PL220457B1 - Kapsułka do leczenia dysurii - Google Patents

Kapsułka do leczenia dysurii

Info

Publication number
PL220457B1
PL220457B1 PL377495A PL37749503A PL220457B1 PL 220457 B1 PL220457 B1 PL 220457B1 PL 377495 A PL377495 A PL 377495A PL 37749503 A PL37749503 A PL 37749503A PL 220457 B1 PL220457 B1 PL 220457B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
capsule
release
kmd
formulation
test
Prior art date
Application number
PL377495A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377495A1 (pl
Inventor
Tsuyoshi Naganuma
Mitsuo Muramatsu
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32588229&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220457(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of PL377495A1 publication Critical patent/PL377495A1/pl
Publication of PL220457B1 publication Critical patent/PL220457B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kapsułka do leczenia dysurii.
Niniejszy wynalazek dotyczy kapsułki do leczenia dysurii, która jako związek aktywny zawiera związek indolinowy, mający aktywność blokowania a1-adrenoreceptora (dalej określanego jako a1-AR) dalej określany jako „KMD-3213.
Wiadomo, że KMD-3213, który jest zawarty jako składnik aktywny w kapsułce według wynalazku do leczenia dysurii, ma właściwości wybiórczego hamowania skurczu mięśni gładkich cewki moczowej, i jest wyjątkowo przydatnym związkiem jako środek leczniczy do leczenia dysurii bez powodowania silnych działań hipotensyjnych lub hipotensji ortostatycznej.
Do tej pory znana jest następująca literatura dotycząca kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny KMD-3213, jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub dopuszczalny farmaceutycznie solwat:
Literatura patentowa 1: japońska niezbadana publikacja H06-220015 (str. 12 kolumna 21).
Literatura patentowa 2: japońska niezbadana publikacja 2001 -288115 (str. 3, kolumna 3-4).
W literaturze patentowej 1, która ujawnia związki indolinowe, obejmujące KMD-3213, szereg postaci dawkowania przedstawiono, na przykład, jako stałą doustną formulację. Doniesiono tam również ogólnie, że takie postacie dawkowania mogą być wytwarzane przez formułowanie związków indolinowych zgodnie z typowymi procedurami wytwarzania formulacji. Jednak, w literaturze patentowej 1 nie ujawniono konkretnej formulacji zawierającej KMD-3213 jako składnik aktywny.
W literaturze patentowej 2, w której ujawniono lek zawierający jako składnik aktywny czynnik blokujący a1-AR, obejmujący KMD-3213, do leczenia schorzeń dolnych dróg moczowych, szereg postaci dawkowania przedstawiono na przykład, jako stałą doustną formulację. Doniesiono również, że takie postacie dawkowania mogą być wytworzone z zastosowaniem zwykłych dodatków farmaceutycznych zgodnie z typowymi procedurami formułowania. Jednak, w literaturze patentowej 2 nie ujawniono konkretnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej KMD-3213 jako składnik aktywny.
KMD-3213 jest stosunkowo nietrwały przy ekspozycji na światło. Zmieszanie pewnego rodzaju dodatków farmaceutycznych z KMD-3213 powoduje niezgodność i prowadzi do produktów rozpadu. Na przykład, zgodność między KMD-3213 i laktozą, która jest najbardziej powszechnie używana jako wypełniacz, jest słaba, a stosowanie laktozy jako wypełniacza daje niepożądane właściwości uwalniania i niesatysfakcjonującą twardość tabletek. Ponadto, KMD-3213 ma silne właściwości adhezyjne, i w przypadku przygotowywania tabletki lub kapsułki, zastosowanie środka smarującego jest nieuniknione. Jednak, dodanie takich środków smarujących powoduje problem opóźnienia uwalniania w czasie. Zgodnie z tym, wyjątkowo trudno wytwarza się praktycznie nadające się do użytku środki farmaceutyczne w stałej doustnej postaci dawkowania, zawierające jako składnik aktywny KMD-3213, jego prekursor, dopuszczalną farmaceutycznie sól lub jego dopuszczalny farmaceutycznie solwat typowymi sposobami formułowania.
W dotyczącej takich problemów literaturze patentowej 1 i 2 nie ujawniono ani nie zasugerowano żadnego sposobu rozwiązania tych problemów. W literaturze patentowej 2 ujawniono sposób wytwarzania kapsułek zawierających jako składnik aktywny chlorowodorek tamuslozyny lub chlorowodorek alfuzozyny. Kapsułki według niniejszego wynalazku nie można jednak wytworzyć stosując sposoby ujawnione w literaturze patentowej 2.
Niniejszy wynalazek dostarcza praktycznie nadającej się do użytku doustnej stałej farmaceutycznej postaci dawkowania do leczenia dysurii bez wpływania na ciśnienie krwi, która zawiera jako składnik aktywny KMD-3213, przy czym środek farmaceutyczny ma dużą dokładność pod względem jednolitości zawartości, dobrą stabilność i doskonałe właściwości uwalniania.
Gdy środki farmaceutyczne są podawane doustnie, dość istotna jest biodostępność zawartych w nich składników aktywnych i wymagana jest również stała skuteczność. W tym celu należy zapewnić identyczność, tj. biorównoważność wszystkich serii formulacji. Procedury do badania właściwości uwalniania lub rozpadu stałych formulacji według farmakopei zapewnieniają stałą jakość i biorównoważność tych formulacji. Zgodnie z tym, wymaga się, aby środki farmaceutyczne spełniały kryteria oparte na takich testach.
Obecnie, badanie uwalniania traktuje się jako ważny środek dla oceny profili skuteczności lub bezpieczeństwa środków farmaceutycznych. Szczególnie w przypadku trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych, dla oceny jakości środków farmaceutycznych zawierających takie substancje istotniejsze są właściwości uwalniania niż właściwości rozpadu.
PL 220 457 B1
W celu oceny biorównoważności należy przeprowadzić testy uwalniania w różnych warunkach badania. Jednak trudno jest podać wykaz testów uwalniania opartych na różnych warunkach, i zazwyczaj testy uwalniania są przeprowadzane w warunkach, w których środki farmaceutycznie najprawdopodobniej nie są biorównoważne. Jako ośrodek testowy w teście uwalniania na ogół używane są ośrodki testowe w fizjologicznym zakresie pH, tj. pH 1 do 7, lub woda, podczas gdy różnice w formulacjach są wyraźnie wykrywane przez zastosowanie ośrodka testowego, w którym składniki aktywne są powoli uwalniane z formulacji. Woda jest czuła na zmiany pH. Woda jest jednak ośrodkiem testowym, w którym można ocenić niewielkie różnice w formulacjach lub sposobach wytwarzania. Zgodnie z tym, w przypadkach, w których jako ośrodek testowy w teście uwalniania może być użyta woda, pożądane jest stosowanie wody ze względu na skuteczność testów, opłacalność ekonomiczną i skutki dla środowiska.
KMD-3213 ma stosunkowo wysoką rozpuszczalność w kwaśnym ośrodku i jest trudno rozpuszczalny w ośrodku obojętnym, takim jak woda. W konsekwencji, woda jest najbardziej odpowiednim ośrodkiem testowym dla oceny braku biorównoważności przy przeprowadzaniu testu uwalniania. Gdy opracowuje się stałą doustną postać dawkowania formulacji zawierającej jako składnik aktywny KMD-3213, należy znaleźć formulację mającą dobre właściwości uwalniania w wodzie. W kapsułce według niniejszego wynalazku, T85% wynosi korzystnie nie więcej niż 15 minut w teście uwalniania metodą 2 (metoda łopatkowa) według farmakopei japońskiej w warunkach z użyciem wody jako ośrodka testowego i szybkości mieszadła łopatkowego 50 obr./min.
Aktywne składniki zawarte w środkach farmaceutycznych wykazują na ogół aktywności biologiczne w małej ilości dawki. Zatem, dla uzyskania stałej skuteczności jest ważne, aby zawartość składników aktywnych była na stałym poziomie i zminimalizowany był spadek zawartości aktywnych składników podczas przechowywania. W tym celu pożądana jest wysoka jednolitość zawartości w każdej serii formulacji i wysoka stabilność podczas przechowywania.
