CN108186580A - 石杉碱甲缓释微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种石杉碱甲缓释微球及其制备方法和应用。所述石杉碱甲缓释微球由包括石杉碱甲和骨架材料的原料制备得到，所述石杉碱甲和骨架材料的质量比为0.1‑0.6:100，所述骨架材料包括质量比为10‑50:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。本发明的石杉碱甲缓释微球具有较为理想的缓释效果，具有较低的突释率，并且可以维持24小时的稳定释放，可达到24小时基本释放完全的释放效果，24h累积释放量可达90％以上，从而可以有效减少因药物突释或者药物浓度波动而导致的毒副作用，并且可以有效提高药物的利用率和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种石杉碱甲缓释微球及其制备方法和应用。
背景技术
口服缓控释制剂自19世纪70年代上市以来，品种和数量逐年增加，现今已占据了重要的市场份额，原因在于缓控释制剂具有以下优点：(1)缓控释制剂相较于普通制剂具有精密地调控药物释放行为，减少给药次数，维持血药浓度平稳，降低副作用，提高临床用药安全性等优点，这也与现代药物治疗观念的需求一致；(2)心血管疾病和精神疾病已成为危害人类健康的主要疾病，这些疾病往往需要患者长期服药,口服缓控释制剂因疗效更好、副作用更小而备受患者青睐。从美国咨询公司Flerceblotech公布的数据来看，在2015年后的重磅炸弹药物中，约一半左右为口服缓控释制剂，并且在2016年FDA批准的新剂型中，口服缓控释制剂就占40％以上。这些数据均表明口服缓控释制剂的市场潜力巨大，新型口服缓控释制剂愈发成为业界研究的热点。
微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系。相对于其它多单元给药体系如微丸、颗粒等，微球的粒径更小，可以避免砂砾感，也可以实现更一致的胃肠道转运，使体内吸收和生物利用度的重现性更好。微球的给药形式多样，可进一步制备成注射剂、胶囊、片剂(普通片、分散片、口崩片)、干混悬剂等。
微球片是一种新型的口服缓控释制剂，由具有缓控释作用的微球与辅料混合压制成片，口服后遇唾液或胃肠液能迅速崩解成多个具有缓控释制剂特性的单个微球，从而以微球形式进行药物释放，其具有携带方便，易于吞服，尤其适用于老、幼和吞服困难的患者。
石杉碱甲属于低剂量的高效药物，市售口服制剂只有普通片和胶囊(50μg/片/粒)，这两种制剂均存在一天内需多次服用，吞咽困难和患者依从性差的问题。也有一些文献报道石杉碱甲缓释制剂，但现有公开的这些石杉碱甲缓释制剂仍然存在释放效果不理想的缺陷，比如具有较为严重的药物突释现象，或者24小时药物释放不完全等。
因此，将石杉碱甲制备成具有理想释放效果的口服缓控释微球，并且将该口服缓控释微球用于微球片的制备将具有重要的意义，并且其开发市场前景广阔，也将带来巨大的经济和社会效益。
发明内容
基于此，本发明提供了一种石杉碱甲缓释微球，该缓释微球具有理想的缓释效果，突释率较低、并且24小时释药基本完全。
具体技术方案如下：
一种石杉碱甲缓释微球，由包括石杉碱甲和骨架材料的原料制备得到，所述石杉碱甲和骨架材料的质量比为0.1-0.6:100，所述骨架材料包括质量比为10-50:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。
在其中一些实施例中，所述石杉碱甲和骨架材料的质量比为0.2-0.4:100。
在其中一些实施例中，所述骨架材料包括质量比为15-25:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。
在其中一些实施例中，所述骨架材料包括质量比为18-22:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素为EC45。
在其中一些实施例中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。
本发明还公开了上述的石杉碱甲缓释微球的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的石杉碱甲缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
将所述石杉碱甲和所述骨架材料溶于乙醇水溶液中，得药物溶液；
将所述药物溶液均速供入UPPS中，制备得到所述石杉碱甲缓释微球。
在其中一些实施例中，所述UPPS的工艺参数为：供液速率为7-9ml/min，旋碟的转速为8000-9000rpm，上方和下方切向气流的涡流压力分别为25-35atm和18-22atm，内向气流压力为14-18atm。
