EA008196B1 - Твердая лекарственная форма для перорального применения - Google Patents
Твердая лекарственная форма для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA008196B1 EA008196B1 EA200500985A EA200500985A EA008196B1 EA 008196 B1 EA008196 B1 EA 008196B1 EA 200500985 A EA200500985 A EA 200500985A EA 200500985 A EA200500985 A EA 200500985A EA 008196 B1 EA008196 B1 EA 008196B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dissolution
- drug according
- test
- capsule
- light
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- -1 indoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 75
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 73
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 42
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 35
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 33
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 29
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 29
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 28
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 5
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 abstract 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 16
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015824 Fowler syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N Glycolone Natural products CCOC1=C(CC=CC)C(=O)N(C)c2c(O)cccc12 UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026602 Hinman syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010037195 Psychogenic dysuria Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N alfuzosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003103 alfuzosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024722 urethra neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Abstract
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии, которое включает в качестве активного ингредиента индолиновое соединение, обладающее активностью, блокирующей α-адренорецепторы, и представленное формулойего пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват, причем указанное лекарственное средство получают таким образом, что оно имеет время растворения на 85% не более 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии. Конкретнее, настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы ддя лечения дизурии, которая включает в качестве активного ингредиента индолиновое соединение, обладающее активностью, блокирующей ос-адренорецепторы (далее именуемой оц-АК), и представленное формулой (I) (далее именуемое ΚΜϋ-3213) н
его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сольвату, 85% времени растворения которого составляет не более 60 мин при тесте растворения в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии, причем указанное лекарственное средство включает в качестве активного ингредиента
1) ΚΜϋ-3213, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват и
2) по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего αιадренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от ΚΜΏ-3213, причем 85% времени растворения составляет не более чем 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы и набору, который включает
1) лекарственное средство для лечения дизурии, включающее в качестве активного ингредиента ΚΜΏ-3213, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват, причем 85% времени растворения составляет не более чем 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин, в комбинации с
2) лекарственным средством, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего αι-адренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от ΚΜϋ-3213.
При тестировании лекарственных средств в виде твердых пероральных лекарственных форм для лечения дизурии согласно настоящему изобретению для выявления их свойств растворения в соответствии с тестом на растворение, способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин, 85% времени растворения (далее именуемые Т85%) указанных лекарственных средств составляет предпочтительно не более чем 60 мин. Предпочтительнее, Т85% лекарственных средств по изобретению составляет не более чем 60 мин при тестировании в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием первой жидкости, регулируемой в тесте на дезинтеграцию Японской фармакопеи (далее именуемой первая жидкость) в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин. Еще предпочтительнее Т85% лекарственных средств по изобретению составляет не более чем 30 мин, а наиболее предпочтительно не более чем 15 мин при тестировании в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по действующей Японской фармакопее с использованием воды или первой жидкости.
Первая жидкость, используемая в тесте на растворение согласно изобретению, относится к первой жидкости, регулируемой в тесте дезинтеграции Японской фармакопеи, причем первую жидкость получают добавлением 2,0 г хлорида натрия к 7,0 мл хлористо-водородной кислоты и воды для получения 1000 мл тестовой среды.
Предшествующий уровень техники
Известно, что ΚΜϋ-3213, которое содержится в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии согласно изобретению, обладает селективной подавляющей активностью в отношении сокращения гладких мышц уретры и представляет собой крайне полезное соединение в качестве лекарственного средства для лечения дизурии, не вызывающее сильное гипотензивное воздействие или ортостатическую гипотонию.
- 1 008196
Относительно фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват, к настоящему времени известны следующие литературные источники.
В патентной публикации 1, которая раскрывает индолиновые соединения, включающие ΚΜΌ-3213, приводятся примеры нескольких лекарственных форм в качестве твердой пероральной композиции. В ней также в общих чертах описано, что такие лекарственные формы можно получить составлением композиций индолиновых соединений в соответствии с обычными процедурами составления композиций. Однако в патентной публикации 1 не раскрыта конкретная композиция, включающая в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213.
В патентной публикации 2, которая раскрывает лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента «ι-ЛК. блокирующее средство, включая ΚΜΌ-3213, для лечения расстройств нижнего отдела мочевыводящих путей, приведены примеры нескольких лекарственных форм в виде твердой пероральной композиции. Сообщается также, что такие лекарственные формы можно получить с использованием обычных фармацевтических добавок в соответствии с обычными процедурами составления композиций. Однако в патентной публикации 2 не раскрыта определенная фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213.
