CN106580960A - 一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，通过将盐酸二甲双胍、粘合剂和维格列汀过筛混合，干法制粒，加入润滑剂总混，取样检测和压片等工序。该工艺制得的片剂解决了维格列汀的含量均匀度，同时改善了片剂的可压性及流动性，脆碎度和硬度符合药典质量标准，稳定性较好，操作简单，生产成本低，可以实现工业化。

Description

一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，具有高致死率和高医疗花费的特征，成为当前世界各国共同面对的公共健康问题。根据国际糖尿病联盟 (IDF) 统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80%在发展中国家，预计到2030年全球将有5.5亿糖尿病患者。2011年全球共有460万人死于糖尿病，当年糖尿病的全球医疗花费达4650亿美元。

根据病因学，糖尿病分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病和特殊类型糖尿病。在我国，90%以上发病为II型糖尿病，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖将导致严重的微血管和大血管并发症。

盐酸二甲双胍维格列汀片，商品名为Eucreas，英文通用名Metformin Hydrochloride and Vildagliptin Tablets，为2007年11月14日在欧盟获得批准用于治疗II型糖尿病。维格列汀通过增加活性GLP-1水平调节血糖，同磺脲类、噻唑烷二酮类口服降糖药物相比，在盐酸二甲双胍治疗基础上加用维格列汀，有效降糖的同时无体重增加的风险，并可减少低血糖发生。复方盐酸二甲双胍维格列汀片的上市为II型糖尿病患者更好地控制血糖带来了新方案。

CN101277688公开了一种包含甲福明和维达列汀的配制物，其公开的复方片剂的制备方法为，先将盐酸二甲双胍和粘合剂熔融法或湿法制粒，然后与维格列汀及其他辅料混合后直接压片或制粒后压片。该申请提供的组合物及制备方法虽然可以一定程度的提高产品的可压性，但采用熔融制粒需要使用可局部控温的双螺杆挤出机，成本较高，国内实现产业化存在困难。

CN104288144公开了含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，先将盐酸二甲双胍微粉化、湿法或干法制粒，再与硬脂酸镁、维格列汀混合。由于片芯中盐酸二甲双胍重量是维格列汀17-20倍，该方法得到的片剂含量不均匀，同时气流粉碎过程批生产量较小，降低了生产效率。

CN103845326公开了维格列汀与盐酸二甲双胍的复方组合物及其制备方法，实施例3公开了将盐酸二甲双胍与羟丙基纤维素过筛10次，用90%乙醇制软材湿法制粒、干燥，再与维格列汀、硬脂酸镁混合。该工艺制得的片剂同样存在维格列汀含量不均匀的问题，同时由于维格列汀具有吸湿性，其对水敏感，该方法制得的片剂稳定性不好，长期放置杂质含量增大。实施例2公开了将盐酸二甲双胍与羟丙基纤维素、50%处方量的硬脂酸镁过60 目筛10 次，用20 mm × 10 mm的异形冲压片制粒，再与维格列汀、硬脂酸镁混合。重复其操作，实施例2制得的片剂维格列汀含量不均匀，脆碎度不达标。

综上所述，复方二甲双胍维格列汀片剂制备过程中存在以下问题：

(1) 盐酸二甲双胍在片剂中所占比例在80%以上且流动性不好，故不能采用粉末直压工艺。

(2) 维格列汀对湿热均不稳定，湿法制粒即使含少量水也会导致维格列汀在放置过程中杂质含量明显增大。

(3) 盐酸二甲双胍与维格列汀的剂量比例相差悬殊，现有技术中将盐酸二甲双胍先制粒再与维格列汀混合，存在混合不均匀问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，该方法解决了维格列汀的含量均匀度，同时改善了片剂的可压性及流动性，脆碎度和硬度符合药典质量标准，稳定性较好，操作简单，生产成本低，可以实现工业化。

本发明提供一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1) 维格列汀、盐酸二甲双胍和粘合剂过筛处理，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，进行制粒；