KMD-3213 zawarty jako aktywny składnik w kapsułce według wynalazku ma silne właściwości adhezyjne i elektrostatyczne. Zwłaszcza w przypadkach, gdy formulacje są wytwarzane w procesie suchym, ładunki elektrostatyczne są generowane przez podrażnienie fizyczne, spowodowane przez procesy, takie jak proszkowanie, wstrząsanie, mieszanie, granulowanie i im podobne, co z kolei powoduje zmniejszenie płynności proszkowanych, mieszanych lub granulowanych materiałów, gorsze możliwości manipulowania nimi i zmniejszenie dokładności w ocenie jednolitości zawartości aktywnego składnika.
W przypadku kapsułek dodawane są środki smarujące na etapach napełniania lub tabletkowania z uwzględnieniem właściwości umożliwiających manipulowanie, dokładności napełniania i tym podobnych. KMD-3213 zawarty jako składnik aktywny w kapsułce według niniejszego wynalazku ma silne właściwości adhezyjne i użycie środka smarującego jest nieuniknione. Jednak użycie środków smarujących powoduje opóźnienie uwalniania w czasie.
Ponadto, KMD-3213 zawarty jako składnik aktywny w kapsułce według niniejszego wynalazku jest stosunkowo niestabilny przy ekspozycji na światło i wymaga starannego manipulowania. W takich przypadkach, formulacje są na ogół przechowywane w opakowaniu odpornym na światło. Jednak, w matowych, odpornych na światło opakowaniach zanieczyszczenia lub obce materiały są trudne do wykrycia. Ponadto, gdy pacjenci rzeczywiście przyjmują formulacje zapakowane w opakowania odporne na światło, czasem przechowywane są formulacje wyjęte z opakowań odpornych na światło. Wobec tego, pożądane są formulacje, które mogą być przechowywane bez opakowań odpornych na światło, i które są bardzo fotostabilne.
Obecni twórcy dokładnie zbadali środek farmaceutyczny w stałej postaci dawkowania, który zawiera jako składnik aktywny KMD-3213, jego prolek, dopuszczalną farmaceutycznie sól lub jego dopuszczalny farmaceutycznie solwat i który jest wyjątkowo przydatny do leczenia dysurii, przy czym środek farmaceutyczny ma bardzo dużą jednolitość zawartości składnika aktywnego, doskonałe właściwości uwalniania w wodzie i dobrą stabilność.
W rezultacie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że zastosowanie laktozy, która jest najbardziej powszechnie stosowana jako wypełniacz, powoduje problemy związane z opóźnieniem w czasie uwalniania i tym podobne. W konsekwencji, korzystne kapsułki nie mogą być wytworzone z użyciem laktozy jako wypełniacza. Badając dalej wypełniacze, obecni twórcy stwierdzili, że zastosowanie D-mannitolu jako wypełniacza dostarcza wyjątkowo korzystnej właściwości uwalniania.
Ponadto, twórcy zbadali różne sposoby wytwarzania kapsułek i stwierdzili, że te kapsułki, które mają zadawalającą jednolitość zawartości, na którą nie mają wpływu ładunki elektrostatyczne, i które
PL 220 457 B1 mają dobrą stabilność i doskonałe właściwości uwalniania, zawierają granulki, które są wytwarzane przez granulowanie na mokro i regulowanie ilości środka smarującego i czasu mieszania. Stwierdzono również, że kapsułki o doskonałych profilach uwalniania są wytwarzane przez domieszanie środka smarującego, którym jest stearynian magnezu z innym powierzchniowo aktywnym dodatkiem, którym jest laurylosiarczan sodu. Ponadto, twórcy niniejszego wynalazku zbadali fotostabilną formulację, aby stwierdzić, że fotodegradacjom KMD-3213 można skutecznie zapobiec stosując tlenek tytanu, a fotostabilne formulacje można wytworzyć stosując kapsułkę, zawierającą tlenek tytanu lub czynnik powlekający zawierający tlenek tytanu. W oparciu o te stwierdzenia, został zrealizowany niniejszy wynalazek.
Niniejszy wynalazek dotyczy kapsułki do leczenia dysurii, która zawiera, (1) granulki wytworzone przez granulację na mokro mieszaniny zawierającej a) jako składnik aktywny związek indolinowy mający aktywność blokującą a1-adrenoreceptor i jest przedstawiony wzorem:
i b) D-mannitol; i c) częściowo zżelatynizowaną skrobię; i (2) jako składnik dodany po tej granulacji d) 0,5-2,0% stearynianu magnezu i e) laurylosiarczan sodu, przy czym stosunek laurylosiarczanu sodu do stearynianu magnezu wynosi od 1:10 do 20:10 i przy czym 85% czasu uwalniania stanowi nie więcej niż 15 minut w teście uwalniania metodą 2 (metoda łopatkowa) według farmakopei japońskiej w warunkach z użyciem wody jako ośrodka testowego i szybkości mieszadła łopatkowego 50 obr./min.
Korzystnie jest to kapsułka chroniąca przed światłem.
Bardziej korzystnie kapsułka chroniąca przed światłem zawiera osłonkę kapsułki zawierającą tlenek tytanu.
W wielu przypadkach, związki zawarte jako składniki aktywne są stosunkowo nietrwałe, i mieszanie takich związków z dodatkami farmaceutycznymi, które są stosowane do wytwarzania formulacji o stałej postaci dawkowania, często powoduje niezgodność, taką jak odbarwienie, rozkład i tym podobne. Jednak, trudno jest ocenić z góry niezgodność między dodatkiem farmaceutycznym a aktywnym składnikiem.
Twórcy niniejszego wynalazku najpierw zbadali zgodność między KMD-3213 zawartym jako aktywny składnik niniejszego środka farmaceutycznego a różnymi rodzajami dodatków farmaceutycznych stosowanych do wytwarzania formulacji w stałej postaci dawkowania, a następnie wybrali dodatki farmaceutyczne, które nie powodują odbarwiania lub rozkładu. Następnie, twórcy niniejszego wynalazku zbadali, czy wybrane dodatki farmaceutyczne mogą zostać połączone ze sobą bez spowodowania niezgodności i czy są odpowiednie dla procesu produkcyjnego.
W wyniku badań nad wypełniaczami, laktoza, najbardziej powszechnie stosowana jako wypełniacz, nie powoduje niezgodności, ale zmniejsza właściwości uwalniania. Odnośnie do dezintegranta, sól wapniowa karboksymetylocelulozy i karboksymetyloceluloza nie są odpowiednie ze względu na powodowanie wysokiego stopnia niezgodności, podczas gdy korzystne są skrobia, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, częściowo zżelatynizowana skrobia lub tym podobne. Przykłady skrobi obejmują skrobię kukurydzianą i tym podobne. Przykłady częściowo zżelatynizowanej skrobi obejmują skrobię 1500 (znak towarowy zastrzeżony, Japan Colorcon Co., Ltd.), PCS (znak towarowy zastrzeżony, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i tym podobne.
Opierając się na tych ustaleniach jak opisano powyżej, wybrano korzystne dodatki. Następnie, badano sposoby wytwarzania formulacji zgodnie z typowymi procedurami. Po pierwsze, w przypadkach, gdy formulacje są wytwarzane w procesach suchych, sproszkowane, zmielone lub granulowane materiały, które są wytwarzane w procesach proszkowania, mieszania lub granulowania, wytwarzają ładunki elektrostatyczne i obniżają płynność materiałów. W rezultacie, szczególnie w przypadku wytwarzania kapsułek, pogarszają się właściwości przy obróbce w procesie napełniania, i pogarsza się jednorodność wypełnianej objętości i dokładność napełniania.
W celu poprawienia właściwości przy obróbce lub dokładności napełniania na ogół używane są środki smarujące, w procesie napełniania kapsułek KMD-3213 ma silne właściwości adhezyjne z natuPL 220 457 B1 ry, szczególnie w przypadku procesu suchego, wytwarzane są ładunki elektrostatyczne i płynność zmielonych lub granulowanych materiałów pogorsza się, jak opisano powyżej, co powoduje stosowanie zacznie większej ilości środków smarujących. Jednak, środki smarujące mają na ogół hydrofobowe właściwości i stosowanie środków smarujących powoduje opóźnienie w czasie uwalniania.