ΚΜΌ-3213 является неустойчивым к воздействию света. Смешивание некоторых видов фармацевтических добавок с ΚΜΌ-3213 приводит к несовместимости и к выходу продуктов распада. Например, совместимость между ΚΜΌ-3213 и лактозой, которая наиболее часто используется в качестве наполнителя, является низкой и использование лактозы в качестве наполнителя придает нежелательные свойства в отношении растворения и неудовлетворительную твердость таблеток. Кроме того, ΚΜΌ-3213 обладает сильным адгезионным свойством, и в случае изготовления таблетки или капсулы неизбежно использование смазывающего средства. Однако добавление таких смазывающих средств вызывает проблему удлинения времени растворения. Соответственно, очень трудно получить практически применимые лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающие ΚΜΌ-3213 в качестве активного ингредиента, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват обычными способами составления композиций.
Относительно таких проблем, патентные публикации 1 и 2 не раскрывают и не предлагают способа для решения указанных проблем. В патентной публикации 2 раскрывается способ изготовления капсул, включающих в качестве активного ингредиента гидрохлорид тамуслосина или гидрохлорид алфузосина. Однако фармацевтические композиции таких капсул совершенно отличны от фармацевтических композиций по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению нельзя получить способами, раскрытыми в патентной публикации 2. Соответственно, в патентной публикации 2 настоящее изобретение не описано и из нее не следует.
Патентная публикация 1: не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии Н06-220015 (стр. 12, столбец 21).
Патентная публикация 2: не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии 2001-228115 (стр. 3, столбцы 3-4).
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к пригодному для практического применения лекарственному средству в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии, не оказывающему действия на артериальное давление, которое включает в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват, причем указанное лекарственное средство имеет высокую точность однородного содержания, хорошие свойства устойчивости и отличные свойства растворения.
В случаях, когда лекарственные средства вводятся перорально, биологическая доступность активных ингредиентов, содержащихся в них, достаточно важна, и также требуется постоянная эффективность. Для этой цели требуется обеспечение однородности, т.е. биологической эквивалентности между партиями композиции. В фармакопеях определены процедуры для тестирования свойств дезинтеграции или растворения твердых композиций для обеспечения постоянного качества и биологической эквивалентности композиций. Соответственно, требуется, чтобы лекарственные средства соответствовали спецификациям, определенным на основании таких тестов.
Последнее время тестирование растворения считают важным средством оценки профилей эффективности или безопасности лекарственных средств. Особенно в случае труднорастворимых лекарственных субстанций свойства растворения более важны для оценки качества лекарственных средств, включающих такие вещества, чем свойства дезинтеграции.
В свете биологической эквивалентности, тесты на растворение желательно проводить в разнообразных условиях тестирования. Однако трудно определить спецификацию тестов на растворение на основе различных условий, и обычно тесты на растворение проводятся в условиях, в которых наиболее вероятно, что лекарственные средства не будут биологически эквивалентными. В качестве тестовых средств при тесте на растворение, в целом, используются тестовые среды в физиологическом диапазоне рН, т.е. от 1 до 7, или вода, хотя различия композиций ясно выявляются использованием тестирующей среды, в
- 2 008196 которой активные ингредиенты медленно высвобождаются из композиций. Вода чувствительна к изменению рН. Напротив, вода является тестовой средой, которая может оценить незначительные различия композиций или способов получения. Соответственно, в случаях, когда воду можно использовать в качестве тестовой среды в тесте на растворение, то желательно использовать воду ввиду эффективности тестирования, экономической эффективности и воздействий на окружающую среду.
ΚΜΌ-3213 имеет относительно высокую растворимость в кислотной среде и трудно растворимо в нейтральной среде, такой как вода. Следовательно, вода представляет собой наиболее подходящую тестовую среду для оценки отсутствия биологической эквивалентности после проведения теста на растворение. При создании композиции твердой пероральной лекарственной формы, включающей ΚΜΌ-3213 в качестве активного ингредиента, желательно найти композицию, имеющую хорошее свойство растворения в воде. В лекарственном средстве согласно изобретению Т85% составляет предпочтительно не более чем 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способ перемешивания) действующей Японской фармакопеи с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости лопатки 50 об./мин, предпочтительнее Т85% составляет не более чем 30 мин, а наиболее предпочтительно Т85% составляет не более чем 15 мин.