(3) 将步骤 (2) 制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片。

本发明优选方案，按重量百分比计，维格列汀含量为3%~5%，盐酸二甲双胍含量为70%~90%，粘合剂含量为3%~9%，润滑剂含量为0~3%；更优选地，维格列汀含量为4%~5%，盐酸二甲双胍含量为80%~90%，粘合剂含量为 4%~9%，润滑剂含量为0.5%~2%；进一步优选维格列汀含量为4.3%~4.5%，盐酸二甲双胍含量为86%~90%，粘合剂含量为4.5%~8.6%，润滑剂含量为0.9%~1.8%。

本发明优选方案，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素或聚维酮，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；更优选地，粘合剂选自羟丙基纤维素SL-FP、羟丙基纤维素SSL-SFP、羟丙甲纤维素E5或聚维酮K30，润滑剂选自硬脂酸镁；进一步优选，粘合剂选自羟丙基纤维素SL-FP或羟丙基纤维素SSL-SFP。

本发明优选方案，干法制粒参数为压轮间距0.1~0.3 mm，压轮转速2 ~ 10 rpm，喂料转速20 ~ 100rpm；更优选地，压轮间距0.1 mm，压轮转速3 ~ 6 rpm，喂料转速20 ~ 50rpm。

本发明维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法与现有技术相比，具有以下有益效果：

(1) 先将盐酸二甲双胍、维格列汀和粘合剂过筛混匀后再制粒，制得的复方片剂维格列汀含量均匀，脆碎度和硬度符合药典标准，改善了片剂的可压性和流动性。

(2) 采用干法制粒，避免维格列汀与水接触，得到的片剂在光照、高温和高湿条件下杂质变化不大，稳定性较好。

(3) 该工艺操作简单，生产设备成本较低，得到的盐酸二甲双胍、维格列汀的溶出曲线与市售Eucreas基本一致，盐酸二甲双胍与维格列汀均在45分钟溶出达到95%以上。

术语解释

“粘合剂”非限制性实施例包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钙、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；

“润滑剂”非限制性实施例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、聚乙二醇和甘油二十二烷酸酯；

“湿法制粒”是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法；

“干法制粒”是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或块状后，粉碎成所需大小颗粒的方法；

“含量 (%，w/w)”是指重量百分比，如实施例1中的维格列汀含量为4.5%，即100g片剂中含有原料药维格列汀4.5g。

单位符号：

加料速度：kg/h，即千克/小时；

粉碎压力和加料压力：Mpa即兆帕；

转速：rpm即转/分钟；

压轮间距：mm即毫米；

粒径大小：μM即微米；

硬度单位，kgf即千克力。

附图说明

下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。

图1为不同工艺条件下维格列汀溶出曲线图；

图2为不同工艺条件下盐酸二甲双胍溶出曲线图。

具体实施方式

溶出曲线测定仪器：ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津市天大天发有限公司）和UV2550紫外分光光度仪 (岛津）；

有关物质测定仪器：高效液相色谱仪 (Waters)；

粉碎使用仪器：20B万能粉碎机 (江阴市伟翔机械制造有限公司)

制粒使用仪器：

GL-5B全自动干法制粒机 (浙江明天机械有限公司)

JHZ-50高效湿法制粒机 (温州健牌药业机械制造有限公司)

混合、压片使用仪器：

JSH-200三维运动混合机 (温州健牌药业机械制造有限公司)

ZPT-15旋转式压片机 (辽宁天亿机械有限公司)

原料来源（原料型号/生产厂商信息）：

市售Eucreas，规格50mg/1000mg，诺华制药有限公司

羟丙基纤维素SL，日本曹达株式会社

羟丙基纤维素SL-FP，日本曹达株式会社

羟丙基纤维素SSL-SFP，日本曹达株式会社

羟丙甲纤维素E5，陶氏化学

聚维酮K30，安徽山河药用辅料股份有限公司

硬脂酸镁，安徽山河药用辅料股份有限公司

维格列汀，南京优科制药有限公司

盐酸二甲双胍，石家庄市普力制药有限公司

以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。

实施例 1

95%乙醇湿法制粒

制备工艺如下：

(1) 称取处方量的维格列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素SL分别过60目筛，混合均匀；

(2) 用体积分数为95%的乙醇溶液( 200 mL) 制软材，20目筛制粒，60°C干燥；

(3) 将步骤 (2) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。

实施例 2

干法制粒

其制备工艺如下：

(1) 称取处方量的维格列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素SL-FP分别过60目筛，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3 mm，压轮转速2~4 rpm，喂料转速20~30 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；