Twórcy niniejszego wynalazku dokładnie badali rodzaj, kombinację, lub stosunek dodatków, procesy wytwarzania itp., i znaleźli bardzo praktycznie użyteczną formulację, która ma odpowiednie właściwości w procesach wytwarzania, dużą dokładność pod względem jednolitości zawartości, doskonałe właściwości uwalniania i skuteczną aktywność biologiczną KMD-3213.
Po pierwsze, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że opóźnieniu uwalniania w czasie w pewnym stopniu zapobiega się przez obniżenie ilości środków smarujących lub skrócenie czasu mieszania. Korzystnie, dobre właściwości uwalniania uzyskuje się przez obniżenie ilości środków smarujących do nie więcej niż około 1%, bardziej korzystnie w zakresie około 6% do około 0,8% i krótsze mieszanie przez okres około 3 do około 5 minut. Następnie, formulację o dobrych płynnościach zmielonych materiałów, dostatecznych właściwościach przy obróbce i dużej dokładności napełniania wytwarza się przez granulowanie w procesie mokrym zamiast w procesie suchym, z zastosowaniem środków smarujących w ilości nie większej niż 1% oraz mieszanie przez okres około 3 minut.
Jednak, KMD-3213 zawarty jako składnik aktywny w kapsułce według niniejszego wynalazku ma silne właściwości adhezyjne, i w przypadkach, gdy kapsułki są wytwarzane z użyciem środka smarującego w ilości nie większej niż około 1%, jest wysokie ryzyko wystąpienia problemu przy napełnianiu, takiego jak przyklejanie się. Biorąc pod uwagę takie problemy, twórcy niniejszego wynalazku zbadali proces zmniejszenia opóźnienia uwalniania w czasie nawet w przypadku stosowania środka smarującego w ilości nie mniejszej niż 1% i stwierdzili, że opóźnienie uwalniania w czasie można znacznie zmniejszyć przez domieszanie stałego dodatku mającego właściwości hydrofilowe lub powierzchniowo aktywne, i w ten sposób można wytworzyć formulację o dobrych właściwościach uwalniania.
Efekt zmniejszenia opóźnienia uwalniania w czasie przez wspomniane powyżej dodatki różni się w zależności od kombinacji dodatku ze środkiem smarującym. Na przykład, gdy jako środek smarujący stosowany jest stearynian magnezu, jak w kapsułce według wynalazku najbardziej korzystny dla poprawienia efektu jest laurylosiarczan sodu, a ester sacharozy i kwasu tłuszczowego, lekki bezwodny kwas krzemowy i polioksyetyleno(105)polioksypropyleno(5) glikol są niezadowalające dla uzyskania tego efektu. Dla zadowalającego efektu poprawy, korzystnie laurylosiarczan sodu stosuje się w ilości 0,1 do 2 części, bardziej korzystnie 0,5 części laurylosiarczanu sodu na 1 część stearynianu magnezu, przy czym uwalnianie można utrzymać na żądanym poziomie.
Efekt zmniejszenia opóźnienia uwalniania w czasie przez laurylosiarczan sodu różni się znacznie w zależności od sposobów dodawania. Na przykład, gdy laurylosiarczan sodu jest rozpuszczany w wodzie i dodawany razem ze związaną wodą w procesie granulowania, szybkość uwalniania spada w punkcie bezpośrednio po rozpoczęciu testu uwalniania (5 minut). W dalszym badaniu, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że można zapobiegać opóźnieniu początkowego wzrostu przez dodawanie laurylosiarczanu sodu razem ze środkiem smarującym po procesie granulowania.
KMD-3213 zawarty jako składnik aktywny w środku farmaceutycznym w kapsułce według niniejszego wynalazku jest stosunkowo nietrwały przy ekspozycji na światło i ilość aktywnego składnika obniża się w czasie w zależności od warunków przechowywania. Zgodnie z tym, KMD-3213 wymaga starannych warunków przechowywania i obróbki. W takich przypadkach, formulacje są zazwyczaj przechowywane w opakowaniach odpornych na światło, jednak w matowych, odpornych na światło opakowaniach zanieczyszczenia obcymi materiałami są trudne do wykrycia, wobec czego jest wysokie ryzyko przeoczenia wadliwego produktu. Pożądane są formulacje, które mogą być przechowywane bez opakowań odpornych na światło i które są wysoce fotostabilne.
Twórcy niniejszego wynalazku badali korzystnie materiał chroniący przed światłem, który mógłby być domieszany do kapsułki lub czynników powlekających i stwierdzili, że jako materiał chroniący przed światłem najbardziej korzystny jest tlenek tytanu. Wysoce fotostabilne kapsułki można wytworzyć stosując kapsułki, zawierające tlenek tytanu lub czynniki powlekające, zawierające tlenek tytanu.
Fotostabilność ocenia się jak następuje. Najpierw, zostają określone górne kryteria akceptacji dla ilości (%) każdego z produktów fotodegradacji (dalej określanych jako „substancja pokrewna) i całkowitych ilości (%) wszystkich pokrewnych substancji. Następnie, ocenia się fotostabilności przez zbadanie, czy ilości pokrewnych substancji spełniają kryteria akceptacji przy standardowej ekspozycji na światło czy nie. Doniesiono w JIS (Japanese Industrial Standards), że standardowe poziomy oświetlenia wynoszą 300-750 luksów/godzinę w aptece szpitalnej, gdzie przeciętne godziny oświetle6
PL 220 457 B1 nia wynoszą około 8 godzin/dzień, a maksymalny okres przechowywania wynosi 6 miesięcy. Zgodnie z tym, standardowa ekspozycja na światło jest oszacowana na około 1,2 milionów luksów/godzinę, co jest obliczone przy uwzględnieniu 750 luksów/godzinę jako maksymalnego poziomu oświetlenia, około 8 godzin jako dziennego czasu oświetlenia i 180 dni jako okresu ekspozycji na światło, co odpowiada około 1,08 miliona luksów/godzinę ekspozycji na światło, i odchylenia standardowego. W wytycznych dotyczących leków receptowych wymagane jest przeprowadzenie badania fotostabilności w całkowitym oświetleniu nie mniejszym niż 1,2 miliona luksów/godzinę. W konsekwencji, wymagane jest, aby leki receptowe były stabilne podczas ekspozycji na światło około 1,2 miliona luksów/godzinę w teście stabilności na światło.
Ustalono, że co najmniej 6 substancji pokrewnych jest w KMD-3213 zawartym jako składnik aktywny w kapsułce według niniejszego wynalazku. Ustalono też nie więcej niż 4% dla największej ilości pokrewnej substancji, a nie więcej niż 1% dla każdej z pokrewnych substancji b do f i nie więcej niż 5% dla całkowitej ilości wszystkich pokrewnych substancji, obejmujących niewielkie ilości innych pokrewnych substancji. Twórcy niniejszego wynalazku zbadali kapsułkę chroniącą przed światłem lub czynnik powlekający w celu dostosowania do ekspozycji na światło około 1,2 miliona luksów/godzinę.
W rezultacie, tlenek tytanu jest najbardziej korzystny jako materiał chroniący przed światłem, a wysoce fotostabilne środki farmaceutyczne w stałej doustnej postaci dawkowania wytwarza się przez zastosowanie kapsułek zawierających tlenek tytanu lub czynników powlekających zawierających tlenek tytanu.
Efekty ochrony przed światłem wzrastają z domieszanymi ilościami tlenku tytanu, podczas gdy wytrzymałość kapsułek zmniejsza się z domieszanymi ilościami tlenku tytanu. Korzystne domieszane ilości są odpowiednio określane w zależności od wielkości środków farmaceutycznych. Dla uzyskania korzystnych efektów ochrony przed światłem w kapsułkach, domieszana ilość tlenku tytanu jest nie mniejsza niż około 3%, bardziej korzystnie około 3,4-3,6%.
Jak opisano powyżej, istnieje wiele problemów do rozwiązania w celu dostarczenia praktycznie przydatnej stałej doustnej postaci dawkowania środka farmaceutycznego, zawierającej jako składnik aktywny KMD-3213, jego prekursor, dopuszczalną farmaceutycznie sól lub jego dopuszczalny farmaceutycznie solwat zgodnie z konwencjonalnymi sposobami formułowania. W literaturze patentowej 1 i 2 nie ujawniono, ani nie zasugerowano problemów i żadnych sposobów rozwiązania takich problemów.
