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托匹司他,别名:托吡司特、topiroxostat、FYX-051,化学名称:5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑,CAS号:577778-58-6,分子式:C13H8N6,其化学结构式如下所示:
托匹司他(topiroxostat)是一种新型的、高选择性的、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。对黄嘌呤氧化酶以及黄嘌呤脱氢酶均有抑制作用,降尿酸作用强。该药物不经过肾脏代谢,对慢性肾脏疾病患者安全性更高。托匹司他由日本富士药品(Fuji Yakuhin)和日本三和化学研究所(Sanwa kagaku Kenkyusho)共同研发,原研的化合物专利为WO2003064410,于2013年6月28日获日本PMDA批准上市,商品名:
适用于痛风及高尿血酸症。
目前临床主要用药为别嘌呤醇治疗,而别嘌呤醇为嘌呤类似物,不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中,需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平,也由此带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤骨架的XOR抑制剂,对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、持久,且对心血管系统无不良影响,具有更好的安全性,临床疗效表现显著较别嘌呤醇好,可大幅度降低血尿酸水平,耐受性好且不良反应小,在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。
据日本IF文件报道,托匹司他的溶出对介质有较强的pH依赖性,其在pH=1.0盐酸溶液中的溶解度为4.3mg/ml,但在水中的溶解度仅为0.007mg/mL,且在pH=4.5醋酸盐缓冲液、pH=6.8磷酸盐缓冲液中溶出度也很低,是难溶性药物。在口服最大剂量80mg时,约有30%以原型药物通过尿液或粪便排出,生物利用度较差,影响疗效。
因此,如何解决难溶性药物托匹司他的溶出速率低而影响生物利用度的问题,是本领域技术人员在开发托匹司他制剂时急需解决的技术难题。
现有的托匹司他制剂开发时,主要分如下两类:①一类是液体制剂,如微乳技术、环糊精包合技术、脂质体技术等,该类技术在一定程度上改善了难溶性药物的溶出速率,但存在长期放置后稳定性较差的不足之处,例如乳剂长期放置后一定程度上会出现破乳。②另一类是固体制剂,如微粉化技术、纳米晶技术、固体分散体技术等,该类技术思路是通过降低药物粒径来提高溶出速率,存在药物小分子再结晶致使稳定性差的不足之处。
如公开号为CN 111544378A的中国专利公开了一种用于治疗痛风的托吡司特注射液,包含以下含量的组分:托吡司特20mg/ml、无水乙醇10~100mg/ml、pH调节剂、余量为注射用水;其中pH调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液,pH调节剂的用量以调节注射液的pH值至6.8~7.6为准。该专利的不足之处在于:由于托匹司他特定的溶解度,使得该专利的注射液存在释放终点的溶出度低、绝对生物利用度的隐患。
如公开号为CN 104523633A的中国专利公开了一种托匹司他分散片,由活性成分托匹司他、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂以及酸碱调节剂药用辅料组成,其中增溶剂为葡甲胺、十二烷基硫酸钠、吐温-80、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物,优选葡甲胺;酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠中的一种或两种以上的混合物,优选氢氧化钠。该专利的不足之处在于:①使用的酸碱调节剂为强碱性或弱碱性,托匹司他在碱性环境下本身就较难溶解,影响药物的吸收,不利于生物利用度的提高;②从该专利说明书的表1可知,该专利的选择特定的增溶剂、酸碱调节剂等处方组分的优化,目的是为了解决制剂的稳定性问题,对于生物利用度能否提高无法从该专利中知悉。
如公开号为CN 104523691A的中国专利公开了一种高溶出度托匹司他药物组合,由活性成分托匹司他、水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂药用辅料组成,其中水溶性固体分散载体优选为聚乙二醇,崩解剂优选为交联聚维酮,润滑剂优选为硬脂酸镁。该专利的不足之处在于:①该专利的处方优化是为了解决制剂的稳定性问题,但无法从其处方与工艺中知悉托匹司他是单晶还是混晶,且从其工艺步骤2)和3)中高温、加无水乙醇可推知存在转晶的可能,会影响原料的稳定性;②未添加pH调节剂,未考虑pH调节剂与生物利用度之间的关联影响,与对于生物利用度能否提高无法从该专利中知悉。
众所周知,托匹司他(topiroxostat)存在多晶型结构:I型结晶、Ⅱ型结晶和水合物,如原研日本富士药品在公开号为CN 104411700A的中国专利中就公开了本品的前述三种形态,且原研获批上市的药物为晶型I。从原研的晶型专利中可知,不同形态的溶解度差异较大,晶型I、晶型Ⅱ、水合物在水中的溶解度依次为6.2μg/mL、4.2μg/mL、1.9μg/mL,晶型I与水合物可以相互转换。