(3) 将步骤 (2) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。

实施例 3

干法制粒

其制备工艺如下：

(1) 称取处方量的维格列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素SSL-SFP分别过60目筛，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.2 mm，压轮转速3~5 rpm，喂料转速40~50 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；

(3) 将步骤 (2) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。

实施例 4

干法制粒

其制备工艺如下：

(1) 称取处方量的维格列汀、盐酸二甲双胍和聚维酮K30分别过60目筛，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.1 mm，压轮转速4~6 rpm，喂料转速30~40 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；

(3) 将步骤 (2) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。

实施例 5

干法制粒

其制备工艺如下：

(1) 称取处方量的维格列汀、盐酸二甲双胍和羟丙甲纤维素E5分别过60目筛，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.1 mm，压轮转速6~8 rpm，喂料转速60~70 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；

(3) 将步骤 (2) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。

对比例 1

规格50 mg/1000 mg，参照CN103845326A 实施例3处方工艺

其制备工艺为：

将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素SSL溶解于90% 的乙醇溶液中，将该溶液于60℃、40rpm 的转速采用旋蒸除去溶剂。将得到的固体刮出后于60℃烘干。将干燥好的物料采用研钵粉碎到一定粒度。将所粉碎的颗粒过30目筛，将整粒后的颗粒与处方量的维格列汀、硬脂酸镁混合15min，混合均匀。根据处方量，称取混合后的物料，采用20mm×10mm 的异形冲进行压片。

对比例 2

规格50 mg/1000 mg，参照CN103845326A 实施例2处方工艺

其制备工艺为：

将盐酸二甲双胍过100 目筛备用；将羟丙基纤维素过60 目筛备用。将盐酸二甲双胍与羟丙基纤维素、50 % 处方量的硬脂酸镁过60 目筛10 次，混合均匀。将混合好的物料采用20 mm × 10 mm的异形冲压片，将所压制的片剂采用研钵粉碎到一定粒度。将所粉碎的颗粒过30 目筛。将整粒后的颗粒与处方量的维格列汀、硬脂酸镁混合15min，混合均匀。根据处方量，称取混合后的物料，采用20mm×10mm 的异形冲进行压片。

实施例 6

(1) 休止角测定

休止角是指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。一般认为，粉末的休止角小于等于35度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。

测定方法：采用固定漏斗法 将玻璃颈口内径约10mm的短颈玻璃漏斗竖直固定在铁架台上，颈口下端距台面约75mm，在台面上铺上洁白纸，纸上画有直径10-100mm的同心圆，圆心与漏斗的轴线同轴。先将漏斗颈口挡住，将样品倒入漏斗，打开漏斗颈，使粉体流动，必要时可用细棒搅拌使样品全部排出。停止流动后，测量粉体的锥形高度和粉体形成的圆盘直径，根据公式θ=arctan（粉体锥形高度/圆盘半径）可求出休止角，测定结果如表1所示。

(2) 脆碎度测定

使用仪器：FT-2000AE脆碎度检查仪（天津市天大天发科技有限公司）

脆碎度是指片剂在规定的脆碎度检查仪圆筒中滚动100次后减失重量的百分数，用于检查片剂的脆碎情况及物理强度，按照《中国药典》2010年版二部附录ⅩG进行，取10片样品，吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次，取出，除去粉末，精密称重，减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，则符合规定。

(3) 硬度测定

检测仪器：DP30A单冲压片机（上海天凡药机制造厂）

YD-2片剂硬度仪（天津市鑫洲科技有限公司）

测定方法：调节压片机，使片剂达到一定的硬度；填充物料，压片，随机取样，检查硬度，测定结果如表1所示。

(4) 含量均匀度测定

因片剂中维格列汀含量为盐酸二甲双胍的二十分之一，维格列汀含量较低，不容易混匀，因此可通过测维格列汀含量来评价片剂含量均匀度。

测定方法：根据《中国药典》2010年版二部附录ⅩE，取供试品10片，分别测定，每片置100mL量瓶中，加流动相适量，使完全崩解，用流动相稀释至刻度，振摇30分钟，滤过，取续滤液，高效液相测定维格列汀的含量，分别计算每片以标示量为100的维格列汀的相对含量X，计算均值 、标准差S和相对平均偏差A值，，当A+1.8S≤15.0时，则含量均匀度符合规定。