Przykłady dopuszczalnych farmaceutycznie soli KMD-3213, obejmują sól addycyjną z kwasem, utworzoną z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas hydrobromowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; sole addycyjne z kwasem utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas adypinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas aparaginowy, i podobne. Przykłady solwatu obejmują solwaty z wodą, alkoholem etylowym i podobnymi.
Kapsułki mogą być przygotowane, jak następuje. KMD-3213, miesza się z wypełniaczem D-mannitolem, odpowiednim środkiem wiążącym i dezintegratorem. Następnie, mieszaninę zagniata się z dodatkiem wodnego roztworu środka wiążącego w odpowiednim stężeniu i przesiewa się dla wytworzenia granulek. Następnie, środek smarujący stearynian magnezu i stały dodatek powierzchniowo czynny, laurylosiarczan sodu, dodaje się do granulatu, w tym przypadku środek smarujący jest stosowany w ilości 0,5-2,0%, a stały dodatek w stosunku 1:10 do 20:10, bardziej korzystnie 5:10 do 10:10, jeszcze bardziej korzystnie 5:10 w odniesieniu do stearynianu magnezu. Następnie, miesza się i napełnia odpowiednie kapsułki, korzystnie kapsułki zawierające tlenek tytanu w ilości nie mniejszej niż około 3%, bardziej korzystnie około 3,4 do 3,6%.
KMD-3213 wykazuje aktywność blokującą a1-AR ze słabszym oddziaływaniem na ciśnienie krwi i jest wyjątkowo przydatnym związkiem do leczenia dysurii związanej z przerostem prostaty itp. Doniesiono, że chlorowodorek prazosyny i chlorowodorek tamuslosyny, mające aktywności blokujące a1-AR są również przydatne do leczenia dysurii, takiej jak stwardnienie szyjki pęcherza, przewlekłe zapalenie prostaty, pęcherz neurogenny itp.
Oczekiwano, że KMD-3213 jest przydatny do leczenia dysurii towarzyszącej przeszkodom związanym z cewką moczową, takim jak przerost prostaty, zwężenie cewki moczowej, kamień cewkowy, guzy itp. (dalej określane jako „przerost prostaty itp.”) i dysurii związanej z zaburzeniami nerwów kontrolujących oddawanie moczu, jak również dysurii związanej z niedrożnościami funkcjonalnyPL 220 457 B1 mi cewki moczowej, która nie jest zawarta w żadnej dysurii opisanej powyżej, takimi jak stwardnienie szyjki pęcherza, przewlekłe zapalenie prostaty, niestabilny pęcherz i tym podobne.
Dysuria towarzysząca zaburzeniom nerwów kontrolujących oddawanie moczu oznacza dysurię spowodowaną zaburzeniami nerwów kontrolujących w cewce moczowej lub pęcherzu, na przykład encefalopatii, takiej jak zaburzenia krążenia mózgowego, guzy mózgu itp., zaburzenia rdzenia kręgowego, takie jak uszkodzenia rdzenia kręgowego, zaburzenia nerwów obwodowych, takie jak cukrzyca, zwężenie kanału rdzenia regionu lędźwiowego i podobne. Te zaburzenia mogą występować zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, i są na ogół określane jako pęcherz neurogenny.
Dysuria towarzysząca niedrożnościom funkcjonalnym cewki moczowej nie towarzyszyła zaburzeniom związanym z cewką moczową i zaburzeniom nerwów kontrolujących oddawanie moczu, oznacza stwardnienie szyjki pęcherza, przewlekłe zapalenie prostaty, niestabilny pęcherz, jak również dysurię spowodowaną trudnościami w oddawaniu moczu, zablokowanie szyjki pęcherza, zespół cewki moczowej, niewydolność współdziałania mięsień wypieracz - mięsień zwieracz, przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego, prostatodynię, zespół Hinmana, zespół Fowlera, dysurię psychogenną, dysurię wywołaną lekami, starzenie się i podobne. Te zaburzenia są ogólnie określane jako zaburzenia dolnych dróg moczowych.
Środki farmaceutyczne w kapsułce według niniejszego wynalazku mają wysoką dokładność jednolitości zawartości i doskonałe właściwości uwalniania i w związku z tym KMD-3213 może mieć skuteczne działanie. Środki farmaceutyczne w kapsułce według niniejszego wynalazku są wyjątkowo przydatne do leczenia dysurii, towarzyszącej niedrożnościom związanym z cewką moczową, takim jak przerost prostaty itp.; dysurii, związanej z zaburzeniami nerwów kontrolujących oddawanie moczu, takimi jak pęcherz neurogenny; i dysurii, związanej z niedrożnościami funkcjonalnymi cewki moczowej takimi jak zaburzenia dolnych dróg moczowych.
W przypadku podawania środka farmaceutycznego w kapsułce według niniejszego wynalazku, dawka aktywnego składnika jest odpowiednio określana w zależności od płci, wieku lub masy ciała poszczególnego pacjenta, stanu, który ma być leczony itp. i w przybliżeniu wynosi 1 do 50 mg, korzystnie 4 do 20 mg na dzień na dorosłego człowieka.
Kapsułka według niniejszego wynalazku może być stosowana w kombinacji ze środkiem farmaceutycznym zawierającym jako składnik aktywny przynajmniej jeden wybrany z grupy składającej się z czynnika blokującego a1-adrenoreceptor, czynnika antycholinergicznego, czynnika przeciwzapalnego i czynnika przeciwbakteryjnego, innych niż KMD-3213.
W takich przypadkach dawka KMD-3213 i dawki czynnika blokującego adrenoreceptor-a1, czynnika antycholinergicznego, czynnika przeciwzapalnego i czynnika przeciwbakteryjnego, innych niż KMD-3213, mogą być odpowiednio zmniejszone.
Opis Figur
Fig. 1 jest wykresem, który pokazuje związek między czasem mieszania stearynianu magnezu a działaniami opóźniającymi stearynianu magnezu na czas uwalniania, przy czym -•- dotyczy formulacji A, -o- dotyczy formulacji B z czasem mieszania 1 min (formulacja B/1 min) -□- dotyczy formulacji B z czasem mieszania 3 min (formulacja B/3 min) i -◊- dotyczy formulacji B z czasem mieszania 7 min (formulacja B/7 min). Oś rzędnych pokazuje współczynniki uwalniania (%), a oś odciętych pokazuje czas w minutach.
Fig. 2 jest wykresem, który pokazuje wpływy różnych rodzajów dodatków na opóźnianie czasu uwalniania spowodowane przez stearynian magnezu, przy czym -•- dotyczy formulacji A, -□- dotyczy formulacji B, -o- dotyczy formulacji C, -- dotyczy formulacji D, -♦- dotyczy formulacji E, -Δ- dotyczy formulacji F i -◊- dotyczy formulacji G. Oś rzędnych pokazuje współczynniki uwalniania (%), a oś odciętych pokazuje czas w minutach.
Fig. 3 jest wykresem, który pokazuje związek między stosunkami mieszania stearynianu magnezu do laurylosiarczanu sodu, a właściwościami uwalniania, przy czym -•- odnosi się do formulacji H, -□- odnosi się do formulacji I, -▲- odnosi się do formulacji J, -o- odnosi się do formulacji K, a -♦- odnosi się do formulacji L. Oś rzędnych pokazuje współczynniki uwalniania (%), a oś odciętych pokazuje czas w minutach.
Fig. 4 jest wykresem, który pokazuje właściwości uwalniania formulacji z przykładów 1 do 3, przy czym -o- dotyczy formulacji z przykładu 1, -•- dotyczy formulacji z przykładu 2, a -Δ- dotyczy formulacji z przykładu 3. Oś rzędnych pokazuje współczynniki uwalniania (%), a oś odciętych pokazuje czas w minutach.
PL 220 457 B1
Fig. 5 jest wykresem, który pokazuje związek między ilością tlenku tytanu w mieszaninie, a fotostabilnością w kapsułkach, zawierających tlenek tytanu, przy czym -•- jest kontrolą (przechowywaną w pojemniku chroniącym przed światłem), -Δ- dotyczy kapsułki A (zawierającej 1,2% tlenku tytanu), -- dotyczy kapsułki B (zawierającej 2,4% tlenku tytanu) i -o- dotyczy kapsułki C (zawierającej 3,6% tlenku tytanu). Oś rzędnych pokazuje całkowite ilości wszystkich substancji pokrewnych (%), a oś odciętych pokazuje ilości ekspozycji na światło (1000 luksów/godzinę).
