CN111467317A - 一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物使用了偏三角多面体的碳酸钙作为碱性辅料，并采用湿法制粒，所制备的片剂具有生产可行性强、溶出度好、稳定性高、体内吸收好等优点。

Description

一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。它可降低LDL-C生成和LDL-C颗粒度，也可使LDL-C受体活性显著和持久性增加，进而使循环中的LDL-C颗粒质量发生有益变化。
因作为主要活性成分的阿托伐他汀钙对湿热不稳定，低pH条件下易降解，且阿托伐他汀生物药剂学为BCS II类(低溶解度、高渗透性)，所以保证药物稳定性的同时，提高其在体内溶解速率成为提高该药物治疗作用的关键。目前已报道的专利大多加入碱性辅料作为稳定剂来提高阿托伐他汀钙的稳定性，其中最常见的为碳酸钙，如：
辉瑞制药公司研发的多达一在处方中以碳酸钙为稳定剂以保证药物稳定性，添加溶剂聚山梨酯80用于提高药物溶出，保证药物疗效。而中国专利CN103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法，包括片芯和薄衣膜层，含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂，但其检测片剂溶出较低。另外，中国专利CN110151721A公开了一种含有阿托伐他汀钙的片剂及其制备方法，所述的片剂活性成分阿托伐他汀钙为纳米级结晶体，片剂辅料中还含有纳米级碳酸钙及微晶纤维素乳糖聚合物，直接压片。该方法虽然避免了湿热过程，但由于物料流动性差，实际生产过程对混合和压片设备要求苛刻，且辅料成本高，不易普及，同时由于处方中缺少必要的助溶剂吐温80，虽一定程度提高了溶出速率但却对溶解度影响甚微，可能影响体内吸收程度。
由于市售的阿托伐他汀钙原料药和碳酸钙的颗粒粒径均较小，二者可压性低且在处方中占比较大，因此采取干粉直压和干法制粒工艺均不是本品的最佳选择。同时，关键的助溶剂聚山梨酯80是液态辅料，不适合参与干物料的混合。因此本品最适宜的制粒方式为湿法制粒，在此基础上，如何控制湿法制粒湿热过程对制剂稳定性的影响成为本品研发的难点。中国专利CN1630510A公开了一种包含阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，该方法采用湿法制粒技术，在处方中加入碱性稳定剂，以保证药物处于碱性环境中，提高药物溶出度。但该发明专利及其它专利及文献未有不同晶癖的碱性稳定剂对溶出度、稳定性及体内吸收的影响的报道。
针对现有发明的不足，本发明提供了一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物使用了偏三角多面体的碳酸钙作为碱性辅料，并采用湿法制粒。制成的颗粒可与苯磺酸氨氯地平混合后压制成片剂，所制备的片剂具有含量均匀度高、溶出度好、稳定性高、体内吸收好等优点。
发明内容
众所周知，阿托伐他汀钙原料药在湿热条件下不稳定，且原研制剂在体外溶出介质中为快速溶出。在制剂中加入碱性无机盐(包括但不限于碳酸钙、磷酸氢钙)有助于提高阿托伐他汀钙的稳定性，然而碱性无机盐在pH6.8介质中不可溶，制剂在溶出过程会出现明显的堆积现象。
碳酸钙是一种常见的碱性无机盐pH调节剂，分为重质(沉降)碳酸钙和轻质碳酸钙两种，前者是在矿物中直接提纯的，后者是通过化学方法合成的，二者的主要区别在于在水溶液中堆积状态存在较大差异，轻质碳酸钙的堆积物更蓬松，重质碳酸钙的堆积物更紧实。在轻质碳酸钙中，相同晶型下存在多种晶癖形态，如棒状碳酸钙、斜立方体型、偏三角多面体型、棱面体型等。
令人惊叹的是，不同晶癖形态的碳酸钙在水介质中的堆积状态存在巨大差异，其中以偏三角多面体型的碳酸钙最为蓬松，堆密度约为其他晶癖形态碳酸钙堆密度的三分之一至二分之一。当阿托伐他汀钙颗粒中加入偏三角多面体型的碳酸钙一起制粒后，制成的片剂在pH6.8介质中的溶出速率显著提高。更加令人惊讶的是，选择偏三角多面体型碳酸钙作辅料后，湿法制粒过程对粘合剂用量、制粒时间的耐受范围显著扩大，制粒工艺非常稳定。同时，制成的含阿托伐他汀钙的制剂成品在影响因素及加速、长期条件下的稳定性显著提高。
碳酸钙晶癖形态分类如附图1～3所示。
本发明提供了一种通过湿法制粒工艺制备的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：(a)活性成分阿托伐他汀钙；(b)偏三角多面体型的碳酸钙和(c)可选的其他药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，前述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的偏三角多面体型的碳酸钙的实密度<0.5g/ml。在另一些独立的实施方式中，前述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的偏三角多面体型碳酸钙的用量以相对片重的重量百分比计为5％至60％。