综上所述,选择何种适宜的pH调节剂及用量,使制得的托匹司他片剂溶出速率大,生物利用度高,且托匹司他为晶型I而非混晶,是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,提供了一种托匹司他片剂及其制备方法,通过加入适宜用量的酒石酸或枸橼酸作为pH调节剂,使制得的托匹司他片剂溶出速率大,生物利用度高,且托匹司他为晶型I而非混晶,是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
为解决上述技术问题,本发明采取了以下技术方案:
一种托匹司他片,由有效成分和载体材料通过球磨机研磨制备托匹司他药物组合物,湿法制粒、压片后制备片剂;片剂中有效成分为托匹司他,片剂中各物料的重量百分比如下:托匹司他30%、载体材料40~68.5%、粘合剂2~4%、崩解剂2~20%、润滑剂0.5~4%;其中载体材料由填充剂和pH调节剂组成;片剂完全分散于250ml纯化水中,其溶液pH值为3.0~5.0。
优选的,填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、环糊精中之一或组合;优选为乳糖、微晶纤维素联用,乳糖与微晶纤维素用量为3:1~1:1。
优选的,pH调节剂选自枸橼酸、乳酸、酒石酸、山梨酸中之一或组合,优选为枸橼酸。
优选的,粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中之一或组合;优选为羟丙纤维素。
优选的,崩解剂选自交联聚维酮、交联羧基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉之一或组合;优选为交联羧甲纤维素钠。
优选的,润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂富马酸钠中之一或组合;优选为硬脂酸镁。
更优选的,由具有如下重量占比的成分组成:托匹司他30%、载体材料40~68.5%、羟丙纤维素2~4%、交联羧甲纤维素钠2~20%、硬脂酸镁0.5~4%;其中载体材料由乳糖、微晶纤维素和pH调节剂组成,pH调节剂选自质量占比为18~32%的酒石酸或12~23%的枸橼酸。
优选的,托匹司他片溶解于250ml纯化水中时,其溶液pH值为3.6~4.8。
本发明还提供了一种制备如前所述的托匹司他片的方法,包括如下步骤:
(1)取处方量的托匹司他、填充剂、pH调节剂过60目筛,加入球磨机中研磨30~60min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与处方量的崩解剂、粘合剂混合,加纯化水制粒,干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与处方量的润滑剂混合均匀,压片,即得。
与现有技术相比,本发明提供的托匹司他片及其制备方法,有益效果如下:
本发明通过加入适宜用量的酒石酸或枸橼酸作为pH调节剂,选择特定的研磨时间进行球磨法制备,使制得的托匹司他片剂溶出速率大,生物利用度高,且限定托匹司他为晶型I而非混晶,确保了原料的稳定性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例,对本发明的技术方案做进一步的描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
60 |
乳酸 |
38 |
聚维酮 |
8 |
玉米淀粉 |
30 |
微粉硅胶 |
2 |
硬脂富马酸钠 |
2 |
总量 |
200 |
制备方法见下:
(1)取处方量的托匹司他、乳糖分别过60目筛,加入球磨机中,加入乳酸,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与处方量的聚维酮、玉米淀粉混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与处方量的微粉硅胶、硬脂富马酸钠混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例2托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
42 |
微晶纤维素 |
42 |
酒石酸 |
36 |
羟丙纤维素 |
8 |
羧甲基淀粉钠 |
8 |
硬脂酸镁 |
4 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例2的处方组分对应替换即可。
实施例3托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
甘露醇 |
40 |
环糊精 |
40 |
山梨酸 |
40 |
羟丙甲纤维素 |
4 |
低取代羟丙纤维素 |
8 |
滑石粉 |
6 |
硬脂富马酸钠 |
2 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例3的处方组分对应替换即可。
实施例4托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例4的处方组分对应替换即可。
实施例5托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
48 |
微晶纤维素 |
40 |
枸橼酸 |
38 |
羟丙纤维素 |
6 |
交联羧甲纤维素钠 |
7 |
硬脂酸镁 |
1 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例5的处方组分对应替换即可。