Następujące przykłady i przykłady testowe ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Test zgodności
KMD-3213 i różnorodne dodatki farmaceutyczne, które są stosowane do formułowania stałych doustnych postaci dawkowania, zmieszano i oceniono pod względem zgodności z KMD-32 1 3. Dodatki, które są stosowane w dużej ilości, takie jak wypełniacz, środek ułatwiający rozpad i środek wiążący, zmieszano z KMD-3213 w proporcji 1:1, a inne dodatki, które są stosowane w małej ilości, zmieszano w proporcji 10:1. Mieszaniny przechowywano w następujących warunkach 1 i 2, i sprawdzano zmiany przy zmieszaniu, tzn. niezgodność. Produkty degradacji wykrywano analizą HPLC zgodnie z następującymi warunkami HPLC, a wygląd badano przez obserwację wzrokową.
Warunki przechowywania.
Warunek 1: 40°C, 80% względnej wilgotności i 3 tygodnie
Warunek 2: 40°C, 75% względnej wilgotności i 4 miesiące
Metoda analityczna
Mieszaninę KMD-3213 i dodatku farmaceutycznego, która jest odpowiednikiem około 5 mg KMD-3213, dokładnie zważono i mieszaninę rozpuszczono w metanolu, aby wytworzyć dokładnie 10 ml roztworu po 10 minutach sonikacji. Poprano pipetą 4 ml roztworu i dodano metanol, aby wytworzyć dokładnie 5 ml roztworu. Uzyskany roztwór przesączono przez filtr membranowy o wielkości porów nieprzekraczającej 0,45 μm. Roztwór ten wykorzystano jako roztwór testowy.
μλ wszystkich roztworów testowych przeanalizowano według następujących warunkach HPLC. Stosunek powierzchni piku każdej pokrewnej substancji w odniesieniu do powierzchni piku roztworów z wyłączeniem powierzchni piku rozpuszczalnika wyliczono metodą „Area Percentage Metod”.
Warunki HPLC:
Długość fali: 225 nm
Kolumna: Capcell Pack C18 UG120 (Shiseido Co., Ltd.)
Temperatura kolumny: około 25°C
Faza ruchoma: 6,8 g diwodorofosforanu potasu i 17,9 g 12-hydratu wodorofosforanu disodu rozpuszczono w wodzie, z wytworzeniem 1000 ml roztworu, następnie roztwór zmieszano z acetonitrylem w stosunku 7:3, aby wytworzyć fazę ruchomą.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Czas pomiaru: 40 min.
Tabele 1 i 2 przedstawiają wyniki przeprowadzonych testów w warunkach 1 i 2, odpowiednio.
Jak pokazano w Tabelach 1 i 2, najbardziej odpowiedni jako wypełniacz był D-mannitol, a celuloza mikrokrystaliczna była niezgodna. Odnośnie do środków ułatwiających rozpad, najbardziej odpowiednia była skrobia kukurydziana, a karboksymetyloceluloza wapniowa i karboksymetyloceluloza były wyraźnie niezgodne. Hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza jako środki wiążące były raczej niezgodne. Środki powierzchniowo aktywne makrogol, polioksyetyleno(105)polioksypropyleno(5) glikol i cytrynian trietylu były wyraźnie niezgodne.
T a b e l a 1
Warunek 1: 40°C/80% RH, 3 tygodnie
Dodatki farmaceutyczne Funkcja Zmiana barwy Produkty degradacji (%)
1 2 3 4
D-mannitol Wypełniacz - + 0,44
Laktoza - + 0,54
Celuloza mikrokrystaliczna - + 1,01
Skrobia kukurydziana Środek ułatwiający rozpad - + 0,23
PL 220 457 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4
Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza - + 0,55
Karboksymetyloceluloza wapniowa 1 + + + + 3,57
Karboksymetyloceluloza + + + + 8,24
Hydroksypropylometyloceluloza Środek wiążący - + 0,83
Hydroksypropyloceluloza 1 + + 0,76
Stearynian magnezu Środek smarujący - + 0,92
Stearynian wapnia 1 - + 0,61
Talk 1 - + 0,38
Makrogol (glikol polietylenowy) Środek powierzchniowo czynny + + 1,55
Glikol polioksyetyleno(105)polioksypropylenowy(5) 1 + + 0,73
Cytrynian trietylu Plastyfikator + + + 2,37
T a b e l a 2
Warunek 1: 40°C/80% RH, 4 miesiące
Dodatki farmaceutyczne Funkcja Zmiana barwy Produkty degradacji (%)
D-mannitol Wypełniacz - + 0,25
Laktoza 1 - + 0,47
Celuloza mikrokrystaliczna 1 - + 0,55
Skrobia kukurydziana Środek ułatwiający rozpad - + 0,18
Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 1 - + 0,50
Karboksymetyloceluloza wapniowa 1 + + + + 2,31
Karboksymetyloceluloza 1 + + + + 3,31
Hydroksypropylometyloceluloza Środek wiążący - + 0,79
Hydroksypropyloceluloza 1 + + 0,44
Stearynian magnezu Środek smarujący - + 0,32
Stearynian wapnia 1 - + 0,36
Talk 1 - + 0,27
Makrogol Środek powierzchniowo czynny + + 0,51
Glikol polioksyetyleno(105)polioksypropylenowy(5) 1 + + 0,32
Cytrynian trietylu Plastyfikator + + + 0,79
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
Badanie związku między czasem mieszania stearynianu magnezu a opóźnieniem uwalniania w czasie
Korelację między czasem mieszania stearynianu magnezu a opóźnieniem uwalniania w czasie badano stosując kapsułki zawierające D-mannitol jako wypełniacz, częściowo zżelatynizowaną skrobię 1500 (znak towarowy zastrzeżony, Japan Colorcon Co., Ltd.) jako środek ułatwiający rozpad i około 1,0% stearynianu magnezu jako środka smarującego.
Każdą kapsułkę wytworzono zgodnie z formulacjami przedstawionymi w Tabeli 3, i oceniono ich czasy uwalniania.
PL 220 457 B1
Sposób badania uwalniania.
Badanie uwalniania przeprowadzono stosując 1 kapsułkę przy szybkości mieszadła łopatkowego 50 obrotów na minutę (rpm) zgodnie ze sposobem 2 testu uwalniania (Farmakopea Japońska), z użyciem spirali obciążającej i 500 ml wody jako ośrodka testowego. Pobrano 5 ml roztworu po 5, 10, 15, 20 i 30 minutach od rozpoczęcia testu i natychmiast uzupełniono taką samą objętością ośrodka testowego. Roztwory pobrane w każdym punkcie czasowym przesączono przez filtr membranowy o wielkości porów nieprzekraczającej 0,45 μm. Pierwsze 4 ml filtratów odrzucono, a następny filtrat zastosowano jako roztwór badany.
Oddzielnie, zważono około 0,01 g KMD-3213 i rozpuszczono w wodzie, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu. Pobrano pipetą 8 ml roztworu i dodano wodę, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu, który został użyty jako roztwór wzorcowy.
Badanie przeprowadzono stosując 100 μl każdego roztworu badanego i roztworu standardowego zgodnie z następującymi warunkami chromatografii cieczowej. Współczynniki uwalniania wyliczono z powierzchni piku KMD-3213 w roztworach badanych i roztworze standardowym. Ponadto, współczynniki uwalniania wyliczono jako średnią z 6 prób dla każdej kapsułki.
Warunki HPLC:
Długość fali: 225 nm
Kolumna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)
Temperatura kolumny: około 25°C
Faza ruchoma: 3,9 g dihydratu diwodorofosforanu potasu i 2,5 ml wodnego roztworu kwasu fosforowego (1 w 20) rozpuszczono w wodzie, aby wytworzyć 1000 ml roztworu, następnie roztwór zmieszano z acetonitrylem w proporcji 5:2, aby wytworzyć fazę ruchomą.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Kapsułki formulacji B zawierające stearynian magnezu wytworzono przez pobranie mieszaniny w czasie 1, 3, 5 i 7 minut po rozpoczęciu mieszania i napełnienie ręcznie otoczek kapsułek każdą z mieszanin.
Jak pokazano na Figurze 1, opóźnienie uwalniania w czasie z formulacji B (czas mieszania: 1 minuta) ledwo zauważono. Odnośnie do formulacji B (czas mieszania: 3 minuty), czas uwalniania był wyraźnie opóźniony.
