CN106511288A - 一种非布司他片剂的制备方法 - Google Patents

一种非布司他片剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种非布司他片剂的制备方法。它是选择晶A型非布司他后加入相应的药用辅料；混合均匀后,压片,包衣。本发明提供的非布司他片剂制造方法,溶出和含量均一性良好，同时制备工艺适合大规模的工业化生产。

Description

一种非布司他片剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及非布司他片剂的制备方法。
背景技术
非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可降低血清中的尿酸。原研ULORIC为含有40毫克，80毫克或120毫克的薄膜衣片。FDA批准用于的痛风患者的治疗。
根据生物药剂学分类系统,非布司他BCS分类被归为第II类（低溶解度，高渗透性）,由于几乎不溶于水，导致口服给药的生物利用度低。
此外，众所周知，非布司他存在有多种结晶形式。 EP 1 020 454 介绍了晶型A，B，C，D和G，而 WO 144685/2010公开了结晶形式的F1-F14和 WO 2008/067773 涉及结晶形式H，I和J.这些结晶形式可以制造或固体剂型的贮存期间互变。然而，药物的不同的结晶形式可以显示出不同的溶解特性，因此，它是很难获得具有药物的溶出无偏差的片剂。
EP 1488790 公开了含有晶A型的非布司他片剂的方法。具体是将非布司他，乳糖，预胶化淀粉和羟丙基纤维素（HC）用水进行造粒,将所得颗粒与交联羧甲基钠和硬脂酸镁混合，并将该混合物压制成片剂。
WO 172461/2012涉及一种非布司他片剂的制造方法，其颗粒也是通过湿法制粒工艺的制备。溶出速率和药物的生物利用度是通过使用改善了非布司他的粒径的方法得到：具有1微米到50微米粒径的原料药细颗粒。
CN 101474175 公开了一种含有非布司他的片剂，优选结晶形式的C，H，I，J或它们的混合物，其中药物具有3.5-10微米的平均粒径。
WO 1533132012涉及一种片剂，其是通过将含有非布司他的悬浮液制备，得到微粉化非布司他具有小于50微米的平均粒径，用亲水性聚合物和任选的表面活性剂的惰性载体将药物颗粒包衣，随后被压制成片剂。
WO 1406322020 公开了含有无定形的非布司他药物组合物的片剂制备。其中非布司他固体分散体的载体，优选聚乙烯吡咯烷酮。
2116 / MUM / 2010 公开了一种含有非布司他片剂，溶解性增强剂优选由表面活性剂和聚乙烯吡咯烷酮中选择。片剂是通过湿法制粒，由此含有混合物制备非布司他和药物赋形剂进行湿法制粒用含有聚乙烯吡咯烷酮和任选月桂基硫酸钠的水溶液制粒液体。使用非布司他的平均粒径是从1微米至12微米，优选约10微米。
因此，为了提供了一个足够高的溶解速度状态非布司他，通过使用溶解度促进剂和崩解剂来解决。这是本发明的目的是提供一种新的非布司他片剂的制备方法。
本发明涉及一种含片剂非布司他通过直接压片制备。业已发现，非布司他与药物赋形剂的重量比对溶出曲线的影响很大，较多的赋形剂加入使得药物的溶解速率增加，其与非布司他混合，随后压成片剂，能获得与原研上市片一致的溶出曲线。因此，本发明涉及一种用于适合制备含有非布司他片剂的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新型的非布司他片剂的制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种非布司他片剂的制备方法；其特征在于按如下的步骤进行：
1）将处方量的非布司他、Cellactose80（填充剂）、崩解剂、硬脂酸镁、二氧化硅 在混合机混匀；得到压片用的颗粒；
2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在55℃-60 ℃，片床温度控制在30℃-35 ℃，包衣增重为3%；其中：
非布司他 1份
填充剂 3-7份
崩解剂 0.2-0.5份
其他药用辅料 0.1-0.2份；
所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素混合物（比例为4：1）,商品名为Cellactose® 80，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素。其他药用辅料：硬脂酸镁和二氧化硅（4：1）。
本发明进一步公开了非布司他片剂的制备方法，需要说明的是：以下我们所采用的都是晶A型非布司他原料药。其特征在于按如下的步骤进行：
（1）将处方量的非布司他、Cellactose® 80、崩解剂、硬脂酸镁、二氧化硅在三维混合机混匀，得到压片用的颗粒；
(2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
(3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在55℃-60 ℃，片床温度控制在30℃-35 ℃，包衣增重为3%。
本发明重点考察了如下的关键问题：
原料药的外观呈棉絮状，粒径较小，给直接压片带来两个问题。一方面流动性比较差，压片用颗粒可能架桥，使得压片困难。另一方面，片剂的含量均一性较差。
为此，本发明人设计一下方案进行试验：
