CN110613692A - 一种托匹司他片剂及其制备方法 - Google Patents

一种托匹司他片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种托匹司他片剂及其制备方法。所述托匹司他片含有托匹司他、载体材料和药用辅料,所述载体材料包括填充剂和pH调节剂,所述药用辅料包括粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明还提供托匹司他片剂的制备方法,即托匹司他与载体材料混合用球磨机研磨,湿法制粒、压片制备片剂。本发明提供的托匹司他片剂溶出更快,生物利用率更高。

Description

一种托匹司他片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种托匹司他片剂及其制备方法,属于医药制剂技术领域。
背景技术
托匹司他,化学名称:5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑,CAS 号:577778-58-6,分子式:C13H8N6,其化学式如下所示:
托匹司他(tropiroxostat)是一种新型的具有高度选择性的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。对黄嘌呤氧化酶以及黄嘌呤脱氢酶均有抑制作用,降尿酸作用强。该药物不经过肾脏代谢,对慢性肾脏疾病患者安全性更高。托匹司他由日本富士药品株式会社和三和化学共同研发,于2013年9月在日本上市,用于痛风、高尿酸血症的患者的治疗。
托匹司他为pH依赖型化合物,在pH1.0盐酸溶液中溶解度为4.3mg/ml,在 pH3.0~pH7.0缓冲液中几乎不溶解,在水中溶解度仅为0.007mg/mL,是难溶性药物。在口服最大剂量80mg时,约有30%以原型药物通过尿液或粪便排出,生物利用度较差。因此如何提高有效成分的溶解度、提高有效成分的溶出速率、提高其生物利用度是必须考虑的。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的之一在于提供一种托匹司他药物组合物制备工艺,该制备工艺适用于制备托匹司他药物组合物,提高活性成分溶解度。本发明的目的之二在于提供一种托匹司他片剂,该片剂溶出快,生物利用度高。本发明的目的之三在于提供托匹司他片剂的制备方法,该制备方法步骤简单,操作方便。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
用于托匹司他药物组合物的载体材料包括填充剂和pH调节剂,所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、环糊精中之一或组合;优选为乳糖和微晶纤维素联用。所述pH调节剂选自枸橼酸、乳酸、酒石酸、山梨酸中之一或组合,优选为枸橼酸。
本发明所述的托匹司他片剂中,除活性成分托匹司他和载体材料外,还可含有药学领域任何可接受的药用辅料,如粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
具体的,本发明还提供了托匹司他片剂,所述片剂除了包含本发明的托匹司他组合物,还包括粘合剂、崩解剂和润滑剂。
所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中之一或组合;所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉之一或组合;所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂富马酸钠中之一或组合。
在本发明的具体实施例中,优选的,所述粘合剂选择羟丙纤维素,所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠,所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明还提供了托匹司他片剂的制备方法,包括如下进行的步骤:
(1)托匹司他、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸过60目筛,置球磨机研磨得托匹司他药物组合物;
(2)再将该药物组合物与粘合剂、崩解剂混合,加入纯化水湿法制粒,干燥得颗粒I;
(3)将颗粒I过20目筛后与润滑剂混合得颗粒II。
(4)颗粒II压片。
本发明提供的托匹司他片剂的制备方法生产可行,由本发明的托匹司他片剂的制备方法得到的托匹司他片,与现有公开的片剂相比,具有溶出快速、生物利用度高的优点。
附图说明
图1:60mg规格原研品与自制品在0.1M/L盐酸中溶出度(%)对比
图2:60mg规格原研品品与自制品在pH4.5醋酸盐缓冲液+1.0%SDS溶液中溶出
图3:托匹司他药时曲线图
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中,所制备的托匹司他片剂,规格为60mg。
实施例1
本实施例的托匹司他片剂,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 60
乳酸 38
聚维酮 8
玉米淀粉 30
微粉硅胶 2
硬脂富马酸钠 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖分别过60目筛,加入球磨机中,加入乳酸,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与聚维酮、玉米淀粉混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与微粉硅胶、硬脂富马酸钠混合后进行压片,硬度控制为 6-10kg,得到托匹司他片。
实施例2
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,酒石酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例3
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
甘露醇 40
环糊精 40
山梨酸 40
羟丙甲纤维素 4
低取代羟丙纤维素 8
滑石粉 6
硬脂富马酸钠 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,甘露醇,环糊精,山梨酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与滑石粉和硬脂富马酸钠混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例4
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 69
微晶纤维素 23
枸橼酸 38
羟丙纤维素 4
交联羧甲纤维素钠 4
硬脂酸镁 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例5
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 48
微晶纤维素 40
枸橼酸 38
羟丙纤维素 6
交联羧甲纤维素钠 7
硬脂酸镁 1
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素、枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例6
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 43
微晶纤维素 43
枸橼酸 38
羟丙纤维素 4
交联羧甲纤维素钠 10
硬脂酸镁 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例7
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例8
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 49
微晶纤维素 40
枸橼酸 38
羟丙纤维素 4
交联羧甲纤维素钠 6
硬脂酸镁 3
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
实施例9
本实施例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 45
微晶纤维素 44
枸橼酸 38
羟丙纤维素 6
交联羧甲纤维素钠 5
硬脂酸镁 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,加入球磨机中,研磨30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
对比例1
本对比例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 74
微晶纤维素 63
羟丙纤维素 6
交联羧甲纤维素钠 5
硬脂酸镁 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素分别过60目筛,加入球磨机中,研磨 30min,得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
对比例2
本对比例的托匹司他片,其组成如下:
1000片 组成(g)
托匹司他 60
乳糖 45
微晶纤维素 32
枸橼酸 50
羟丙纤维素 6
交联羧甲纤维素钠 5
硬脂酸镁 2
总量 200
制备步骤如下:
(1)托匹司他,乳糖,微晶纤维素,枸橼酸分别过60目筛,混合均匀得到混合粉末;
(2)将混合粉末与羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠混合,加纯化水制粒,湿颗粒经流化床干燥后过20目筛,得干颗粒;
(3)将干颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片,硬度控制为6-10kg,得到托匹司他片。
pH对比实验
将以上的所获得的制剂与进口制剂分别溶解在250ml纯化水中,测定其水溶液pH。
溶出度对比实验
将以上的所获得的制剂与进口制剂进行对比试验。
溶出度取本品,照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),计算每片托匹司他的溶出量。
托匹司他片国内尚无生产企业,且国内无进口,属日本上市原研药品,其商品名:TOPILORIC,规格:20mg、40mg、60mg,生产企业:FUJIYAKUHIN Co. Ltd。
表1:60mg规格原研品与自制品在0.1M/L盐酸中溶出度(%)对比
表2:60mg规格原研品与自制品在pH4.5醋酸盐缓冲液+1.0%SDS溶液中溶出度(%)对比
结论:用实施例1~实施例9制成的托匹司他片的溶出明显比原研品及对比例要快,而且实施例最终溶出度明显高于原研品和对比例。
含量与含量均匀度对比试验
含量与含量均匀度:取实施例、对比例及原研品,分别检测托匹司他含量和含量均匀度(A+2.2S)。
表3:60mg规格原研品与自制品含量与含量均匀度对比
结论:实施例样品含量优于原研品,含量均匀度相似。
生物利用度
选择健康雄性Beagle犬6只,体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药物,与实验前1d 20:00开始禁食,试验当日晨7:00空腹按规定剂量服用受试制剂或对照制剂,服药后4h进食。
给药方案采用两制剂双周期交叉试验设计。将6只受试犬分为甲、乙2组,第一周期甲组服用托匹司他片(实施例9)1片,乙组服用托匹司他片(原研品 TOPILORIC)l片;第二周期甲组乙组交换服用。2种制剂均用50m L水送下。 2次试验间隔28d。于服药前(0h)和服药后0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、3.0、 4.0、6.0、8.0、12.0h由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中,用于药物浓度分析。托匹司他药时曲线图见说明书附图3。
试验结果:从图3可见,本发明的托匹司他片(实施例9)在服药后2小时内,Beagle犬血药浓度比托匹司他片(原研品)高,达峰时间更快,说明本发明的片剂容易吸收,具有起效快的特点;通过计算,参比制剂生物利用度为100%时,本发明实施例托匹司他的生物利用度为137.3%,证明本发明的片剂具有较高的生物利用度。