实施例6托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
43 |
微晶纤维素 |
43 |
枸橼酸 |
38 |
羟丙纤维素 |
4 |
交联羧甲纤维素钠 |
10 |
硬脂酸镁 |
2 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例6的处方组分对应替换即可。
实施例7托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
60 |
微晶纤维素 |
20 |
枸橼酸 |
38 |
羟丙纤维素 |
8 |
交联羧甲纤维素钠 |
10 |
硬脂酸镁 |
4 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例7的处方组分对应替换即可。
实施例8托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
49 |
微晶纤维素 |
40 |
枸橼酸 |
38 |
羟丙纤维素 |
4 |
交联羧甲纤维素钠 |
6 |
硬脂酸镁 |
3 |
总量 |
200 |
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例8的处方组分对应替换即可。
实施例9托匹司他片的处方及工艺
处方见下,以托匹司他的规格为60mg/片、处方量为1000片计,各组分的用量为:
制备方法同实施例1,仅将步骤(1)中的填充剂、pH调节剂,步骤(2)中的崩解剂、粘合剂,步骤(3)中的润滑剂,按实施例9的处方组分对应替换;研磨时间改为60min即可。
实施例10 pH调节剂的种类选择对制剂溶出度和晶型的影响因素考察
在实施例9的基础上,假定pH调节剂在处方中的重量占比为一定值,仅改变pH调节剂的种类,其余组分及其用量均不变,来考察pH调节剂的种类选择对托匹司他片的溶出度和晶型影响。
本实施例中,pH调节剂选自:乳酸、酒石酸、山梨酸、枸橼酸,进行溶出度和晶型的测试,测试结果见表1和表2。
溶出度测试:按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),计算每片托匹司他的溶出量。
晶型测试:参照中国药典2015版通则9015《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》,对制剂进行XRD粉末衍射的晶型测试实验,观察在衍射角2θ的值为多少度时出现特征峰。
表1.不同种类的pH调节剂对制剂溶出度和晶型的影响
组别 |
pH调节剂 |
溶出度%(45min) |
晶型 |
NO.1 |
乳酸 |
93.7 |
混晶 |
NO.2 |
酒石酸 |
95.3 |
晶型I |
NO.3 |
山梨酸 |
95.0 |
混晶 |
NO.4 |
枸橼酸 |
95.4 |
晶型I |
表2.对NO.1~NO.4在XRD衍射角2θ值对应的特征峰
晶型I |
水合物 |
空白辅料 |
NO.1 |
NO.2 |
NO.3 |
NO.4 |
/ |
8.1 |
/ |
8.2 |
/ |
8.2 |
/ |
10.1 |
/ |
/ |
10.3 |
10.1 |
10.2 |
10.2 |
/ |
14.9 |
/ |
14.8 |
/ |
14.9 |
/ |
16.0 |
/ |
/ |
16.1 |
16.1 |
16 |
15.9 |
20.4 |
/ |
/ |
20.2 |
20.4 |
20.5 |
20.2 |
根据国家食品药品监督管理总局于2015年2月5日发文的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》规定:对于难溶性药物可采用两点检测法进行药品的溶出控制,当终点时的溶出量应不低于85%,视为符合要求。
从表1和表2中可知:
4种pH调节剂在45min时的溶出度均符合测试要求,但NO.1和NO.3组出现混晶(含晶型I、水合物),NO.2和NO.4组为单晶(即晶型I),与原研上市药的晶型一致。
综合考虑后,确定酒石酸或枸橼酸作为本发明的pH调节剂。
实施例11 pH调节剂的用量选择对制剂溶出度和晶型的影响因素考察
在实施例10的基础上,假定pH调节剂的种类为酒石酸或枸橼酸,载体材料(为填充剂和pH调节剂的混合)在处方中的重量占比为一定值,仅改变pH调节剂的用量(对应调整填充剂的用量),其余组分及其用量均不变,来考察pH调节剂的用量选择对托匹司他片的溶出度和晶型影响。
本实施例中,pH调节剂的用量(此处的用量系指pH调节剂在总处方中的质量占比)选择:酒石酸15~35%、枸橼酸10~25%,进行溶出度和晶型的测试,测试结果见表3和表4。
溶出度测试:按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),计算每片托匹司他的溶出量。
晶型测试:参照中国药典2015版通则9015《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》,对制剂进行XRD粉末衍射的晶型测试实验,观察在衍射角2θ的值为多少度时出现特征峰。
表3.不同种类的pH调节剂对制剂溶出度和晶型的影响
表4.对NO.5~NO.14在XRD衍射角2θ值对应的特征峰
从表3和表4中可知:
1)pH调节剂为酒石酸时,用量在18~35%时溶出度合格,但35%时出现混晶,故综合考虑后,确定酒石酸的用量为18~32%,其中最佳处方为用量18%的酒石酸。
2)pH调节剂为枸橼酸时,用量在12~25%时溶出度合格,但25%时出现混晶,故综合考虑后,确定酒石酸的用量为12~25%,其中最佳处方为用量18%的枸橼酸。