在其中一些实施例中，所述乙醇水溶液的体积浓度为75-85％。
在其中一些实施例中，所述药物溶液中骨架材料的浓度为0.04-0.07g/ml。
本发明还提供了上述石杉碱甲缓释微球的应用。
具体技术方案如下：
上述的石杉碱甲缓释微球在制备石杉碱甲微球片中的应用。
本发明的石杉碱甲缓释微球及其制备方法和应用具有以下优点和有益效果：
本发明的发明人通过大量创造性实验研究从大量的制剂辅料中筛选得到乙基纤维素和泊洛沙姆，将这两种辅料以特定比例进行配合作为骨架材料制备得到的含有特定载药量的石杉碱甲缓释微球具有较为理想的缓释效果，具有较低的突释率，并且可以维持24小时的稳定释放，可达到24小时基本释放完全的释放效果，24h累积释放量可达90％以上，从而可以有效减少因药物突释或者药物浓度波动而导致的毒副作用，并且可以有效提高药物的利用率和生物利用度。
EC微球具有释药不完全的缺点已在很多研究中被证实，本发明结合石杉碱甲的理化性质通过选择合适的辅料泊洛沙姆与EC按特定比例进行配合使用，可以在一定程度上促进药物的释放，解决了EC微球释药不完全的缺点，同时仍然可以保持很好的缓释效果，保持较低的突释率，并且可以在一定程度上提高载药量，从而制备得到突释率较低、释药基本完全的石杉碱甲缓释微球。
本发明制备得到的石杉碱甲缓释微球具有很好的粉体学性质，其流动性和透气性好，具有优良的可压性，这有利于微球的后续压片，有利于其在制备微球片剂中的应用。并且该石杉碱甲缓释微球在无需加入特殊保护剂的条件下与辅料压制成片剂后，所得片剂的释药行成与微球一致。
本发明采用UPPS(超细微粒制备系统)的方法制备石杉碱甲缓释微球，该制备方法具有重现性好，操作简单，省时省力，条件温和，工艺稳定的优势。
附图说明
图1为实施例1含不同含量F127的石杉碱甲缓释微球的释药曲线图；
图2为实施例2含不同理论载药量的石杉碱甲的石杉碱甲缓释微球的释药曲线图；
图3为实施例3由不同骨架材料制备的石杉碱甲缓释微球的释药曲线影响图；
图4为实施例5中的石杉碱甲缓释微球的粉体学性质图；其中(A)微球形态、(B)流动能、(C)透气性和(D)压缩性，MPs为微球、Ludiflash为市售直压甘露醇；
图5为实施例6中的石杉碱甲缓释微球压片前后的释放曲线对比图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图对本发明做进一步详细的说明。
UPPS：超细微粒制备系统，装置结构与使用参见中国专利CN101816913B以及文献Wen X,Peng X,Fu H,et al.Preparation and in vitro evaluation of silk fibroinmicrospheres produced by a novel ultra-fine particle processing system[J].IntJ Pharm,2011.416:195-201.
实施例1
本实施例提供的石杉碱甲缓释微球由以下方法制备得到：
按表1所示处方组成，将一定量的石杉碱甲(理论载药量占骨架材料干重的0.4％)、骨架材料乙基纤维素(EC45)和泊洛沙姆(F127)，溶于200ml 80％v/v的乙醇水溶液中，制备得到药物溶液；其中骨架材料乙基纤维素的浓度为5％w/v，骨架材料泊洛沙姆的浓度分别为0.20％w/v、0.25％w/v、0.5％w/v。
将所得药物溶液均速供入UPPS中制备石杉碱甲缓释微球，得到三种F127含量不同的石杉碱甲缓释微球。其中所用的仪器参数为：供液速率8ml/min，旋碟转速为9000rpm，上方和下方切向气流的涡流压力分别为30atm和20atm，内向气流压力为16atm。
表1制备石杉碱甲缓释微球的处方组成
| 处方 | 石杉碱甲(mg) | EC45(g) | F127(g) |
| F1 | 41.6 | 10 | 0.40 |
| F2 | 42.0 | 10 | 0.50 |
| F3 | 44.0 | 10 | 1.00 |
实施例2
本实施例提供的石杉碱甲缓释微球由以下方法制备得到：
按表2所示处方组成，将一定量的石杉碱甲(理论载药量分别占骨架材料干重的0.2wt％，0.3wt％，0.4wt％，0.5wt％)、骨架材料乙基纤维素(EC45)和泊洛沙姆127(F127)，溶于100ml 80％v/v的乙醇水溶液中，制备得到药物溶液；其中骨架材料乙基纤维素的浓度为5％w/v，骨架材料泊洛沙姆127的浓度为0.25％w/v。
将所得药物溶液均速供入UPPS中制备石杉碱甲缓释微球，得到四种载药量不同的石杉碱甲缓释微球。其中所用的仪器参数与实施例1相同。
表2含不同载药量的石杉碱甲缓释微球的处方组成
| 处方 | EC45(g) | 石杉碱甲(mg) | F127(g) |