Claims (7)

1.一种托匹司他片剂,其特征在于有效成分和载体材料通过球磨机研磨制备托匹司他药物组合物,湿法制粒、压片后制备片剂;所述片剂中有效成分为托匹司他,片剂中各物料的重量百分比如下:托匹司他30%、载体材料40%~68.5%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~20%、润滑剂0.5%~4%。所述片剂完全分散于250ml纯化水中,其溶液pH范围为pH3.0~pH5.0。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述载体材料包括填充剂和pH调节剂,所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、环糊精中之一或组合;优选为乳糖、微晶纤维素联用,乳糖与微晶纤维素用量为3:1~1:1。
3.根据权利要求1至2所述的药物组合物,其特征在于,所述pH调节剂选自枸橼酸、乳酸、酒石酸、山梨酸中之一或组合,优选为枸橼酸。
4.根据权利要求1至3所述的托匹司他片,其特征在于,所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中之一或组合;优选为羟丙纤维素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的托匹司他片,其特征在于,所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉之一或组合;优选为交联羧甲纤维素钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的托匹司他片,其特征在于,所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂富马酸钠中之一或组合;优选为硬脂酸镁。
7.权利要求1至6中所述的托匹司他片剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)托匹司他、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸过60目筛;(2)将托匹司他、乳糖、微晶纤维素与枸橼酸置球磨机研磨,制备托匹司他药物组合物;(3)加入羟丙纤维素和交联羧甲纤维素钠混合均匀,加纯化水制粒,干燥;(4)加入硬脂酸镁混合均匀;(5)压片。
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