Желательно, чтобы лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы проявляли хорошие свойства растворения в желудке, за исключением случаев, когда лекарственные средства являются композициями, покрытыми энтеросолюбильным покрытием ввиду нестабильности их свойств в кислотных условиях. Поскольку ΚΜΌ-3213 устойчиво в кислотных условиях, желательно, чтобы композиции твердой пероральной лекарственной формы, включающие ΚΜΌ-3213 в качестве активного ингредиента, проявляли свойства хорошего растворения в первой жидкости, которая соответствует желудочному соку, в тесте на растворение. Соответственно, в композициях твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению Т85% составляет предпочтительно не более 60 мин при тесте на растворение с использованием первой жидкости, как в случаях, когда тест на растворение проводится с использованием воды, предпочтительнее Т85% составляет не более 30 мин, а наиболее предпочтительно Т85% составляет не более 15 мин.
Активные ингредиенты, содержащиеся в лекарственных средствах, проявляют, в целом, биологическую активность в небольшом количестве дозировки. Поэтому для оказания постоянного эффекта важно обеспечить содержание активных ингредиентов на постоянном уровне и минимизировать уменьшение содержания активных ингредиентов во время хранения. Для этих целей желательно показать высокую однородность содержимого среди партий композиции и высокие показатели устойчивости во время хранения.
ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы, обладает сильными адгезионными и электростатическими свойствами. В частности, в случаях, когда композиции получают сухим способом, электростатические заряды генерируются физическими раздражениями, вызванными такими способами, как пульверизация, встряхивание, смешивание, грануляция и им подобные, которые, в свою очередь, вызывают уменьшение текучести пульверизованных, смешанных или гранулированных материалов, ухудшают свойства манипулирования и снижают точность однородности содержания активного ингредиента.
В случае таблеток или капсул, смазывающие агенты добавляют на стадиях заполнения или таблетирования с учетом свойств манипулирования, точности заполнения и им подобных. ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению, имеет мощные адгезионные свойства, и неизбежно использование смазывающих агентов. Однако использование смазывающих средств вызывает удлинение времени растворения.
Кроме того, ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению, относительно неустойчиво к воздействию света и требует осторожного манипулирования. В таких случаях композиции, в целом, хранятся в упаковке, устойчивой к свету, однако, в непрозрачных устойчивых к свету упаковках трудно выявить примеси инородных материалов. Более того, когда пациенты начинают принимать композиции, изначально обернутые в устойчивые к свету упаковки, композиции иногда хранятся извлеченными из устойчивых к свету упаковок. Соответственно, желательны композиции, которые можно хранить без устойчивой к свету упаковки и которые являются высокоустойчивыми к воздействию света.
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования лекарственного средства в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват и очень полезна для лечения дизурии, причем указанное лекарственное средство имеет высокую точность однородности содержимого, отличные свойства растворения в воде или воде и первой жидкости и хорошие показатели устойчивости.
В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование лактозы, которая наиболее часто применяется в качестве наполнителя, вызывает проблемы удлинения времени растворения, уменьшения твердости таблеток и им подобные. Следовательно, предпочтительные композиции
- 3 008196 нельзя получить использованием лактозы в качестве наполнителя. После дальнейшего исследования наполнителей авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование Ό-маннита в качестве наполнителя обеспечивает очень предпочтительное свойство в отношении растворения.
Более того, авторы настоящего изобретения исследовали разнообразные способы получения композиций и обнаружили, что композиции, которые имеют удовлетворительную однородность содержимого без влияния электростатических зарядов и имеют хорошие показатели устойчивости и отличные свойства растворения, можно получить посредством гранулирования влажным способом и регуляции количества смазывающего агента и времени смешивания. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что в случае капсул композиции с отличными профилями растворения получают смешиванием смазывающего агента в определенном соотношении с другой добавкой, которая представляет собой твердое вещество с гидрофильными или поверхностно-активными свойствами. Кроме того, авторы настоящего изобретения изучили устойчивую к свету композицию и обнаружили, что распад ΚΜΌ-3213 под действием света эффективно предотвращается окисью титана и устойчивые к свету композиции можно получить использованием капсулы, содержащей окись титана, или покрывающего средства, содержащего окись титана. На основании этого открытия было осуществлено настоящее изобретение.