实施例12制备工艺的参数变化对制剂溶出度和晶型的影响因素考察
在实施例11的基础上,假定pH调节剂的种类为枸橼酸,用量固定为18%,其余组分及其用量均不变,仅改变制备方法中步骤(1)的研磨时间,来考察制备工艺的参数变化对托匹司他片的溶出度和晶型影响。
本实施例中,研磨时间选择5~90min,进行溶出度和晶型的测试,测试结果见表5和表6。
溶出度测试:按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),计算每片托匹司他的溶出量。
晶型测试:参照中国药典2015版通则9015《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》,对制剂进行XRD粉末衍射的晶型测试实验,观察在衍射角2θ的值为多少度时出现特征峰。
表5.不同的研磨时间对制剂溶出度和晶型的影响
组别 |
研磨时间 |
水溶液中pH值 |
溶出度%(45min) |
晶型 |
NO.15 |
5min |
3.0 |
70.4 |
混晶 |
NO.16 |
10min |
3.1 |
93.6 |
混晶 |
NO.17 |
30min |
3.6 |
97.1 |
晶型I |
NO.18 |
45min |
4.1 |
95.4 |
晶型I |
NO.19 |
60min |
4.8 |
91.0 |
晶型I |
NO.20 |
90min |
5.3 |
84.0 |
晶型I |
表6.对NO.15~NO.20在XRD衍射角2θ值对应的特征峰
NO.15 |
NO.16 |
NO.17 |
NO.18 |
NO.19 |
NO.20 |
8.1 |
8.1 |
/ |
/ |
8.1 |
/ |
10.1 |
10.0 |
10.3 |
10.1 |
10.0 |
10.2 |
14.8 |
14.9 |
/ |
/ |
14.9 |
/ |
16.1 |
16.0 |
16.0 |
16.2 |
16.1 |
16.2 |
20.4 |
20.2 |
20.4 |
20.6 |
20.2 |
20.4 |
从表5和表6中可知:
研磨时间选择45~90min时,制得的托匹司他片在水溶液中的pH值为3.6~4.8,此时溶出度和晶型都合格。
实施例13本发明实施例1~9的相关评价试验
对比例1
本对比例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 |
组成(g) |
托匹司他 |
60 |
乳糖 |
74 |
微晶纤维素 |
63 |
羟丙纤维素 |
6 |
交联羧甲纤维素钠 |
5 |
硬脂酸镁 |
2 |
总量 |
200 |
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
对比例2
本对比例的托匹司他片,其组成如下:
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,混合均匀得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
1、pH对比实验
将以上的所获得的制剂与进口制剂分别溶解在250ml纯化水中,测定其水溶液pH。
表7.各实施例在水溶液中的pH值
2、溶出度对比实验
将以上的所获得的制剂与进口制剂进行对比试验。
溶出度取本品,照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),计算每片托匹司他的溶出量。
托匹司他片国内尚无生产企业,且国内无进口,属日本上市原研药品,其商品名:TOPILORIC,规格:20mg、40mg、60mg,生产企业:FUJIYAKUHIN Co.Ltd。
表8. 60mg规格原研品与自制品在0.1M/L盐酸中溶出度(%)对比
表9. 60mg规格原研品与自制品在pH4.5醋酸盐缓冲液+1.0%SDS溶液中溶出度(%)对比
结论:用实施例1~实施例9制成的托匹司他片的溶出明显比原研品及对比例要快,而且实施例最终溶出度明显高于原研品和对比例。
3、含量与含量均匀度对比试验
含量与含量均匀度:取实施例、对比例及原研品,分别检测托匹司他含量和含量均匀度(A+2.2S)。
表10. 60mg规格原研品与自制品含量与含量均匀度对比
结论:实施例样品含量优于原研品,含量均匀度相似。
4、生物利用度
选择健康雄性Beagle犬6只,体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药物,与实验前1d 20:00开始禁食,试验当日晨7:00空腹按规定剂量服用受试制剂或对照制剂,服药后4h进食。
给药方案采用两制剂双周期交叉试验设计。将6只受试犬分为甲、乙2组,第一周期甲组服用托匹司他片(实施例9)1片,乙组服用托匹司他片(原研品TOPILORIC)l片;第二周期甲组乙组交换服用。2种制剂均用50m L水送下。2次试验间隔28d。于服药前(0h)和服药后0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0h由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中,用于药物浓度分析。托匹司他药时曲线图见说明书附图3。
试验结果:从图3可见,本发明的托匹司他片(实施例9)在服药后2小时内,Beagle犬血药浓度比托匹司他片(原研品)高,达峰时间更快,说明本发明的片剂容易吸收,具有起效快的特点;通过计算,参比制剂生物利用度为100%时,本发明实施例托匹司他的生物利用度为137.3%,证明本发明的片剂具有较高的生物利用度。