| M1 | 5 | 10.5 | 0.25 |
| M2 | 5 | 15.75 | 0.25 |
| M3 | 5 | 21 | 0.25 |
| M4 | 5 | 26.25 | 0.25 |
实施例3
本实施例提供的石杉碱甲缓释微球由以下方法制备得到：
按表3所示处方组成，将一定量的石杉碱甲(理论载药量占骨架材料干重的0.4wt％)和骨架材料，溶于100ml 80％v/v的乙醇水溶液中，制备得到药物溶液；其中骨架材料A的浓度为5％w/v，骨架材料B的浓度为0.25％w/v。
将所得药物溶液均速供入UPPS中制备石杉碱甲缓释微球，得到四种组成不同的石杉碱甲缓释微球。其中所用的仪器参数与实施例1相同。
表3石杉碱甲缓释微球的处方组成
| 处方 | 骨架材料A | 石杉碱甲(mg) | 骨架材料B |
| A1 | EC45 5g | 21 | F127 0.25g |
| A2 | EC45 5g | 20 | - |
| A3 | EC45 5g | 21 | PEG400 0.25g |
| A4 | EC45 5g | 21 | EudragitRLPO 0.25g |
| A5 | EC20 5g | 21 | F127 0.25g |
实施例4
对实施例1-3各处方制备得到的石杉碱甲缓释微球进行体外释放实验。
石杉碱甲缓释微球的体外释放照2015版《中国药典》附录XC第三法，采用小杯法浆法进行：释放介质如表4所示，温度为37±0.5℃，转速为50r/min，在开始释放后0.5、1、2、4、6、8、12和24h定时取样。取样体积为1ml，取样后及时向溶出杯中补充等量同温的新鲜溶出介质。所取液体经过滤后采用HPLC法进行分析。HPLC条件为：采用体积比为14:86的乙腈/磷酸二氢钾(磷酸调节pH为2.5)作为流动相，检测波长为308nm，柱温为40℃，流速为1.0ml/min；进样量为20μl。
表4石杉碱甲缓释微球体外释放实验的释放介质
实施例1-3制备的石杉碱甲缓释微球在模拟胃肠液中的释药曲线分别如图1-3所示。
由图1-3的结果可见：当微球在模拟胃肠液中进行溶出时，药物释放曲线呈现三相释药行为：(1)药物突释，主要是微球表面药物的溶解；(2)平台期，主要是由于微球在HCl中的接触角大于90°，介质难以进入微球的内部促使更多的药物释放；(3)持续释药期，主要是微球与PBS接触后，微球与介质间的接触角小于90°，微球被介质润湿的能力增强，介质可渗透到微球内部，促进药物的持续释放。
此外，骨架材料B可充当致孔剂，选择特定的致孔剂与EC45进行复配制备的石杉碱甲缓释微球可以增加石杉碱甲的累积释放量，可实现24小时的稳定缓释效果，同时可以保持较低的突释率。其中，F127比PEG 400具有更好地促进药物释放的作用，同时可以较好的控制药物突释，不会由于促进释放的作用而引起严重突释，在保持较低突释的同时(其0.5h的突释量约为25％，0.5h的突释量低于40％才能满足中国药典需求)，24h累积释放量大于90％，远好于PEG400(小于70％))。而致孔剂Eudragit RLPO虽然也能促进药物释放，但以其与EC45进行复配制备的石杉碱甲缓释微球具有很严重的突释现象。另外，致孔剂F127与EC20进行复配制备的石杉碱甲缓释微球也具有很严重的突释现象，不能实现24小时的稳定释放，4小时药物即释放完全(图3)。
改变F127的用量(图1)或石杉碱甲的理论载药量(图2)时，也会影响石杉碱甲微球的突释或24h累积释放量：增加F127的用量或石杉碱甲的理论载药量，石杉碱甲微球的突释增加，但24h累积释放量并未增加；当F127的含量为0.25wt％和石杉碱甲的理论载药量为0.4％时，石杉碱甲微球可以持续释药24h，24h累积释放量大于90％，且微球的2h释放量约为30％，是较为理想的缓释制剂处方。
测试实施例3各处方制备得到的石杉碱甲缓释微球在不同介质中的接触角，测试方法如下：采用表面张力测定仪测定微球与介质之间的接触角，以考察微球与介质之间的表面现象。其结果如表5所示：与只含EC的微球相比，骨架材料B的加入可降低微球与介质间的接触角，即可增加微球与介质间的润湿性，促进药物释放；含不同骨架材料B制备的微球接触角在同种介质中的大小为F127<PEG 400，表明F127对增加微球和介质间的润湿性效果最好，能更好地促进药物释放；同种微球在不同介质中的大小为PBS<Deionized water<HCl，这有利于降低微球在模拟胃液中的突释。
表5石杉碱甲缓释微球在不同介质中的接触角(n＝3)
实施例5
将实施例1中的F2制备的石杉碱甲缓释微球，采用扫描电镜观察微球的形态，采用FT4粉体流变仪测定石杉碱甲缓释微球的粉体学性质，包括流动性，透气性和可压缩性，并与市售直压甘露醇Ludiflash进行对比。