[工艺描述] 每批投料量为1万片，所有处方的混合时间为30min；混合后颗粒进行压片；然后包衣，控制增重3%。
[评价指标]混合颗粒的休止角；含量均匀度；溶出（见附图1）。
[分析方法]
含量均匀度测定：采用紫外分光光度法在314nm波长下测定，外标法。
溶出度的测定条件：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC，第二法），以900ml的0.05%十二烷基硫酸钠为溶剂，转速为50转/分，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟，分别取样10ml并及时补液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取对照品适量，加95%乙醇溶液制成每1ml含1.25mg非布司他的溶液，精密量取1ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
分别取供试品溶液和对照溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）在314nm的波长处测定吸收度，外标法计算每片溶出量。
[结果分析]
(1）处方1、处方2混合后休止角大于45度，没有进行压片；
(2）处方3、4、5、6、7的含量均一性表明：Cellactose® 80的比例越高，均一性越好； 当非布司他比Cellactose80比例达到1：4（处方4）时，均一性符合药典标准的要求（A+1.2S不大于12）。
(3）溶出曲线结果表明：Cellactose® 80的比例越高，溶出越快，当非布司他比Cellactose80比例达到1：4（处方4）时，溶出曲线与原研上市品ULORIC一致。
本发明公开的非布司他片剂的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于:
（1）未添加促溶剂等，也未使用固体分散技术，就已经达到原研上市品ULORIC一致的溶出曲线。
（2）减少了生产步骤，进一步减少生产用机器设备、能源消耗、时间等，节约了制造成本。相比湿法制粒压片工艺具有更好地大规模生产的优越性。
附图说明
图1：不同比例填充剂处方的溶出曲线图。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。
实施例1
非布司他（A型结晶） 80g
Cellactose® 80 40g
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 12g
二氧化硅 3g
欧巴代II85G34154 12g
总量 367g
工艺：1）将处方量的非布司他、Cellactose® 80（填充剂）、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅在混合机混匀；得到压片用的颗粒；
2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在60℃±2 ℃，片床温度控制在30℃±2 ℃，包衣增重为3%
实施例2
非布司他（A型结晶） 80g
Cellactose® 80 320g
交联聚乙烯吡咯烷酮 24g
硬脂酸镁 16g
二氧化硅 4g
欧巴代II85G34154 12g
总量 456g
工艺：1）将处方量的非布司他、Cellactose® 80（填充剂）、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、二氧化硅在混合机混匀；得到压片用的颗粒；
2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在60℃±2 ℃，片床温度控制在30℃±2 ℃，包衣增重为3%
实施例3
非布司他（A型结晶） 80g
Cellactose® 80 560g
低取代羟丙基纤维素 40g
硬脂酸镁 32g
二氧化硅 8g
欧巴代II85G34154 22g
总量 742g
工艺：1）将处方量的非布司他、Cellactose® 80（填充剂）、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅在混合机混匀；得到压片用的颗粒；
2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在60℃±2 ℃，片床温度控制在30℃±2 ℃，包衣增重为3%。

Claims (1)

1.一种非布司他片剂的制备方法；其特征在于按如下的步骤进行：
1）将处方量的非布司他、填充剂、崩解剂、其他药用辅料在混合机混匀；得到压片用的颗粒；
2）上述所得的颗粒在旋转压片机上压片；
3）使用欧巴代II85G34154包衣粉，对上述所得的片剂进行包衣，进风温度控制在60℃±2 ℃，片床温度控制在30℃±2 ℃，包衣增重为3%
其中：
非布司他 1份
填充剂 3-7份
崩解剂 0.2-0.5份
其他药用辅料 0.1-0.2份；
所述的填充剂为Cellactose® 80，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素，其他药用辅料：硬脂酸镁和二氧化硅为4：1。
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