CZ2016533A3 - Filmem potažené tablety Deferasiroxu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceutické kompozice ve formě filmem potažené tablety vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku Deferasirox vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, v množství 55 % hmotn. nebo vyšší, s výhodou 55 % nebo 65 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Dalším řešenímje způsobe výroby filmem potažené tablety, obsahující účinnou látku Deferasirox.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká složení a způsobu výroby farmaceutické kompozice Deferasiroxu.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I,

známá jako Deferasirox, s chemickým názvem 4-[(3Z,5E)-3,5-bis(6-oxo-l-cyclohexa-2,4dienylidene)-l,2,4-triazolidin-l-yl] benzoic acid, vykazuje chelatační účinek na ionty železa, a proto se využívá pro léčbu chronického přebytku železa v organismu v důsledku častých krevních transfuzí.

Molekula Deferasiroxu byla popsána v základním patentu WO9749395. Z literatury je známa polymorfíe Deferasiroxu. Forma A, která je obsažena v léčivu Exjade a Jadenu, je známa ze základního patentu Novartisu WO9749395. Formy B, C a D byly popsány v pozdější patentové přihlášce Novartisu W02008065123. Několik dalších forem a několik solí Deferasiroxu bylo popsáno v dalších publikacích.

Farmaceutické kompozice Deferasiroxu jsou popsané v následujících patentových přihláškách.

Patentová přihláška W02004035026 se týká léčiva Exjade dispergovatelné tablety (DT). Kompozice obsahuje Deferasirox (30 % hm) a dále monohydrát laktózy (32 %) a laurylsulfát sodný (0,5 %) jako klíčové komponenty ovlivňující uvolňování API. Dalšími složkami kompozice je mikrokrystalická celulosa, krospovidon, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý a magnesium stearát.

• · · • · * · · ····· *· · ··· · · · ··· ·· ···· ·· 4 · ··· ··

Další patentová přihláška WO2014136079 se týká nové kompozice Deferasiroxu ve formě potahovaných tablet, s obchodním názvem Jadenu (US trh) nebo Exjade (evropský trh).

V této přihlášce je nárokováno léčivo pro ústní podání obsahující Deferasirox v množství od 45 do 60% hmotnostních, které se vyznačuje sníženým uvolňováním v kyselém prostředí žaludku a rychlým uvolňováním v blízkosti neutrálního nebo v neutrálním pH.

Složení filmem potahovaných tablet referenčního léčiva Jadenu je pro všechny dostupné síly 360, 180 nebo 90 mg proporcionální, stejně jako složení rozpustných tablet Exjade (DT) síly 500, 250 nebo 125 mg. Na rozdíl od kompozice přípravku Exjade (DT), kompozice Jadenu zahrnuje Poloxamer 188 (obchodní název Pluronic™ F68, chemický název kopolymeru tvořeného bloky polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), neobsahuje ale laurylsulfát sodný a laktózu. Přípravkem Jadenu bylo ve srovnání s přípravkem Exjade (DT) dosaženo stejného terapeutického účinku při nižším množstvím API.

V patentové přihlášce WO2014136079 je dále uvedeno, že léčivem Jadenu byl minimalizován vliv potravy. Rozpustné tablety Exjade (DT) by měly být v souladu s doporučením v příbalovém letáku užívány jednou denně na lačný žaludek a alespoň 30 minut před jídlem. Jadenu potahované tablety se polykají jednou denně s vodou nebo jinými tekutinami, nejlépe ve stejnou dobu každý den, a mohou být na rozdíl od Exjade (DT) užívány na lačný žaludek nebo i s lehkým jídlem.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je filmem potažená tabletová kompozice s vysokým obsahem aktivní substance Deferasiroxu, a to 55 % hmotn. nebo i vyšším. Ve výhodném provedení je množství deferasiroxu přibližně 55 %, nebo přibližně 65 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku. Překvapivě bylo zjištěno, že volbou vhodných pomocných látek je možné dosáhnout výborných disolučních parametrů, srovnatelných s referenčním léčivem Jadenu, i při takto vysokém obsahu API v kompozici. Výsledkem je menší tableta, která přispívá k vyššímu pohodlí pacientů při léčbě. Vlivem nízkého obsahu excipientů ve formulaci je minimalizováno dráždění zažívacího traktu, o kterém se píše v patentové přihlášce WO2014136079 ve spojitosti s kompozicí Exjade (dispergovatelné tablety).

• · · · · · · ···· • · «’ · · ····· · · ··· ·· · ·· • · · ··· ·· ·· ··· »·

Podrobný popis vynálezu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje vysoký podíl aktivní substance Deferasiroxu, a to 55 % hmotn. nebo vyšší. Ve výhodném provedení je množství Deferasiroxu asi 55 %, nebo asi 65 % hmotn. z celkové hmotnosti farmaceutického prostředku.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu zahrnuje surfaktant ze skupiny: poloxamery, polysorbáty (polyoxyethylen sorbitany), polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, a to v množství 0,5 - 3,0 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické kompozice.