在一些具体的实施方式中，上述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合。更具体地，上述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为预胶化淀粉、微晶纤维素，润湿剂优选吐温，粘合剂优选为羟丙纤维素，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁，优选地，所述的羟丙纤维素选自EF、EXF或ELF型。
在一些优选的实施方式中，本发明提供的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分阿托伐他汀钙的粒径为D90介于1～35微米。
本发明提供的一种通过湿法制粒工艺制备的阿托伐他汀钙的药物组合物，其最终用途在于制成包衣片，其制备方法包含以下步骤：
第一步，将化合物阿托伐他汀钙与偏三角多面体型碳酸钙和任选的至少一种药学上可接受的其它辅料掺合在一起；
第二步，将上述物料过筛；
第三步，将上述物料投入湿法制粒机中混合，然后加入粘合剂溶液制成软材；
第四步，将上述软材用烘箱或流化床进行干燥处理；
第五步，将干燥后颗粒进行整粒；
第六步，将整粒后物料与其他外加物料混合；
第七步，压片，并最终完成包衣。
除此之外，本发明提供的一种通过湿法制粒工艺制备的阿托伐他汀钙的药物组合物及其子集，还可以与苯磺酸氨氯地平组合形成复方制剂。
附图说明
图1：棒状碳酸钙显微图
图2：立方体碳酸钙显微图
图3：偏三角多面体型碳酸钙显微图
图4：实施例2在pH6.8，浆法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图
图5：处方1-3在pH6.8，浆法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图
图6：处方3-5在pH6.8，浆法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图
图7：处方3、6在pH6.8，浆法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图
实施例
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的辅料均为市购的辅料。
在所有的实施例中，基础的处方及制备工艺均一致。
实施例1:阿托伐他汀钙颗粒制备及其工艺参数
阿托伐他汀钙颗粒 单片剂量/mg
化合物阿托伐他汀钙<sup>1</sup> 10.82
偏三角多面体型碳酸钙 33.18
微晶纤维素 10.00
预胶化淀粉 15.00
交联羧甲基纤维素钠 1.00
吐温80 0.40
羟丙基纤维素 2.00
纯化水<sup>2</sup> 30.00-50.00
1注：10.82mg化合物阿托伐他汀钙相当于10mg化合物阿托伐他汀
2注：纯化水在干燥期间去除
制备过程：
(1)粘合剂配制：将羟丙基纤维素和吐温80溶于纯化水，充分溶解后备用；
(2)将化合物阿托伐他汀钙、偏三角多面体型碳酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过筛后加入高剪切湿法制粒机中，转速80rpm，剪切转速1200rpm，混合5min。继续加入粘合剂溶液，制粒5-10min。
(3)将软材用24目筛网整粒过筛。
(4)将整粒后物料投入烘箱或流化床中进行干燥，控制干燥温度70摄氏度以下，干燥至颗粒干燥失重小于4％。
(5)将干燥后物料用1.0mm筛网整粒机过筛。
实施例2:氨氯地平阿托伐他汀钙片制备及其工艺参数
Figure BDA0002503915650000051
1注：10.86mg化合物阿托伐他汀钙相当于10mg化合物阿托伐他汀
2注：6.93mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平
3注：纯化水在干燥期间去除
制备过程：
(1)粘合剂配制：将羟丙基纤维素和吐温80溶于纯化水，充分溶解后备用；
(2)将化合物阿托伐他汀钙、偏三角多面体型碳酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过筛后加入高剪切湿法制粒机中，转速80rpm，剪切转速1200rpm，混合5min。继续加入粘合剂溶液，制粒5-10min。
(3)将软材用24目筛网整粒过筛。
(4)将整粒后物料投入烘箱或流化床中进行干燥，控制干燥温度70摄氏度以下，干燥至颗粒干燥失重小于4％。
