CZ2017255A3

CZ2017255A3 - Filmem potažené tablety Deferasiroxu

Info

Publication number: CZ2017255A3
Application number: CZ2017-255A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Pěček; Jaroslava Svobodová; Michaela Gajdošová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2017-05-04
Publication date: 2018-11-14
Also published as: WO2018202224A1; EP3618814A1

Abstract

Řešení se týká farmaceutické kompozice ve formě filmem potažené tablety vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku Deferasirox vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, v množství 40 % hmotn. nebo nižší, s výhodou 40 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Dalším řešením je způsob výroby filmem potažené tablety, obsahující účinnou látku Deferasirox. Deferasirox, vykazuje chelatační účinek na ionty železa, a proto se využívá pro léčbu chronického přebytku železa v organismu v důsledku častých krevních tranfuzí.

Description

Filmem potažené tablety Deferasiroxu

Oblast techniky

Technické řešení se týká nové farmaceutické kompozice s účinnou látkou Deferasirox a způsobu její výroby?

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I,

(I) známá jako Deferasirox, s chemickým názvem 4-[(3Z,5E)-3,5-bis(6-oxo-l-cyclohexa-2,4dienylidene)-l,2,4-triazolidin-l-yl] benzoic acid, vykazuje chelatační účinek na ionty železa, a proto se využívá pro léčbu chronického přebytku železa v organismu v důsledku častých krevních transfuzí.

Farmaceutická kompozice Deferasiroxu byla prvně popsána v patentové přihlášce WO9749395. Jedná se o přihlášku, která zavádí nové difenyltriazolové látky, které vytváří cheláty s železem a jsou vhodným činidlem pro pacienty, jejichž organizmus je přetížen železem. Mezi jinými je zde prvně popsána molekula deferasiroxu. V příkladu B na stránce 32 je popsána potahovaná tableta s obsahem 400 mg aktivní látky, která tvoří asi 68% celkové kompozice. Jako plnivo je tu použita laktóza a kukuřičný škrob, tableta je potažena HPMC. U těchto prvně popsaných tablet se vyskytly problémy s uvolňováním špatně rozpustné účinné látky. V přihlášce nebyly dále dořešeny problémy spojené se špatnými tabletovacími vlastnostmi této vysoce koncentrované účinné látky.

Patentová přihláška WO2005097062 uvádí novou kompozici s dispergovatelnou tabletou. Tableta podle této přihlášky se má rozpadnout nejdéle za 5 minut s výhodou za 2 minuty. V přihlášce jsou popsány dvě konkrétní kompozice s 1000 mg deferasiroxu, který tvoří 50% celé tablety. Jako plnivo je tu použita silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Prosolv (SMCC), a sprejové sušená laktóza. V tabletě je rovněž použit surfaktant laurylsulfát sodný. U tablet tohoto typu se ukázaly problémy s drážděním žaludeční stěny. Byly popsány i významné poruchy zažívacího ústrojí v souvislosti s užíváním Deferasiroxu v této formulaci (viz WO 201413079).

V patentové přihlášce WO2014136079, která popisuje novou kompozici Deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je nárokováno léčivo pro ústní podání obsahující Deferasirox v množství od 45 do 60% hmotnostních, které se vyznačuje sníženým uvolňováním v kyselém prostředí žaludku a rychlým uvolňováním v blízkosti neutrálního nebo v neutrálním pH. Tato koncepce měla vyřešit dráždící účinky, ke kterým docházelo při používání deferasiroxu v kompozici popsané v předchozím odstavci. Technické řešení této kompozice však nebylo jednoduché. Jedno z možných řešení byl enterosolventní potah. Při jeho použití však bylo problémem docílit toho, aby se účinná látka velmi rychle uvolnila při průchodu do intestinálního traktu. Při použití rychle se rozpouštějícího potahu samotnému uvoňování API zabraňuje kyselé pH v němž je API téměř nerozpustná.

Složení filmem potahovaných tablet referenčního léčiva Jadenu (US trh) a Exjade (EU trh) potahované tablety (FCT - film-coated tablets) je pro všechny dostupné síly 360, 180 nebo 90 mg proporcionální, stejně jako složení rozpustných tablet Exjade (DT) síly 500, 250 nebo 125 mg. Na rozdíl od kompozice přípravku Exjade (DT), kompozice Jadenu zahrnuje Poloxamer 188 (obchodní název Pluronic™ F68 nebo Kolliphor® PÍ 88, chemický název kopolymeru tvořeného bloky polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), neobsahuje ale laurylsulfát sodný a laktózu. Přípravkem Jadenu a Exjade FCT bylo ve srovnání s přípravkem Exjade (DT) dosaženo stejného terapeutického účinku při nižším množstvím API.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je filmem potažená tabletová kompozice s nižším obsahem aktivní substance Deferasiroxu, preferenčně 20 - 40 % hmotn.