Všechny tyto pomocné látky jsou běžně používané pro přípravu léěiv k orálnímu podávání a při použití v běžných koncentracích nezpůsobují dráždění zažívacího traktu.

V porovnání s originálním léčivem Jadenu, obsahujícím surfaktant poloxamer, bylo při použití výše uvedených surfaktantů dosaženo obdobných výsledků při disolučním testu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu zahrnuje laktózu a / nebo mikrokrystalickou celulózu jako plnivo. Překvapivě bylo zjištěno, že plnivo laktóza umožňuje uvolnění API z formulace jak při obsahu kolem 55 % hmotn. API ve formulaci, tak při obsahu kolem 65 % hmotn. API ve formulaci. Laktóza v kompozici zastává roli pomocné látky usnadňující přístup vody k nerozpustným částicím účinné látky, čímž přispívá k jejímu snadnějšímu rozpouštění. Další výhodou farmaceutické kompozice obsahující laktózu je i lepší zpracovatelnost. Při použití laktózy a alternativního surfaktantu nedochází ve srovnání s kompozicí obsahující pouze mikrokrystalickou celulózu a poloxamer k lepení směsi na razidla.

Ve farmaceutické kompozici podle vynálezu plnivo - laktóza, nebo mikrokrystalická celulóza, nebo jejich kombinace - představuje přibližně čtvrtinu až třetinu celkové hmotnosti tablety.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dále obsahovat další pomocné látky ze skupiny pojivo, jako je např. povidon, rozvolftovadlo, jako je např. krospovidon, a kluzné a lubrikační látky, jako je např. koloidní oxid křemičitý a magnesium stearát.

Tableta podle vynálezu může obsahovat 50 - 600 mg Deferasiroxu.

• · · · ···· «·· ·· · · · · ····« • · · · · · · · · > · ·9 • · · ·· ···· • · ··«· ·· ·· ··· ··

Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnuje kroky: homogenizace, vlhká granulace, sušení, sítování, homogenizace, tabletování, potahování, balení.

Přehled obrázků

Obrázek 1: disoluční data kompozic z Tabulky 3

Přehled analytických metod

Disoluční metoda použitá pro vyhodnocení shody disolučních profilů kompozic uvedených v tabulce 3 byla nastavena takto: 500 ml gastrointestinálního pufru o pH 2 (170 mmol), které bylo v 30. minutě disoluce modifikováno na pH 8 pomocí 9 ml 2M roztoku hydroxidu sodného.

Příklady

Každá z následujících farmaceutických kompozic byla připravena v rozsahu tohoto výrobního postupu:

- Navážení aktivní látky, navážení pomocných látek

- Homogenizace směsi

Granulace účinné látky s první částí plniv (laktóza, mikrokrystalická celulosa), první částí rozvolňovadla (krospovidon), pojivém (povidon) a jedním nebo více surfaktantů ze skupiny poloxamerů, polysorbátů, polyethylenglykolu a laurylsulfátu sodného. Sušení granulátu

Sítování granulátu

- Homogenizace s druhou částí plniv (laktóza, mikrokrystalická celulosa), druhou částí rozvolňovadla (krospovidon), koloidním oxidem křemičitým a magnesium stearátem (kluzné a lubrikační látky umožňující tabletovatelnost)

- T ableto vání j ader

- Potahování jader

- Balení do primárního a sekundárního obalu

Příklady kompozic jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.

Všechna procenta jsou uváděna jako % hmotnostní.

• · ·» ·· ·· · · · • ·· · · ·· · ··· • · · ···« * * · · • · ♦ · · ····· · · · ··· · · · · · · • · ··«· ·· ·· ··· · ·

Tabulka 1: Příklady pro 55 % koncentraci Deferasiroxu

	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4	Příklad 5
Jádro tablety	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru
Deferasirox	360,0	55,4	360,0	55,4	360,0	55,4	360,0	55,4	360,0	55,4
Mikrokrystalick á celulóza	219,4	33,8	6,5	1,0	109,7	16,9	212,9	32,8		-
Laktóza	-	-	212,9	32,8	109,7	16,9	6,5	1,0	219,4	33,8
Krospovidon	33,5	5,2	33,5	5,2	33,5	5,2	33,5	5,2	33,5	5,2
Surfaktant*	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0
Povidon	20,1	3,1	20,1	3,1	20,1	3,1	20,1	3,1	20,1	3,1
Koloidní oxid křemičitý	3,6	0,6	3,6	0,6	3,6	0,6	3,6	0,6	3,6	0,6
Magnesium stearát	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0	6,7	1,0
	650,0 0	100,0	650,0 0	100,0	650,0 0	100,0	650,0 0	100,0	650,0 0	100,0
Filmový potah	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t
Potah na bázi HPMC pro okamžité uvolnění	20,0	3,0	20,0	3,0	20,0	3,0	20,0	3,0	20,0	3,0
	670,0 0		670,0 0		670,0 0		670,0 0		670,0 0

* sutfaktant je volen ze skupiny: poloxamer, polysorbát, polyetylenglykol, laurylsulfát sodný