Во многих случаях соединения, содержащиеся в качестве активного ингредиента, являются относительно неустойчивыми, и смешивание таких соединений с фармацевтическими добавками, которые используются для получения композиций твердых лекарственных форм, часто вызывает несовместимость, такую как обесцвечивание, распад и им подобные проблемы. Однако трудно заранее оценить совместимость между фармацевтической добавкой и активным ингредиентом.
Авторы настоящего изобретения впервые исследовали совместимость между ΚΜΌ-3213, содержащимся в качестве активного ингредиента настоящего лекарственного средства, и различными видами фармацевтических добавок, используемых при получении композиций твердой лекарственной формы, а затем отобрали добавки, которые не вызывают обесцвечивание или распад. Затем авторы настоящего изобретения исследовали, можно ли отобранные фармацевтические добавки комбинировать друг с другом, не вызывая несовместимость, или нет и подходят ли они для изготовления.
Как показали исследования наполнителя, лактоза, чаще всего используемая в качестве наполнителя, не вызывает несовместимости, но ухудшает свойство растворения и твердость таблеток. По этим причинам трудно получить предпочтительную композицию использованием лактозы в качестве наполнителя. Удлинение времени растворения, вызванное лактозой, уменьшается добавлением кристаллической целлюлозы, хотя твердость таблеток не повышается при добавлении кристаллической целлюлозы. Более того, кристаллическая целлюлоза вызывает несовместимость после смешивания с ΚΜΌ-3213 и дает продукты распада. Следовательно, кристаллическая целлюлоза не пригодна для получения лекарственного средства в виде твердой лекарственной формы по изобретению. После дальнейшего исследования наполнителей авторы настоящего изобретения обнаружили, что Ό-маннит подходит для совместимости и возможности изготовления, и обеспечивает крайне хорошие свойства растворения, и, соответственно, больше всего подходит в качестве наполнителя.
Что касается разрыхлителя, то карбоксиметилцеллюлоза кальция и карбоксиметилцеллюлоза не подходят ввиду того, что они вызывают большую степень несовместимости, в то время как предпочтительны крахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, частично предварительно желатинизированный крахмал или им подобные. Примеры крахмала включают кукурузный крахмал и им подобные. Примеры частично предварительно желатинизированного крахмала включают Крахмал 1500 (зарегистрированный товарный знак, 1арап Со1огсоп., Ь1б.), РС8 (зарегистрированный товарный знак, АкаЫ Сйетюа1 1пби§1гу Со., Ь1б.) и им подобные.
Что касается связывающего вещества, то гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза не подходят для того, чтобы вызвать небольшую степень несовместимости.
Что касается смазывающего вещества, то предпочтительными являются стеарат магния, стеарат кальция и тальк, которые не вызывают несовместимости.
Что касается поверхностно-активного вещества, то макроголь (полиэтиленгликоль), полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и цитрат триэтила не подходят ввиду того, что они вызывают большую степень несовместимости.
На основании описанных выше открытий выбирают предпочтительные добавки. Затем исследуются способы получения композиций в соответствии с обычными процедурами. Во-первых, в случаях, когда композиции получают сухими способами, пульверизированные, смешанные или гранулированные материалы, которые можно получать способами пульверизации, смешивания или гранулирования, генерируют заряды и уменьшают текучесть материалов. В результате, особенно в случае получения капсул, свойства манипулирования ухудшаются в процессе заполнения и ухудшаются однородность объема заполнения и точность заполнения.
Для улучшения свойств манипулирования или точности заполнения при процессе заполнения капсул или при процессе таблетирования таблеток в целом используются смазывающие вещества. ΚΜΌ3213 обладает присущей ему мощной адгезионной способностью и, в частности, в случае сухих способов генерируются электростатические заряды и ухудшается текучесть смешанных или гранулированных ма
- 4 008196 териалов, как описано выше, что требует гораздо большего количества смазывающих веществ. Однако смазывающие вещества, в целом, имеют гидрофобные свойства, и использование смазывающих веществ вызывает удлинение времени растворения.
Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали вид, комбинацию или соотношение добавок, способов изготовления и им подобных и обнаружили весьма пригодные для практического применения композиции, которые имеют подходящие свойства манипулирования для способов изготовления, высокую точность для однородности содержимого и отличные свойства растворения и полезны для эффективного проявления биологической активности ΚΜΌ-3213.
Во-первых, авторы настоящего изобретения обнаружили, что удлинение времени растворения предотвращается в некоторой степени уменьшением количества смазывающих веществ или укорочением времени смешивания. Конкретнее, хорошие свойства растворения достигаются уменьшением количества смазывающих веществ не более чем примерно 1%, предпочтительнее, в диапазоне от примерно 0,6 до примерно 0,8%, и кратковременным растворением в течение периода от около 3 до около 5 мин. Затем, композиции с хорошей текучестью смешанных материалов, удовлетворительными свойствами манипулирования и высокой точностью наполнения можно получить гранулированием посредством влажного способа вместо сухого способа с использованием в количестве не более чем 1% и смешивания в течение периода примерно 3 мин.
Однако ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве согласно изобретению, обладает сильным адгезионным свойством, и в случаях, когда капсулы изготавливают с использованием смазывающего средства в количестве не более чем примерно 1%, это связано с риском вызвать проблему с заполнением, таким как прилипание. В отношении таких проблем, авторы настоящего изобретения исследовали способ укорочения затянувшегося времени растворения даже в случае использования смазывающего вещества в количестве не менее чем 1% и обнаружили, что затянувшееся время растворения можно значительно укоротить смешиванием твердой добавки, имеющей гидрофильные или поверхностно-активные свойства, и посредством этого можно получить композиции с хорошими свойствами растворения.
Эффект укорочения затянувшегося времени растворения указанной выше добавкой отличается в зависимости от комбинации добавки со смазывающим веществом. Например, когда стеарат магния используется в качестве смазывающего средства, лаурилсульфат натрия является самым предпочтительным для эффекта улучшения, а сложный эфир сахарозы и жирных кислот, текучая безводная кремневая кислота и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль являются неудовлетворительными для этого эффекта. Для оказания удовлетворительного улучшающего эффекта предпочтительно использовать лаурилсульфат натрия в количестве от примерно 0,1 до примерно 2 частей, предпочтительнее примерно 0,5 частей на основании 1 части стеарата магния, при этом свойства растворения можно поддерживать на желательном уровне.
Эффект укорочения затянувшегося времени растворения лаурилсульфатом натрия в значительной степени варьирует в зависимости от способов добавления. Например, когда лаурилсульфат натрия растворен в воде и добавляется вместе со связанной водой при способе гранулирования (далее именуемом добавлением во время гранулирования), скорости растворения уменьшаются в точке непосредственно после начала теста растворения (5-минутная величина). При дальнейшем исследовании авторы настоящего изобретения обнаружили, что задержку при начальном подъеме можно предотвратить добавлением лаурилсульфата натрия вместе со смазывающим средством после процесса гранулирования (далее именуемого добавление после гранулирования).
ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению, является относительно неустойчивым к воздействию света, и количество активного ингредиента уменьшается со временем, в зависимости от условий хранения. Соответственно, ΚΜΌ-3213 требует строгих условий хранения и манипулирования. В таких случаях композиции, в целом, хранятся в устойчивой к свету упаковке, однако, в непрозрачных устойчивых к свету упаковках трудно выявить примеси инородных материалов, и соответственно, имеется высокий риск упущения дефектного продукта. Более того, когда пациенты начинают принимать композиции, изначально обернутые в устойчивые к свету упаковки, композиции иногда хранятся извлеченными из устойчивых к свету упаковок. Соответственно, желательны композиции, которые можно хранить без устойчивой к свету упаковки и которые являются высокоустойчивыми к воздействию света.
Авторы настоящего изобретения исследовали предпочтительный светозащитный материал для смешивания в капсулах или покрывающих средствах и обнаружили, что окись титана является наиболее предпочтительной в качестве светозащитного материала. Высокосветоустойчивые капсулы или таблетки можно получить путем использования капсул, содержащих окись титана, или покрывающих веществ, содержащих окись титана.
