于50～70℃烘干。

(5)压片

(二)恩格列净片溶出度的测定方法

溶出度测定条件：37℃，溶出介质为0.1N盐酸，第二法为桨法；

取样时间为5、10、20、30、45min，用滤膜过滤，弃除初滤液，取续滤液，采用紫外分光光度法检测样品，检测波长为224nm。

(三)HPLC法测定恩格列净片的主药含量

仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器

色谱柱：AgilentZORBAXSB-C18

流动相：A：0.02％磷酸B：甲醇

梯度洗脱：

T	A％	B％
			0min	75	25
13min	63	37
			18min	10	90
25min	10	90

后运行：5min

柱温：30℃

检测波长：224nm

测定方法：

稀释剂：乙腈-水(80:20)

测定方法：

取恩格列净片的细粉(相当于恩格列净20mg)，精密称定，加稀释剂超声溶解并定量至100ml量瓶中，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，另取恩格列净对照品同法配制(浓度为0.2mg/ml)，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

(四)HPLC法测定恩格列净片的有关物质

按下表梯度洗脱：

稀释液(空白溶液)：乙腈

供试溶液：取相当于恩格列净25mg的样品于25ml容量瓶中，用稀释液溶解定容至刻度(1mg/ml)。

对照溶液：精密量取供试品溶液1ml至100ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容至刻度摇匀。再精密量取上步溶液1ml至10ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容至刻度摇匀，作为对照溶液。

分离度测试溶液：精密称取恩格列净杂质D对照品约10mg于100ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容至刻度摇匀，作为杂质储备液。再精密量取1ml杂质储备液于10ml容量瓶中，用供试品溶液稀释至刻度。

(五)质谱条件

(1)质谱条件

液相系统：VarianProStar；自动进样器：Varian410自动进样器；质谱仪：Varian310LC-MS/MS三重四极杆质谱仪(ESI离子源)；色谱柱：VarianInertsil3ODS-3(150mm×2mm，3μm)。

色谱条件：流动相(80％甲醇+20％水)；流速(0.3ml/min)；扫描时间(10min)；离子源模式：电喷雾电离(ESI)，正离子模式；

扫描条件：Detector：1000V；Needle：5000V；Shield：600V；SprayChamberTemperature：55℃；NebulizingGasPressure：55psi；DryingGasPressure：18psi，DryingGasTemperature(℃)：250℃，CapilaryVoltage30(V)，Coll.Energy30(v)；

(2)血样处理方法

取3.0ml血浆中于试管中，加入5.0ml乙腈(内含200ng内标)；摇匀，振荡提取1min，4℃离心15min(10000r/min)，取上层有机层5ml，70℃下空气流吹干，残渣用100μl流动相溶解，进样10μl。

本发明的具体实施例如下：

批号1：D₉₀为9um的恩格列净原料；

批号2：D₉₀为200um的恩格列净原料；

批号3：D₉₀为400um的恩格列净原料；

粒度测定采用干法激光粒度分析仪进行测定。

实施例1～实施例9考察微晶纤维素对不同粒径的恩格列净原料溶出的影响：

实施例1

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	21250
		微晶纤维素	1250(5重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例2

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000

一水乳糖	16250
		微晶纤维素	6250(25重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例3

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	10000
		微晶纤维素	12500(50重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例4

原辅料	100片量(mg)
		批号2恩格列净原料	1000
一水乳糖	21250
		微晶纤维素	1250(5重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例5

原辅料	100片量(mg)
		批号2恩格列净原料	1000
一水乳糖	16250
		微晶纤维素	6250(25重量份)

羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例6

原辅料	100片量(mg)
		批号2恩格列净原料	1000
一水乳糖	10000
		微晶纤维素	12500(50重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例7

原辅料	100片量(mg)
		批号3恩格列净原料	1000
一水乳糖	21250
		微晶纤维素	1250(5重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例8

原辅料	100片量(mg)
		批号3恩格列净原料	1000
一水乳糖	16250
		微晶纤维素	6250(25重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500

二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例9

原辅料	100片量(mg)
		批号3恩格列净原料	1000
一水乳糖	10000
		微晶纤维素	12500(50重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