表1 实施例1~5和对比例1~2片剂考察

以上测定结果表明：

（1）实施例1~5的休止角均小于32°，流动性均优于对比例。

（2）实施例1~5、对比例1和对比例2的脆碎度均在0.5%以下，符合规定，硬度在10~18kgf，可压性较好。

（3）实施例1~5先将盐酸二甲双胍与维格列汀混合再制粒，得到的片剂含量均匀度A+1.8S在2~4之间，符合规定，而对比例1和对比例2盐酸二甲双胍先制粒再与维格列汀混合，得到的素片A+1.8S＞15.0，维格列汀含量不均匀。

结论：实施例1~5制得的片剂含量均匀，流动性较好，脆碎度和硬度符合质量标准。

实施例 7 溶出测定

按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法测定，以0.01 mol/L盐酸溶液1000 mL为溶出介质，转速为50 rpm，在5 min、10 min、15 min、30 min、45 min和60 min对实施例1~5、对比例1~2和市售Eucreas取点测定，结果如表2和表3所示。

表2市售Eucreas、实施例1~5和对比例1 ~ 2片剂中盐酸二甲双胍溶出数据

表3市售Eucreas、实施例1~5和对比例1 ~ 2片剂中维格列汀溶出数据

以上结果表明：实施例1~5溶出曲线与市售一致，盐酸二甲双胍与维格列汀均在45分钟溶出达到95%以上，而对比例1和2溶出相对较慢。

实施例 8 稳定性考察

将以实施例1~5和对比例1~2工艺方法所得的复方维格列汀二甲双胍片剂和市售Eucreas分别在4500lx强光照射、60℃高温及湿度92.5%条件下放置10天进行影响因素实验，结果如表4~表6所示。

表4 光照10天影响因素结果

表5 高温60°C影响因素结果

表6 高湿RH92.5%条件下影响因素结果

由表4~表6可以看出，影响因素实验分别在光照、高温60°C和高湿RH92.5%条件下放置10天，实施例2~5片剂中的盐酸二甲双胍和维格列汀有关物质、含量均无明显变化。市售样品杂质有所增加，大于实施例2~5样品。

实施例1和对比例1湿法制粒得到的片剂维格列汀在光照、高温和高湿条件下均不稳定，有关物质明显增多，含量降低，片剂不稳定，原因是维格列汀对水敏感，遇水发生降解，不适合采用湿法制粒。对比例2先将盐酸二甲双胍干法制粒，再与维格列汀混合，得到的片剂杂质略有增加，但实施例6片剂考察该工艺得到的片剂含量不均匀，不符合药典标准。

结论：实施例2~实施例5工艺条件下得到的片剂稳定性较好。

Claims (8)

1.一种维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1) 维格列汀、盐酸二甲双胍和粘合剂过筛处理，混合均匀；

(2) 将步骤 (1) 的混合物放入干法制粒机，进行制粒；

(3) 将步骤 (2) 制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片。

2.根据权利要求1所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，按重量百分比计，维格列汀含量为3%~5%，盐酸二甲双胍含量为70%~90%，粘合剂含量为3%~9%，润滑剂含量为0~3%。

3.根据权利要求2所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，按重量百分比计，维格列汀含量为4%~5%，盐酸二甲双胍含量为80%~90%，粘合剂含量为4%~9%，润滑剂含量为0.5%~2%。

4.根据权利要求3所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素或聚维酮，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素SL-FP、羟丙基纤维素SSL-SFP、羟丙甲纤维素E5或聚维酮K30，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求5所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素SL-FP或羟丙基纤维素SSL-SFP。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，干法制粒参数为压轮间距0.1~0.3 mm，压轮转速2 ~ 10 rpm，喂料转速20 ~ 100rpm。

8.根据权利要求7所述的维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，其特征在于，干法制粒参数为压轮间距0.1 mm，压轮转速3 ~ 6 rpm，喂料转速20 ~ 50rpm。