T a b e l a 3
Składniki Formulacja A Formulacja B
KMD-3213 4,0 4,0
D-mannitol 169,2 169,2
Częściowo zżelatynizowana skrobia (skrobia 1500) 10,0 10,0
Stearynian magnezu 1,8
Całkowita masa 183,2 185,0
P r z y k ł a d t e s t o w y 3
Badanie poprawiających działań dodatków farmaceutycznych na opóźnienie uwalniania w czasie wywołane stearynianem magnezu.
Dla kapsułek zbadano poprawiające działania różnorodnych dodatków na opóźnienie uwalniania w czasie wywołane dodaniem 1% stearynianu magnezu.
Kapsułki wytworzono przez dodanie takiej samej ilości testowanych dodatków, co stearynianu magnezu do formulacji B w przykładzie testowym 2. Czas uwalniania kapsułek mierzono tym samym sposobem badania, jak opisano w przykładzie testowym 2.
W celu wytworzenia kapsułek najpierw wytworzono granulki, a następnie dodano do granulek dodatki razem ze stearynianem magnezu i wymieszano przez 5 minut.
Jak pokazano na Figurze 2, jedynie laurylosiarczan sodu (Formulacja C) zmniejszył opóźnienie uwalniania w czasie, a Formulacja C wykazała natychmiastowe uwalnianie, tak jak w przypadku Formulacji A, w której nie stosowano stearynianu magnezu.
PL 220 457 B1
T a b e l a 4
Formulacja A B C D E F G
1 2 3 4 5 6 7 8
KMD-3213 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
D-mannitol 169,2 169,2 169,2 169,2 169,2 169,2 169,2
Częściowo zżelatynizowana skrobia (skrobia 1500) 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Stearynian magnezu 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8
Laurylosiarczan sodu 1,8
Ester sacharozy i kwasu tłuszczowego (kwas stearynowy) 1,8
Ester sacharozy i kwasu tłuszczowego (kwas palmitynowy) 1,8
Lekki bezwodny kwas krzemowy 1,8
Glikol polioksyetyleno(105)polioksypropylenowy(5) 1,8
Całkowita masa 183,2 185,0 186,8 186,8 186,8 186,8 186,8
P r z y k ł a d t e s t o w y 4
Badanie wpływu stosunku stearynianu magnezu i laurylosiarczanu sodu na czas uwalniania z kapsułek
Zbadano korelację między stosunkiem stearynianu magnezu i laurylosiarczanu sodu, który wykazywał dobre działanie na zmniejszenie opóźnienia uwalniania w czasie, spowodowane dodaniem stearynianu magnezu, a właściwościami uwalniania z kapsułek. Kapsułki wytworzono zgodnie z formulacjami przedstawionymi w Tabeli 5, a ich czasy uwalniania oceniono zgodnie ze sposobem 2 (metoda łopatkowa) farmakopei japońskiej w warunkach z zastosowaniem wody jako ośrodka testowego, który jest opisany w następującym sposobie badania. Warunki HPLC były takie same jak w przykładzie testowym 2.
Sposób badania uwalniania
Badanie uwalniania przeprowadzono stosując 1 kapsułkę przy szybkości mieszadła łopatkowego 50 obrotów na minutę (rpm) zgodnie ze sposobem 2 badania uwalniania (Farmakopea Japońska), z zastosowaniem spirali obciążającej i 500 ml wody jako ośrodka testowego. Pobrano 5 ml całego roztworu po 5, 10, 15, 20 i 30 minutach od rozpoczęcia badania i natychmiast uzupełniono taką samą objętością ośrodka testowego. Pobrane w każdym punkcie czasowym roztwory poddano wirowaniu przy 3000 obrotów na minutę przez ponad 5 minut, dodano 10 μl stężonego kwasu solnego do supernatantu odwirowanych roztworów i otrzymany roztwór zastosowano jako roztwór badany.
Oddzielnie, odważono i rozpuszczono około 0,01 g KMD-3213 w 0,1 N kwasie chlorowodorowym, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu. Pobrano pipetą 2 ml roztworu i dodano 0,1 N kwas chlorowodorowy, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu, którego użyto jako roztworu standardowego.
W celu wytworzenia kapsułek najpierw wytworzono granulki, a następnie do granulek dodano dodatki razem ze stearynianem magnezu i mieszano przez 5 minut.
Współczynniki uwalniania obliczono jako średnią z 6 prób dla każdej kapsułki.
Jak przedstawiono na Figurze 3, formulacja I zawierająca 10% laurylosiarczanu sodu w odniesieniu do stearynianu magnezu wykazywała dobry efekt poprawiający właściwości uwalniania i nieco słabszą poprawę opóźnienia uwalniania w czasie.
T a b e l a 5
Formulacja H I J K L
1 2 3 4 5 6
Stosunek stearynianu magnezu do laurylosiarczanu sodu 10:1 10:1 10:3 10:5 10:10
KMD-3213 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
PL 220 457 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6
D-mannitol 134,4 134,4 134,4 134,4 134,4
Częściowo zżelatynizowana skrobia (PCS) 26,0 26,0 26,0 26,0 26,0
Częściowo zżelatynizowana skrobia (skrobia 1500) 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0
Stearynian magnezu 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8
Laurylosiarczan sodu 0,18 0,54 0, 9 1,8
Całkowita masa 173,2 173,38 173,74 174,1 175,0
P r z y k ł a d 1
Kapsułka zawierająca 2,0 mg KMD-3213
2,0 części KMD-3213, 134,4 części D-mannitolu, 26,0 części częściowo zżelatynizowanej skrobi (PCS (znak towarowy zastrzeżony), Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 9,0 części częściowo zżelatynizowanej skrobi (skrobia 1500 (znak towarowy zastrzeżony), Japan Colorcon Co., Ltd.) wystarczająco wymieszano. Dodano do nich odpowiednią ilość wody i mieszaninę zgranulowano. Granulat wysuszono stosując suszarkę fluidalną przy temperaturze powietrza na wlocie 60°C, aż powietrze wylotowe osiągnie 40°C i przesiano. Mieszaninę 1,8 części stearynianu magnezu i 1,8 części laurylosiarczanu sodu dodano do przesianych granulek i mieszano przez 5 minut, i mieszaniną napełniono osłonkę kapsułki w celu wytworzenia kapsułki zawierającej 2,0 mg KMD-3213.
P r z y k ł a d 2
Kapsułka zawierająca 4 mg KMD-3213
4,0 części KMD-3213, 132,4 części D-mannitolu, 26,0 części częściowo zżelatynizowanej skrobi (PCS (znak towarowy zastrzeżony), Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 9,0 części częściowo zżelatynizowanej skrobi (skrobia 1500 (znak towarowy zastrzeżony), Japan Colorcon Co., Ltd.) wystarczająco wymieszano. Dodano do nich odpowiednią ilość wody i mieszaninę zgranulowano. Granulat wysuszono stosując suszarkę fluidalną przy temperaturze powietrza na wlocie 60°C, aż powietrze wylotowe osiągnie 40°C i przesiano. Mieszaninę 1,8 części stearynianu magnezu i 1,8 części laurylosiarczanu sodu dodano do przesianych granulek i mieszano przez 5 minut i mieszaniną napełniono osłonkę kapsułki w celu wytworzenia kapsułki zawierającej 4 mg KMD-3213.
P r z y k ł a d t e s t o w y 5
Badanie czasu uwalniania
Dla kapsułek, jak opisano w przykładach 1 i 2 test uwalniania przeprowadzono według następującego sposobu badania uwalniania. Warunki HPLC były takie same jak w przykładzie testowym 2.
Sposób badania uwalniania
Badanie uwalniania przeprowadzono wykorzystując 1 kapsułkę przy szybkości mieszadła łopatkowego 50 obrotów na minutę (rpm) według sposobu 2 testu uwalniania (Farmakopea Japońska), z zastosowaniem 500 ml wody jako ośrodka testowego. Pobrano 5 ml roztworu po 5, 10, 15, 20 i 30 minutach od rozpoczęcia testu, i natychmiast uzupełniono taką samą objętością ośrodka testowego. Pobrane w każdym punkcie czasowym roztwory poddano wirowaniu przy 3000 obrotach na minutę przez ponad 5 minut, dodano 10 μl stężonego kwasu chlorowodorowego do supernatantu odwirowanych roztworów, i otrzymany roztwór zastosowano jako roztwór testowy.