按照实施例1～实施例9的处方进行恩格列净片剂的制备，发现微晶纤维素较多的实施例制粒效果不佳。制粒情况结果如表1所示。

表1实施例1～实施例9制粒情况

处方	制粒情况
		实施例1	容易成粒
实施例2	容易成粒
		实施例3	颗粒非常松散，不易成粒
实施例4	容易成粒
		实施例5	容易成粒
实施例6	颗粒非常松散，不易成粒
		实施例7	容易成粒
实施例8	容易成粒
		实施例9	颗粒非常松散，不易成粒

结论：微晶纤维素的比重过大时，制成的颗粒非常松散，一碰即碎，不容易制成粒，压片时比较容易出现裂片现象。微晶纤维素的比重过小时和一般比重的时候，能够正常制粒，颗粒细粉的比例比较容易调节到一个适合压片的比例。

将实施例1～实施例9的处方进行溶出度试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，取续滤液通过紫外分析，溶出度分析结果如表2所示。

表2实施例1～实施例9溶出度结果

对比分析发现，实验结果表明微晶纤维素能增加不同粒径恩格列净原料制成制剂的溶出度，具体表现为在60min时，采用批号1原料的实施例1处方溶出度仅为74％，而增加微晶纤维素的量的实施例2和3溶出度分别达到101％、100％；采用批号2原料的实施例4处方溶出度仅为69％，而增加微晶纤维素的量的实施例5和6溶出度分别达到99％、100％；采用批号3原料的实施例7处方溶出度仅为62％，而增加微晶纤维素的量的实施例8和9溶出度分别达到100％、100％。

经分析，粒径大小确实可以影响恩格列净的溶出速率，但从实施例2和实施例3(均由批号1原料制成)结果可以看出，粒径越小确实溶出相对迅速，但60min溶出度显示均能溶出完全。故当微晶纤维素能控制在一定量时能确保恩格列净片的溶出。

但是，当微晶纤维素进一步增多时，溶出速度没有明显增大的趋势，而且带来制备时成粒情况不好的问题，颗粒细粉比重不易控制，操作不方便，因此，发明人认为，微晶纤维素到达一定量即能满足恩格列净的溶出，但是量超过限值却会带来制备工艺上的缺陷。

实施例10～实施例11考察采用批号1的恩格列净为原料，进行不同处方配比制备恩格列净片：

实施例10

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	18750

微晶纤维素	3750(15重量份)
		羟丙基纤维素	750
交联羧甲纤维素钠	500
		二氧化硅	125
硬脂酸镁	125

实施例11

实施例12～实施例13考察采用批号2的恩格列净为原料，进行不同处方配比制备恩格列净片：

实施例12

原辅料	100片量(mg)
		批号2恩格列净原料	1000
一水乳糖	18750
		微晶纤维素	3750(15重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例13

原辅料	100片量(mg)
		批号2恩格列净原料	1000
一水乳糖	13750

微晶纤维素	8750(35重量份)
		羟丙基纤维素	750
交联羧甲纤维素钠	500
		二氧化硅	125
硬脂酸镁	125

实施例14～实施例15考察采用批号3的恩格列净为原料，进行不同处方配比制备恩格列净片：

实施例14

原辅料	100片量(mg)
		批号3恩格列净原料	1000
一水乳糖	18750
		微晶纤维素	3750(15重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例15

原辅料	100片量(mg)
		批号3恩格列净原料	1000
一水乳糖	13750
		微晶纤维素	8750(35重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	500
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例16～实施例18考察采用批号1的恩格列净为原料，微晶纤维素配比相同，进行不同崩解剂配比制备恩格列净片：

实施例16

原辅料

100片量(mg)

批号1恩格列净原料	1000
		一水乳糖	16500
微晶纤维素	6250(25重量份)
		羟丙基纤维素	750
交联羧甲纤维素钠	250(1重量份)
		二氧化硅	125
硬脂酸镁	125

实施例17

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	16000
		微晶纤维素	6250(25重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	750(3重量份)
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

实施例18

原辅料	100片量(mg)
		批号1恩格列净原料	1000
一水乳糖	15500
		微晶纤维素	6250(25重量份)
羟丙基纤维素	750
		交联羧甲纤维素钠	1250(5重量份)
二氧化硅	125
		硬脂酸镁	125