Volbou vhodných pomocných látek je možné dosáhnout výborných disolučních parametrů, srovnatelných s referenčním léčivem Jadenu a Exjade FCT, a zároveň takto nízký obsah API v kompozici umožňuje při zachování stejné síly přípravku zvýšit množství pomocných látek, díky kterým může být účinná látka efektivněji zgranulována do finální lékové formy. Na základě tohoto inovativního řešení lze zmírnit rychlost uvolnění účinné látky v žaludku a tím i nadměrné dráždění žaludeční sliznice. Podaná dávka je nicméně plně uvolněna při přechodu do neutrálního prostředí intestinální tekutiny.

Podrobný popis vynálezu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje nízký podíl aktivní substance Deferasiroxu, a nebo 20 - 40 % hmotn.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu zahrnuje surfaktant ze skupiny: poloxamery, polysorbáty (polyoxyethylen sorbitany), polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, a to v množství 0,01 - 3,0 %, preferenčně 0,05 - 1 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické kompozice. Všechny tyto pomocné látky jsou běžně používané pro přípravu léčiv k orálnímu podávání a při použití v běžných koncentracích nezpůsobují dráždění zažívacího traktu. V porovnání s originálním léčivem Jadenu a Exjade FCT, obsahujícím surfaktant poloxamer, bylo při použití výše uvedených surfaktantů dosaženo obdobných výsledků při disolučním testu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může obsahovat mikrokrystalickou celulózu, laktózu, manitol, fosforečnan vápenatý, nativní nebo modifikované škroby, síran vápenatý nebo sacharózu jako plnivo. Plnivo představuje přibližně třetinu až polovinu celkové hmotnosti tablety, tedy 30 až 50% hmotn.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dále obsahovat další pomocné látky ze skupiny pojivo, jako je např. povidon, různé druhy škrobu (bramborový, kukuřičný nebo pšeničný); pojivá na bázi celulózy (hydroxyethyl celulóza, hydroxypropyl methoxycelulóza či hydroxypropyl celulóza nebo mikrokrystalická celulóza).

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dále obsahovat další pomocné látky ze skupiny rozvolňovadel, jako je např. sodná či vápenatá sůl kroskarmelózy, krospovidon, mikrokrystalická celulóza či kukuřičný škrob.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dále obsahovat kluzné a lubrikační látky, jako je např. koloidní oxid křemičitý a magnesium stearát, stearyl fumarát sodný, kyselina stearová, glyceryl dibehenát, polyethyleneglycol či různé druhy olejů (ricinový či bavlníkový).

Tableta podle vynálezu může obsahovat 50 - 600 mg Deferasiroxu.

Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnuje kroky: homogenizace, granulace, sušení, sítování, homogenizace, tabletování, potahování, balení.

Přehled obrázků

Obrázek 1: disoluční data kompozic z Tabulky 4

Přehled analytických metod

Disoluční metoda použitá pro vyhodnocení shody disolučních profilů kompozic uvedených v tabulce 2 byla nastavena takto: 500 ml gastrointestinálního pufru o pH 2 (170 mmol), které bylo v 30. minutě disoluce modifikováno na pH 8 pomocí 9 ml 2M roztoku hydroxidu sodného.

Příklady

Každá z následujících farmaceutických kompozic byla připravena v rozsahu tohoto výrobního postupu:

- Navážení aktivní látky, navážení pomocných látek

- Homogenizace směsi

- Granulace účinné látky s první částí plniv (mikrokrystalická celulóza), první částí rozvolňovadla (krospovidon), pojivém (povidon) a jedním nebo více surfaktantů ze skupiny poloxamerů, polysorbátů, polyethylenglykolu a laurylsulfátu sodného.

- Sušení granulátu

- Sítování granulátu

- Homogenizace s druhou částí plniv (laktóza a/nebo mikrokrystalická celulóza), druhou částí rozvolňovadla (krospovidon), koloidním oxidem křemičitým a magnesium stearátem (kluzné a lubrikační látky umožňující tabletovatelnost)

- Tabletování jader

- Potahování jader

- Balení do primárního a sekundárního obalu

Příklady kompozic jsou uvedeny v tabulce 1.

Všechna procenta jsou uváděna jako % hmotnostní.

Tabulka 1: Příklady pro 40% koncentraci Deferasiroxu

Přikladl	mg/tbl	% v jadre	Přikladl	Příklad 3	Příklad 4
API	360,00	40,00	API	API	API
MCC	448,91	49,32	MCC	MCC	MCC
Polyplasdone XL	57,89	6,99	Polyplasdone XL	Polyplasdone XL	Polyplasdone XL
Poloxamer 188*	0,65	0,07	Poloxamer 407	Poloxamer 338	PEG 4000
Povidone K30	14,58	1,62	Povidone K30	Povidone K30	Povidone K30
Aerosil 200	4,50	0,50	Aerosil 200	Aerosil 200	Aerosil 200
Magnesium stearát	13,50	1,50	Magnesium stearát	Magnesium stearát	Magnesium stearát
Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	27	3	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **

*popřípadě je surfaktant volen ze skupiny: poloxamer, polysorbát, polyetylenglykol, laurylsulfát sodný **přídavek na 100% hmotnosti jádra

Tabulka 2: Příklady pro 40% koncentraci Deferasiroxu s různým množstvím laktózy

	Příklad 5	Příklad6 /	Příklad?
	mg/tbl	%v jadre	mg/tbl	%v jadre	mg/tbl	°A>n jadre	mg/tbl	jadre
API	360,00	40,00	360,00	40,00	360,00	40,00	360,00	40,00
MCC	215,47	23,94	332,19	36,91	93,46	10,38	271,19	30,13
Laktóza	233,44	25,94	116,72	12,97	355,45	39,49	177,73	19,75
Polyplasdone XL	57,89	6,43	57,89	6,43	57,89	6,43	57,89	6,43
Poloxamer 188*	0,65	0,07	0,65	0,07	0,65	0,07	0,65	0,07
Povidone K30	14,58	1,62	14,58	1,62	14,58	1,62	14,58	1,62
Aerosil 200	4,49	0,50	4,49	0,50	4,49	0,50	4,49	0,50
Magnesium stearát	13,48	1,50	13,48	1,50	13,48	1,50	13,48	1,50
Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	27	3	27	3	27	3	27	3

*popřípadě je surfaktant volen ze skupiny: poloxamer, polysorbát, polyetylenglykol, laurylsulfát sodný **přídávek na 100% hmotnosti jádra

Tabulka 3: Příklady pro 55 % koncentraci Deferasiroxu

Příklad 9	mg/tbl	% v jadre	Přikladlo	Příklad 11	Přikladli
API	360,00	55,47	API	API	API
MCC	215,47	33,20	MCC	MCC	MCC
Polyplasdone XL	45,37	6,99	Polyplasdone XL	Polyplasdone XL	Polyplasdone XL
Poloxamer 188*	0,65	0,10	Poloxamer 407	Poloxamer 338	PEG 4000
Povidone K30	14,58	2,25	Povidone K30	Povidone K30	Povidone K30
Aerosil 200	3,24	0,50	Aerosil 200	Aerosil 200	Aerosil 200
Magnesium stearát	9,72	1,50	Magnesium stearát	Magnesium stearát	Magnesium stearát
Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	19,5	3	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **	Potah Aquarius /nebo potah založený na HPMC **

Poznámka: kompozice s příkladu 9 je uvedena jako referenční příklad kompozice Jadenu a Exjade FCT (Novartis)

Jako příklady kompozic, které mají s léčivem Jadenu a Exjade FCT srovnatelný disoluční profil a tedy prokázanou in-vitro shodu v uvolňování deferasiroxu do disolučního media, uvádíme tyto experimentálně ověřená složení.

Tabulka 4: příklady kompozic, na kterých byla prokázána shoda disolučních profilů testovaných prototypů

Příklad	šaržee	% API v jadre	surfaktant	Laktóza % v jádře	MCC % v jádře
11	39	55,47	Poloxamer 338	-	33,20
10	40	55,47	Poloxamer 407	-	33,20
5	44	40	Poloxamer 188	25,94	23,94
6	45	40	Poloxamer 188	12,97	36,91

Claims

Nároky

1. Farmaceutická kompozice ve formě filmem potažené tablety vyznačující se tím, že obsahuje Deferasirox, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, 20 - 40 % hmotn., s výhodou 40 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje

a) alespoň jedno plnivo ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu a laktózu

b) alespoň jeden surfaktant ze skupiny zahrnující poloxamer, polysorbát, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný,

c) alespoň jedno pojivo ze skupiny látek zahrnující povidon, hydroxyethyl celulózu, hydroxypropyl methoxycelulózu či hydroxypropyl celulózu,

d) alespoň jedno rozvolňovadlo ze skupiny látek zahrnující krospovidon a sodnou nebo vápenatou sůl kroskarmelózy,

e) a alespoň jednu kluznou látku ze skupiny látek zahrnující aerosil na bázi oxidu křemičitého, stearan horečnatý, stearan vápenatý či stearyl fumarát sodný.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že plnivem je mikrokrystalická celulóza.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3 vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 50 % hmotn. plniva.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant poloxamer.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že je surfaktant zvoleno ze skupiny obsahující poloxamer 188; poloxamer 407 nebo poloxamer 338
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 3 % hmotn. surfaktantu..
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, zeje pojivém povidon
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že je opatřena potahem , kterým je ve vodě rozpustný polymer
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že potahem je hydroxypropylmethylcelulóze (HPMC)
11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje Deferasirox v množství 40 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, plnivo zvolené z mikrokrystalické celulózy nebo laktózy popřípadě jejich kombinací, surfaktant ze skupiny zahrnující poloxamer, polysorbát, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný,
12. Farmaceutická kompozice podle 11 vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant zolený zpoloxameru 188; poloxameru 388 nebo poloxameru 407 v množství 0,05 až 3 % hmotn.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje deferasirox v množství 50 až 600 mg.