Oddzielnie, zważono około 0,01 g KMD-3213 i rozpuszczono w 0,1 N kwasie chlorowodorowym, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu. W przypadku kapsułek zawierających 2 mg KMD-3213 (przykład 1), pobrano pipetą 2 ml roztworu i dodano 0,1 N kwas chlorowodorowy, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu, który stosowano jako roztwór standardowy. W przypadku kapsułek zawierających 4,0 mg KMD-3213 (przykład 2), pobrano pipetą 4 ml roztworu i dodano 0,1 N kwas chlorowodorowy, aby wytworzyć dokładnie 100 ml roztworu, który był stosowany jako roztwór standardowy.
Badanie przeprowadzono, stosując 100 μl każdego roztworu badanego i roztworu standardowego zgodnie z następującymi warunkami chromatografii cieczowej. Współczynniki uwalniania wyliczono z powierzchni piku KMD-3213 w roztworach badanych i roztworze standardowym. Ponadto, współczynniki uwalniania wyliczono jako średnią z 6 prób dla każdej kapsułki.
Warunki HPLC:
Długość fali: 225 nm
PL 220 457 B1
Kolumna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)
Temperatura kolumny: około 25°C
Faza ruchoma: 3,9 g dihydratu wodorofosforanu potasu i 2,5 ml wodnego roztworu kwasu fosforowego (1 w 20) rozpuszczono w wodzie, aby wytworzyć 1000 ml roztworu, następnie roztwór zmieszano z acetonitrylem w stosunku 5:2, aby wytworzyć fazę ruchomą.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Jak przedstawiono na Figurze 4, wszystkie kapsułki z przykładów 1 i 2 wykazywały nie mniejszy niż 90% współczynnik uwalniania po rozpoczęciu badania, a 85% ich czasów uwalniania wynosiło nie więcej niż 10 minut.
P r z y k ł a d t e s t o w y 6
Badanie fotostabilności kapsułki zawierającej ditlenek tytanu
Przeprowadzono badanie fotostabilności kapsułek, które przygotowano zgodnie z procedurami, jak opisane w przykładzie 1, wykorzystując osłonki kapsułek zawierające 1,2% (Kapsułka A), 2,4% (Kapsułka B) i 3,6% (Kapsułka C) ditlenku tytanu. Ponadto, kapsułkę, wytworzoną z zastosowaniem osłonki zawierającej 1,2% tlenku tytanu, zapakowano w opakowanie blistrowe i aluminiową torebkę dla osłonięcia i kapsułkę również zbadano jako ślepą próbę.
Zawartości wypełniające kapsułki pobrano na początku badania i po ekspozycjach na światło 0,672 i 1,2 milionów luksów/godzinę całkowitego naświetlania i oceniono ich wygląd i ilości produktów fotodegradacji (substancje pokrewne). Ilości produktów fotodegradacji określono zgodnie z następującymi warunkami HPLC, a zmiany zabarwienia określano przez obserwację wizualną.
Oznaczenie produktów fotodegradacji
Pobrano zawartość 5 kapsułek i umieszczono w 50 ml kolbie miarowej. Puste kapsułki wypłukano dwukrotnie fazą ruchomą i roztwory płuczące umieszczono w kolbie. Około 30 ml fazy ruchomej dodano do kolby i mieszaninę wstrząsano przez 15 minut. Następnie, dodano do niej fazę ruchomą, aby uzyskać dokładnie 50 ml roztworu i roztwór przesączono przez filtr membranowy o wielkości porów nieprzekraczającej 0,45 μm. Pierwsze 2 do 3 ml filtratu odrzucono, a kolejny filtrat wykorzystano jako roztwór do badania. 25 μl wszystkich roztworów do badania wykorzystano do następującej analizy HPLC. Powierzchnię piku roztworów określono sposobem automatycznego całkowania, i stosunek powierzchni piku każdej substancji pokrewnej w odniesieniu do powierzchni piku KMD-3213 wyliczono metodą „Area Percentage Method.
Warunki HPLC:
Długość fali: 225 nm
Kolumna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)
Temperatura kolumny: około 25°C
Faza ruchoma: 3,9 g dihydratu wodorofosforanu potasu i 2,5 ml wodnego roztworu kwasu fosforowego (1 w 20) rozpuszczono w wodzie, aby wytworzyć 1000 ml roztworu, następnie roztwór zmieszano z acetonitrylem w stosunku 5:2, aby wytworzyć fazę ruchomą.
Szybkość przepływu: czas retencji KMD-3213 doprowadzono do 7 minut
Czas pomiaru: 30 min
Jak pokazano na Figurze 5 i w Tabeli 6, kapsułka A, zawierająca 1,2% ditlenku tytanu nie odpowiadała specyfikacji w zakresie wyglądu i całkowitych ilości wszystkich substancji pokrewnych po ekspozycji na światło około 0,672 miliona luksów/godzinę całkowitego naświetlania. Kapsułka B, zawierająca 2,4% ditlenku tytanu również nie odpowiadała specyfikacji po ekspozycji na światło około 1,2 miliona luksów /godzinę całkowitego naświetlania. Natomiast, kapsułka C, zawierająca 3,6% ditlenku tytanu, była najbardziej stabilna i odpowiadała specyfikacji w zakresie wyglądu i całkowitych ilości wszystkich substancji pokrewnych.
T a b e l a 6
Próbka Naświetlenie (milion luksów /godzina) Ilość pokrewnej substancji (%) Wygląd
a b c d e f Inne Łącznie
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Kapsułka A 0 0,13 0,04 0,04 0,07 0,28 Biały
0,672 2,28 0,31 0,31 0,50 0,99 0,04 0,42 4,85 Żółtawa biel
1,248 3,52 0,49 0,52 0,68 1,61 0,04 0,68 7,54 jasnożółty
PL 220 457 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Kapsułka B 0 0,15 0,02 0,04 0,07 0,28 Biały
0,672 1,55 0,19 0,21 0,40 0,69 0,04 0,30 3,38 Biały
1,248 2,38 0,33 0,35 0,54 1,10 0,04 0,40 5,14 Żółtawa biel
Kapsułka C 0 0,15 0,02 0,04 0,07 0,28 Biały
0,672 1,29 0,16 0,16 0,35 0,54 0,04 0,23 2,77 Biały
1,248 1,93 0,26 0,27 0,47 0,87 0,04 0,31 4,15 Biały
Kapsułka D 0 0,13 0,04 0,04 0,07 0,28 Biały
0,672 0,21 0,02 0,04 0,04 0,31 Biały
1,248 0,16 0,02 0,04 0,04 0,26 Biały
Zastrzeżenia patentowe

Claims (3)

1. Kapsułka do leczenia dysurii, znamienna tym, że zawiera, (1) granulki wytworzone przez granulację na mokro mieszaniny zawierającej a) jako składnik aktywny związek indolinowy mający aktywność blokującą a1-adrenoreceptor i jest przedstawiony wzorem:
i b) D-mannitol; i c) częściowo zżelatynizowaną skrobię; i (2) jako składnik dodany po tej granulacji d) 0,5-2,0% stearynianu magnezu i e) laurylosiarczan sodu, przy czym stosunek laurylosiarczanu sodu do stearynianu magnezu wynosi od 1:10 do 20:10 i przy czym 85% czasu uwalniania stanowi nie więcej niż 15 minut w teście uwalniania metodą 2 (metoda łopatkowa) według farmakopei japońskiej w warunkach z użyciem wody jako ośrodka testowego i szybkości mieszadła łopatkowego 50 obr./min.
2. Kapsułka według zastrz. 1, znamienna tym, że jest kapsułką chroniącą przed światłem.
3. Kapsułka według zastrz. 2, znamienna tym, że kapsułka chroniąca przed światłem zawiera osłonkę kapsułki zawierającą tlenek tytanu.