Poznámka: kompozice s poloxamerem je uvedena jako referenční příklad kompozice Jadenu (Novartis)

HPMC-hydroxypropylmethylcelulosa

Tabulka 2: Příklady pro 65 % koncentraci Deferasiroxu

	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9	Příklad 10
Jádro tablety	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru
Deferasirox	360,0	65,0	360,0	65,0	360,0	65,0	360,0	65,0	360,0	65,0
Mikrokrystalick á celulóza	140,2	25,3	134,7	24,3	44,9	8,1	5,5	1,0
Laktóza	-	-	5,5	1,0	95,3	17,2	134,7	24,3	140,2	25,3
Krospovidon	22,2	4,0	22,2	4,0	22,2	4,0	22,2	4,0	22,2	4,0
Surfaktant*	6,7	1,2	6,7	1,2	6,7	1,2	6,7	1,2	6,7	1,2
Povidon	16,6	3,0	16,6	3,0	16,6	3,0	16,6	3,0	16,6	3,0
Koloidní oxid křemičitý	2,8	0,5	2,8	0,5	2,8	0,5	2,8	0,5	2,8	0,5
Magnesium stearát	5,5	1,0	5,5	1,0	5,5	1,0	5,5	1,0	5,5	1,0

·· ·» ·· ·· · · * • ·· · · · · · ·«· • · · ·«·· · · · · • · «' · · · · · · · ·· · • · · ·· · ··· • · · · · · · « ·« · · · ♦«

	Přík	ad 6	Příklad 7	Příklad 8	Přík	ad 9	Přikladlo
Jádro tablety	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru	mg/tbl	%v jádru
	554,0 0	100,0	554,0 0	100,0	554,0 0	100,0	554,0 0	100,0	554,0 0	100,0
Filmový potah	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs t	mg/tbl	% nárůs il®
Potah na bázi HPMC pro okamžité uvolnění	17,0	3,0	17,0	3,0	17,0	3,0	17,0	3,0	17,0	3,0
	571,0 0		571,0 0		571,0 0		571,0 0		571,0 0

* sutfaktant je volen ze skupiny: poloxamer, polysorbát, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný

Jako příklady kompozic, které mají s léčivem Jadenu srovnatelný disoluční profil a tedy prokázanou in-vitro shodu v uvolňování deferasiroxu do disolučního media, uvádíme tyto experimentálně ověřená složení.

Tabulka 3: příklady kompozic, na kterých byla prokázána shoda disolučních profilů testovaných prototypů

Název šarže	Příklad kompozice	Koncentrace API	Surfaktant	Plnivo
55_01	Příklad 1	55%	1,0 % Poloxamer	33,8 % Mikrokrystalická celulóza
65_02	Příklad 6	65%	1,2 % Poloxamer	25,3 % Mikrokrystalická celulóza
65_03	Příklad 6	65%	1,2 % Polysorbát	25,3 % Mikrokrystalická celulóza
65_04	Příklad 6	65%	1,2% Polyethylen glycol	25,3 % Mikrokrystalická celulóza
65_05	Příklad 8	65%	1,2 % Polysorbát	8,1 % Mikrokrystalická celulóza +17,2 % Laktóza

PV 70^-533 • · · ·· · · • · 9 * · ♦· ·· · ···· ·»·· • · 9 «9 * · · · 9 99 ··· 99 9·· • 9 · · 9 · 99 « · 9·· 99

Claims (12)

1. Nároky

   1. Farmaceutická kompozice ve formě filmem potažené tablety vyznačující se tím, že obsahuje Deferasirox, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v množství 55 % hmotn. nebo vyšší, s výhodou 55 % nebo 65 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje

   a) alespoň jedno plnivo ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu a/nebo laktózu, a

   b) alespoň jeden surfaktant ze skupiny zahrnující poloxamer, polysorbát, pólyethylenglykol, laurylsulfát sodný, a případně další pomocné látky ze skupiny zahrnující pojivo, rozvolňovadlo, kluzné a lubrikační látky.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že plnivem je mikrokrystalická celulóza.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že plnivem je laktóza.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že plnivem je kombinace mikrokrystalické celulózy a laktózy.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant poloxamer.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant polysorbát.
8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant polyethylenglykol.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant laurylsulfát sodný.

   • · ·· · · r ·9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

   9 9 · * ♦ · ··»·«

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

   9 9 9 9 9 9 9 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
10. 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje

    Deferasirox v množství 65 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti jádra tablety, plnivo mikrokrystalickou celulózu nebo mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktózou, surfaktant ze skupiny zahrnující poloxamer, polysorbát, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, a případně další pomocné látky ze skupiny zahrnující pojivo, rozvolňovadlo, kluzné a lubrikační látky.
11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 10, obsahující deferasirox v množství 50 až 600 mg.
12. 12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice definované v nárocích 1 až 11, vyznačující se tím že zahrnuje následující kroky: homogenizace, vlhká granulace, sušení, sítování, homogenizace, tabletování, potahování.