恩格列净片溶出度考察试验：

根据实施例10～18所提供的配方分别制作100片，每个实施例中取6片：分别在5min、10min、20min、30min、45min、60min取样测试对应恩格列净片的溶出度，计算6片平均值，并且与原研厂家德国勃林格殷格翰生产的恩格列净片(10mg)溶出比较，结果如下表所示。

表3实施例10～实施例18累积溶出度结果

从实施例10-实施例15可看出，当微晶纤维素在一定范围内变动不同比重时，原料粒径大小对产品的溶出将不会有太大的影响，能保证产品的溶出。

微晶纤维素在15-35重量份范围内，微晶纤维素再增加依旧会使溶出变快，但不会很明显，即说明微晶纤维素在15-35重量份范围内能保证产品的溶出度，加强生物利用度，保证产品的质量。

当微晶纤维素在15-35重量份范围内的时候溶出曲线与市售品一致，保证了体外一致性。

从实施例16-实施例18可看出，当固定微晶纤维素重量份为25重量份时，改变崩解剂交联羧甲基纤维素钠在处方中的和重量份，恩格列净片的溶出度没有变化，说明交联羧甲基纤维素钠在一定范围内不会明显改变产品的溶出。当微晶纤维素在一定范围内时可以保证产品的溶出，保证产品质量。

恩格列净片稳定性考察试验：

选取批号1～3不同处方配比制得的恩格列净片为考察对象，根据此权利说明所规定微晶纤维素在处方中的比重最大值和最小值所得到的恩格列净片，来考察稳定性。

样品：按实施例10-实施例15所制得的恩格列净片。

实施例19高温试验

取样品和原研厂家德国勃林格殷格翰生产的恩格列净片(10mg)，均置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质等考察项目进行测定，自研品和原研品高温试验比较结果如表4所示。

表4高温影响因素试验结果

结果：实施例10与实施例11相比，实施例12与实施例13相比，实施例14与实施例15相比，均可以看出，将微晶纤维素控制一定的范围内，既能保证制备工艺的可靠和可操作性，又能提高产品的溶出度，同时不影响产品在高温条件下稳定性，与原研品质量一致。

实施例20高湿试验

取样品和原研厂家德国勃林格殷格翰生产的恩格列净片(10mg)，均置于25℃，湿度为92.5％的条件下放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质等考察项目进行测定，自研品和原研品高湿试验比较结果如表5所示。

表5高湿影响因素试验结果

结果：实施例10与实施例11相比，实施例12与实施例13相比，实施例14与实施例15相比，均可以看出，将微晶纤维素控制一定的范围内，既能保证制备工艺的可靠和可操作性，又能提高产品的溶出度，同时不影响产品在高湿条件下稳定性，与原研品质量一致。

实施例21光照试验

取样品和原研厂家德国勃林格殷格翰生产的恩格列净片(10mg)，均置于4500LX下光照10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质等考察项目进行测定，自研品和原研品光照试验比较结果如表6所示。

表6光照影响因素结果

结果：实施例10与实施例11相比，实施例12与实施例13相比，实施例14与实施例15相比，均可以看出，将微晶纤维素控制一定的范围内，既能保证制备工艺的可靠和可操作性，又能提高产品的溶出度，同时不影响产品在光照条件下稳定性，与原研品质量一致。

实施例22加速试验

取本品(按实施例10-实施例15所得到的片剂)和原研厂家德国勃林格殷格翰生产的恩格列净片(10mg)，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样，对性状、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，并且比较加速试验的结果，如表7所示。

表7加速试验结果

试验结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，分别于规定时间取样，观察性状、测定有关物质、含量、累积溶出度等，在加速过程中无明显变化，在加速过程中，在微晶纤维素15-35重量份范围内，溶出度均能保持良好，有关物质也都没有明显增加。说明保持本发明中微晶纤维素比重，不仅能增加溶出速率，保持良好的溶出度，提高制备工艺的简易可操作性，同时也能保证产品稳定性良好，并且加速试验显示本品质量与原研品一致。

实施例23恩格列净片对家兔尿糖排泄量的影响

受试制剂：实施例1、2、4、5、7、8恩格列净片作为受试制剂；

参比制剂：商品名为Jardiance的已上市的恩格列净片

实验方案：健康雄性患2型糖尿病家兔，分别给予实施例1、2、4、5、7、8和原研品

将家兔分成7组，每组6只。分别给予同等量空白溶煤，给予实施例1～2、4～5、7～8中单剂量的恩格列净片和原研片，然后测定给药后24h内尿糖排泄量。下表中尿糖排泄量结果为所在组的平均值。