石杉碱甲缓释微球和Ludiflash的粉体学性质如图4所示。与Ludiflash相比，骨架微丸由于松密度小，具有更小的流动能。从流动能曲线(图4.B)上可得微球和Ludiflash的比流动能分别为5.41和5,60，介于5-10之间，表明缓释微球和Ludiflash具有相当且较好的流动性。
粉末的压降随所施加压力的增加而增大，在施压过程中粉末被压缩，而气体被挤压出来。压降越大反映粉末的透气性越差，越不利于压片，在压片过程中可能导致裂片。从压降曲线(图4.C)上可知在一定范围的相同压力条件下，微球的压降小于Ludiflash，表明其透气性更好，越有利于压片。
粉末的压缩性是指微球在施加15KPa的力与未施加压力时粉末的密度比。从压缩曲线(图4.D)上可知，微球的压缩性大于Ludiflash，这提示微球在压片过程中最好与压缩性小的辅料混合，以减少装样过程中的体积变化导致片剂含量不均一。
总之，本发明制备的石杉碱甲缓释微球具有流动性和透气性好的粉体学性质，这有利于微球的后续压片，有利于其在制备微球片剂中的应用。
实施例6
将实施例1中的F2制备的石杉碱甲缓释微球与微晶纤维素MCC PH302和PVPP按质量比为5.5:40:4均匀混合，装入胶囊或直接压制成片，制备相应的微球胶囊和微球片。对制备好的微球及微球片进行体外释放实验，考察微球压片前后其释药行为是否发生改变。其中，石杉碱甲缓释微球、石杉碱甲缓释微球片和石杉碱甲市售普通速释片剂进一步进行体外释药行为的比较。微球和微球片的体外释药曲线按如下公式进行计算f2值，比较两者释药曲线之间的相似性。f2>50表明两者之间释药行为相似，且数值越大，释药曲线之间的相似性越高。
Rt：参比样品t时间累积释药百分率；
Tt：试验样品t时间累积释药百分率；
n：释放度试验取样点数。
微球与微球片的释药曲线如图5所示，石杉碱甲缓释微球与相应的微球片的释药曲线的f2值为74.4，表明微球的压片过程不改变其释药行为。值得一提的是，EC是公认的延展性差、抗压性弱的高分子聚合物，不适宜制备片剂，而采用本发明特定的处方和UPPS制备技术成功制备了释药行为不变的片剂，且无需加入特殊保护剂，进一步表明本发明制备的石杉碱甲缓释微球具有优良的可压性。
此外，石杉碱甲缓释微球、石杉碱甲微球片和其市售片剂相比：石杉碱甲缓释微球和石杉碱甲微球片，突释率小(2h累积释放量约为30％)，可持续释药24h(24h累积释放量大于90％)；而市售片剂在15min时药物已基本释放完全(累积释放量大于97％)，表明本发明制备的石杉碱甲微球片具有较好的缓释作用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种石杉碱甲缓释微球，其特征在于，由包括石杉碱甲和骨架材料的原料制备得到，所述石杉碱甲和骨架材料的质量比为0.1-0.6:100，所述骨架材料包括质量比为10-50:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲缓释微球，其特征在于，所述石杉碱甲和骨架材料的质量比为0.2-0.4:100。
3.根据权利要求1所述的石杉碱甲缓释微球，其特征在于，所述骨架材料包括质量比为18-22:1的乙基纤维素和泊洛沙姆。
4.根据权利要求1-3任一项所述的石杉碱甲缓释微球，其特征在于，所述乙基纤维素为EC45。
5.根据权利要求1-3任一项所述的石杉碱甲缓释微球，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。
6.一种权利要求1-5任一项所述的石杉碱甲缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述石杉碱甲和所述骨架材料溶于乙醇水溶液中，得药物溶液；
将所述药物溶液均速供入UPPS中，制备得到所述石杉碱甲缓释微球。
7.根据权利要求6所述的石杉碱甲缓释微球的制备方法，其特征在于，UPPS的工艺参数为：供液速率为7-9ml/min，旋碟的转速为8000-9000rpm，上方和下方切向气流的涡流压力分别为25-35atm和18-22atm，内向气流压力为14-18atm。
8.根据权利要求6所述的石杉碱甲缓释微球的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液的体积浓度为75-85％。
9.根据权利要求6所述的石杉碱甲缓释微球的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中骨架材料的浓度为0.04-0.07g/ml。
10.权利要求1-5任一项所述的石杉碱甲缓释微球在制备石杉碱甲微球片中的应用。
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