(5)将干燥后物料用1.0mm筛网整粒机过筛。
(6)将上述整粒后物料与处方量苯磺酸氨氯地平、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅等量递增混合均匀，再继续加入硬脂酸镁混合3-5min。
(7)压片
(8)包衣
将900mL溶解介质(pH6.8磷酸盐缓冲液)置于装置的容器中，装配该装置，将溶解介质平衡至37±0.5℃。将剂型(例如片剂)置于装置上，且立即以50±2rpm的速率操作该装置。在指定的时间间隔时，抽出试样(≥1ml)。通过适宜过滤器(例如0.45mm PVDF过滤器)过滤试样。通过HPLC检测实施分析。结果如附图4所示。
实施例3：
表1：不同晶癖的碳酸钙制备的处方
内容物成分 处方1 处方2 处方3
碳酸钙 棒状碳酸钙 立方体碳酸钙 偏三角多面体碳酸钙
表2：不同晶癖的碳酸钙的堆实密度
样品 重量/g 体积/ml 松密度g/ml 实密度g/ml
棒状碳酸钙 67.68 100 0.68 0.97
立方体碳酸钙 65.71 100 0.56 0.82
偏三角多面体碳酸钙 29.33 100 0.29 0.46
处方1-3在pH6.8介质中的溶出数据如附图5所示。
从实施例3和附图5的结果，可以得知当阿托伐他汀钙颗粒中加入偏三角多面体型的碳酸钙一起制粒后，制成的片剂在pH6.8介质中的溶出速率显著提高。
实施例4：
表3：不同粘合剂型号制备的处方
内容物成分 处方3 处方4 处方5
羟丙基纤维素 EF EXF ELF
处方3-5在pH6.8介质中的溶出数据如附图6所示。
从实施例4和附图6的结果，可以得知当阿托伐他汀钙颗粒中加入偏三角多面体型的碳酸钙一起制粒后，改变羟丙甲纤维素的型号基本对溶出的无影响。
实施例5：
表4：不同颗粒粒径的阿托伐他汀钙制备的处方
内容物成分 处方3 处方6
阿托伐他汀钙 D90:1～35um D90：50～100um
处方3、6在pH6.8介质中的溶出数据如附图7所示。
从实施例5和附图7的结果，可以得知阿托伐他汀钙活性成分的粒径为D90介于1～35um。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (10)

1.一种通过湿法制粒工艺制备的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：(a)活性成分阿托伐他汀钙，(b)偏三角多面体型的碳酸钙和(c)可选的其他药学上可接受的辅料。
2.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的偏三角多面体型的碳酸钙的实密度<0.5g/ml。
3.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的偏三角多面体型碳酸钙的用量以相对片重的重量百分比计为5％至60％。
4.如权利要求1-3任一项所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合。
5.如权利要求1-3任一项所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为预胶化淀粉、微晶纤维素，润湿剂优选吐温，粘合剂优选为羟丙纤维素，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。
6.如权利要求5所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的羟丙纤维素选自EF、EXF或ELF型。
7.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分阿托伐他汀钙的粒径为D90介于1～35微米。
8.如权利要求1-7所述的阿托伐他汀钙的药物组合物，其最终被制成包衣片。
9.如权利要求8中所述的阿托伐他汀钙包衣片的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
第一步，将化合物阿托伐他汀钙与偏三角多面体型碳酸钙和任选的至少一种药学上可接受的其它辅料掺合在一起；
第二步，将上述物料过筛；
第三步，将上述物料投入湿法制粒机中混合，然后加入粘合剂溶液制成软材；
第四步，将上述软材用烘箱或流化床进行干燥处理；
第五步，将干燥后颗粒进行整粒；
第六步，将整粒后物料与其他外加物料混合；
第七步，压片，并最终完成包衣。
10.如权利要求1-7所述的阿托伐他汀钙的药物组合物可以与苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、依折麦布中的一种或多种组合形成复方制剂。
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