表8恩格列净增加尿糖排泄量结果

试验结果表明，与空白溶媒对照组比较，恩格列净能明显增加患2型糖尿病家兔的尿糖排泄量；当微晶纤维素比重更小组别(实施例1、4、7)和相应的微晶纤维素比重更大组别(实施例2、5、8)比较，其增加尿糖排泄量能力会更强。

实施例24恩格列净片在禁食1天后的beagle犬体内相对生物利用度的试验

受试制剂：实施例2恩格列净片作为受试制剂；

参比制剂：商品名为Jardiance的已上市的恩格列净片

实验方案：健康雄性Beagle犬3只(体重13-14kg)，分为3组，每组1只，采用双交叉验设计方案，Beagle犬按10mg/犬单次分别口服给予参比制剂和受试制剂。给药前禁食1天，灌胃给药并给予50ml自来水，给药4小时后可给予饲料。于口服给药前(即0小时)，给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、24小时，经犬前肢静脉丛取血3mL，置离心管中室温静置30分钟，10000r/min，4℃条件下离心15分钟分离血清，经有机溶剂处理后采用液相色谱串联质谱法测定了犬血清中瑞替加滨的浓度，药代动力学参数使用WinNonlinTM(5.3版)按照非房室模型计算，结果见表9。

表9雄性Beagle犬口服给予参比制剂或受试制剂后恩格列净的药动学参数

F(相对生物利用度)＝AUC(受试制剂)_0-24h/AUC(参比制剂)_0-24h×100％

药代动力学实验结果表明，受试制剂的相对生物利用度为117.71％，即受试制剂较参比制剂有更高的口服生物利用度。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种恩格列净片，其特征在于，包含第一组分和第二组分，

其中，

所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，

所述第二组分为微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的恩格列净片，其特征在于，所述第一组分为4重量份；所述第二组分为10～40重量份，优选为15～35重量份。

3.根据权利要求1所述的恩格列净片，其特征在于，所述恩格列净片进一步包含药学可接受的载体，所述药学可接受的载体为选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的恩格列净片，其特征在于，所述填充剂为选自淀粉、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙和糊精中的至少一种，优选为选自乳糖、一水乳糖和预胶化淀粉中的至少一种，最优选为一水乳糖，

任选地，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选为选自低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，最优选为交联羧甲基纤维素钠，

任选地，所述粘合剂为选自水、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、糖浆、明胶和甲基纤维素中的至少一种，优选为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和水中的至少一种，最优选为羟丙基纤维素，

任选地，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的至少一种，优选为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的至少一种，最优选为硬脂酸镁和二氧化硅的组合。

5.根据权利要求4所述的恩格列净片，其特征在于，

所述填充剂为40～85重量份，优选为55～75重量份；

任选地，所述崩解剂为1～8重量份，优选为1～5重量份；

任选地，所述粘合剂为2～10重量份，优选为3重量份；

任选地，所述润滑剂为0.5～5重量份，优选为1重量份。

6.根据权利要求4所述的恩格列净片，其特征在于，所述恩格列净片100片量中包含：

任选地，所述恩格列净片100片量中包含：

7.一种制备权利要求1-6任一项所述的恩格列净片的方法，其特征在于，包括：

称取第一组分和第二组分，分别过筛，进行混合，

其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，

所述第二组分为微晶纤维素。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，进一步包括：

(1)分别称取适量的恩格列净、微晶纤维素和药学可接受的载体，分别过20目筛去除结块，过筛后混合均匀，以便得到第一混合物；

(2)向所述第一混合物中加入适量水，制成软材；

(3)将所述软材过筛，以便得到颗粒；

(4)将所述颗粒烘干后过20目筛进行整粒，以便得到干燥颗粒；

(5)向所述干燥颗粒中加入处方量的润滑剂，混和均匀后压片即得所述恩格列净片；

任选地，步骤(3)的软材过20目或者24目筛，优选过20目筛；

任选地，步骤(4)的颗粒于50～70摄氏度烘干，控制水分在2.0～5.0重量％之间。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述压片时采用的压力为40～130N，优选50～100N。

10.权利要求1-6任一项所述的恩格列净片在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、控制体重和血压。