PL377495A 2002-12-16 2003-12-11 Kapsułka do leczenia dysurii PL220457B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002364238 2002-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377495A1 PL377495A1 (pl) 2006-02-06
PL220457B1 true PL220457B1 (pl) 2015-10-30

Family

ID=32588229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377495A PL220457B1 (pl) 2002-12-16 2003-12-11 Kapsułka do leczenia dysurii

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20060018959A1 (pl)
EP (2) EP1574215B1 (pl)
JP (1) JP4633469B2 (pl)
KR (2) KR101077061B1 (pl)
CN (2) CN101069685B (pl)
AU (1) AU2003289320C1 (pl)
BR (1) BR0317349A (pl)
CA (1) CA2507002C (pl)
EA (1) EA008196B1 (pl)
ES (1) ES2544560T3 (pl)
HK (2) HK1085131A1 (pl)
HR (1) HRP20050544B1 (pl)
IL (1) IL169040A (pl)
IS (1) IS7929A (pl)
ME (2) MEP10808A (pl)
MX (1) MXPA05006513A (pl)
NO (1) NO20053467L (pl)
NZ (1) NZ540664A (pl)
PL (1) PL220457B1 (pl)
RS (1) RS58025B1 (pl)
TW (2) TWI382838B (pl)
UA (2) UA85359C2 (pl)
WO (1) WO2004054574A1 (pl)
ZA (1) ZA200504613B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085195A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物
JPWO2006038611A1 (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 キッセイ薬品工業株式会社 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤
US20080242717A1 (en) * 2007-02-28 2008-10-02 Fumiyasu Sato Methods for treating benign prostatic hyperplasia
WO2008114800A2 (en) * 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2- [ [6- [ (3r) -3-amino-1-piperidinyl] -3, 4-dihydro-3-methyl-2, 4-dioxo-1 (2h) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile
JP5965902B2 (ja) 2010-06-28 2016-08-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー シロドシン−シクロデキストリン包接化合物
EP2595607A2 (de) 2010-07-23 2013-05-29 Ratiopharm GmbH Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
PL2474529T3 (pl) 2010-12-23 2014-10-31 Sandoz Ag Formy krystaliczne farmaceutycznej substancji czynnej
CN102283816B (zh) * 2011-08-05 2013-09-11 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
US20140243383A1 (en) * 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
JP6031722B2 (ja) * 2011-08-31 2016-11-24 国立大学法人 千葉大学 女性の排尿障害の治療剤
AR090073A1 (es) * 2012-02-16 2014-10-15 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida, su preparacion y usos
DK2872488T3 (en) 2012-07-16 2018-10-29 Fibrogen Inc CRYSTALLINIC FORMS OF A PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
US20160045446A1 (en) 2013-03-26 2016-02-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Oral administration preparation with masked bitterness of silodosin
CN110448537A (zh) 2013-06-06 2019-11-15 菲布罗根有限公司 Hif羟化酶抑制剂的药物制剂
KR102206104B1 (ko) * 2014-04-03 2021-01-22 한미약품 주식회사 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형
CN103933001A (zh) * 2014-05-09 2014-07-23 浙江华海药业股份有限公司 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法
CN105435233B (zh) * 2014-08-06 2018-05-01 江苏正大丰海制药有限公司 一种英加韦林的药物组合物
JP6366547B2 (ja) * 2015-08-03 2018-08-01 大原薬品工業株式会社 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体
CN108685867A (zh) * 2017-04-06 2018-10-23 昆明积大制药股份有限公司 一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法
EP3354283B1 (en) 2017-06-20 2019-08-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
CN111437260A (zh) * 2019-01-17 2020-07-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 用于制备盐酸美金刚固态药物组合物的方法
JP7262005B2 (ja) * 2019-01-25 2023-04-21 日本ジェネリック株式会社 シロドシン含有固形組成物及びその製造法
CN114601826B (zh) * 2022-03-31 2024-06-04 乐泰药业有限公司 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1060073A (en) 1963-03-02 1967-02-22 Benger Lab Ltd 2,2,2-trichlorethyl hydrogen succinate and salts
US4547498A (en) 1983-01-06 1985-10-15 Mylan Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical combination composition and associated method
US4757090A (en) * 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
HU200926B (en) * 1988-10-28 1990-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules
DE69319551T2 (de) 1992-12-02 1998-10-29 Kissei Pharmaceutical Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
US5370878A (en) * 1993-09-30 1994-12-06 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition
SK282854B6 (sk) 1994-05-06 2002-12-03 Pfizer Inc. Dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín
ES2125198B1 (es) * 1997-05-13 1999-11-16 Vita Invest Sa Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares.
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
WO1999015202A1 (fr) * 1997-09-22 1999-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate
US20020177593A1 (en) * 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
JP4324266B2 (ja) * 1999-02-26 2009-09-02 キッセイ薬品工業株式会社 α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
US20010053780A1 (en) 1999-04-30 2001-12-20 Whitaker John S. Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor
JP4014068B2 (ja) * 1999-07-28 2007-11-28 芦森工業株式会社 エアバッグ装置
PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion
US6849655B2 (en) * 2000-05-15 2005-02-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid formulations
HUP0303915A3 (en) * 2001-01-26 2012-12-28 Merck Sharp & Dohme Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
JP2001288115A (ja) 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
US7189412B2 (en) * 2001-03-01 2007-03-13 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Fenofibrate-containing composition
US6786714B2 (en) * 2001-04-12 2004-09-07 James W. Haskew Delivery system for liquid catalysts
GB0113843D0 (en) 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
UA78854C2 (en) 2002-09-06 2007-04-25 Kissei Pharmaceutical Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20060018959A1 (en) 2006-01-26
BR0317349A (pt) 2005-11-16
KR101072909B1 (ko) 2011-10-17
EA200500985A1 (ru) 2005-12-29
JPWO2004054574A1 (ja) 2006-04-20
CA2507002A1 (en) 2004-07-01
NZ540664A (en) 2007-09-28
PL377495A1 (pl) 2006-02-06
HRP20050544A2 (en) 2006-09-30
MEP10808A (en) 2010-06-10
US20120064154A1 (en) 2012-03-15
HK1085131A1 (en) 2006-08-18
HK1107768A1 (en) 2008-04-18
CN1726028A (zh) 2006-01-25
UA85359C2 (ru) 2009-01-12
CN100339078C (zh) 2007-09-26
KR20050084316A (ko) 2005-08-26
RS58025B1 (sr) 2019-02-28
KR20100133024A (ko) 2010-12-20
CN101069685B (zh) 2011-12-14
TW200418457A (en) 2004-10-01
AU2003289320A1 (en) 2004-07-09
TW200944200A (en) 2009-11-01
EP2402010A1 (en) 2012-01-04
EP1574215A4 (en) 2009-07-01
ZA200504613B (en) 2006-08-30
EP1574215A1 (en) 2005-09-14
CA2507002C (en) 2012-09-18
TWI325318B (en) 2010-06-01
CN101069685A (zh) 2007-11-14
MXPA05006513A (es) 2005-09-08
RS20050470A (en) 2007-09-21
JP4633469B2 (ja) 2011-02-16
EA008196B1 (ru) 2007-04-27
WO2004054574A1 (ja) 2004-07-01
EP1574215B1 (en) 2015-07-15
AU2003289320C1 (en) 2018-09-06
IL169040A (en) 2013-04-30
NO20053467L (no) 2005-07-15
UA84694C2 (ru) 2008-11-25
TWI382838B (zh) 2013-01-21
IS7929A (is) 2005-07-01
ES2544560T3 (es) 2015-09-01
ME00076B (me) 2011-02-10
KR101077061B1 (ko) 2011-10-26
AU2003289320B2 (en) 2008-08-21
HRP20050544B1 (hr) 2017-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220457B1 (pl) Kapsułka do leczenia dysurii
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
ES2645008T3 (es) Formas de dosificación sólida de bendamustina
JP5763063B2 (ja) イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途
JP2011140498A (ja) フェソテロジンを含む安定した医薬組成物
JP2008520655A (ja) 生体利用率を向上させた経口用製剤
JP4805234B2 (ja) 経口固形医薬
JP2008506679A (ja) 抗ヒスタミン組成物
EP2514422B1 (en) Elution stabilized teneligliptin preparation
EP3354283B1 (en) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
US20130146496A1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
KR20160079178A (ko) 실로도신을 포함하는 고형 경구제제
RU2773029C2 (ru) Галеновые композиции органических соединений
NZ555003A (en) Solid drug for oral use comprising indoline compound
CN115804774A (zh) 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用
BG65912B1 (bg) Лекарствена форма на комбиниран препарат и метод за нейното получаване