Показатель устойчивости к свету оценивается следующим образом. Во-первых, определяются критерии верхнего предела приемлемости для количеств (%) каждого из разлагающихся на свету материалов (далее именуемых связанное вещество) и общие количества (%) всех связанных веществ. Затем показатели устойчивости к свету оценивают определением того, согласуются ли количества связанных веществ
- 5 008196 с критериями приемлемости при стандартном воздействии света. В Л8 (Японских промышленных стандартах) сообщается, что стандартные уровни освещения составляют 300-750 люкс/ч в больничной аптеке, где средняя продолжительность освещения в часах составляет примерно 8 ч/день, а максимальная длительность хранения лекарственных средств составляет 6 месяцев. Соответственно, по оценкам, стандартное воздействие света составляет примерно 1,2 млн люкс/ч, которое рассчитывается с учетом условия 750 люкс/ч в качестве максимального уровня освещения, примерно 8 ч в качестве дневной продолжительности освещения в часах и 180 дней в качестве периода воздействия света, что соответствует примерно 1,08 млн люкс/ч воздействия света и отклонения его измерения. В руководстве по этическим лекарственным средствам тестирование светочувствительности требуется проводить в условиях общего освещения не менее чем примерно 1,2 млн люкс/ч. Следовательно, требуется, чтобы этические лекарственные средства были устойчивы в условиях воздействия света примерно 1,2 млн люкс/ч при тесте устойчивости к свету.
Установлено, что имеется по меньшей мере 6 связанных веществ в ΚΜΌ-3213, содержащемся в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве в виде твердой пероральной лекарственной формы по изобретению. Предварительная спецификация определяется как не более чем 4% для самого большого количества связанного вещества а, не более чем 1% для каждого из связанных соединений от Ь до £ и не более чем 5% для общих количеств всех связанных веществ, включая небольшие количества других связанных веществ. Авторы настоящего изобретения исследовали светозащитную капсулу или вещество покрытия на соответствие воздействию света примерно 1,2 млн люкс/ч.
В результате окись титана оказалась наиболее предпочтительной в качестве светозащитного материала, и высокоустойчивые к свету лекарственные средства в форме твердой лекарственной формы получают путем использования капсул, содержащих окись титана, или веществ покрытия, содержащих окись титана.
Светозащитные эффекты увеличиваются при смешивании с количествами окиси титана, в то время как прочность капсул уменьшается при смешивании с количествами окиси титана. Предпочтительные смешиваемые количества соответственно определяются в зависимости от размера лекарственных средств. Для оказания предпочтительных светозащитных эффектов в капсулах смешиваемое количество окиси титана составляет не менее чем примерно 3%, предпочтительнее примерно 3,4-3,6%. Для таблеток смешиваемое количество окиси титана определяется площадью поверхности таблеток, количеством вещества покрытия и тому подобным. Для оказания предпочтительных светозащитных эффектов покрывающее количество окиси титана составляет, в целом, не менее 0,5 мг/см2, предпочтительнее 1,1 мг/см2 на основании площади поверхности таблеток.
В отношении фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват, существуют только общие описания в патентных публикациях 1 и 2, в которых не описано и из которых не следует никакой определенной фармацевтической композиции.
Как описано выше, существует много подлежащих решению проблем для обеспечения практически используемого лекарственного средства в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающей в качестве активного ингредиента ΚΜΌ-3213, его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата в соответствии с обычными способами составления композиций. Патентные публикации 1 и 2 не раскрывают и не предполагают указанные проблемы и какие-либо способы разрешения таких проблем.
ΚΜΌ-3213, содержащееся в качестве активного ингредиента лекарственного средства в виде твердой пероральной лекарственной формы по изобретению, представляет собой известное соединение, и его можно получить в соответствии с процедурами, описанными в патентной публикации 1.
Примеры фармацевтически приемлемых солей ΚΜΌ-3213, содержащегося в качестве активного ингредиента лекарственного средства в виде твердой пероральной лекарственной формы по изобретению, включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такие как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, глутамовая кислота, аспарагиновая кислота и им подобные. Примеры сольвата включают сольваты с водой, этиловым спиртом или им подобные.
Лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению, такие как капсулы, можно изготовить следующим образом. ΚΜΌ-3213, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват, если требуется, смешивают с наполнителем, предпочтительно Ό-маннитом, соответствующим связывающим веществом и разрыхлителем. Затем смесь перемешивают с добавлением водного раствора связывающего вещества в соответствующей концентрации и, если требуется, просеивают для получения гранулы. Затем к грануле добавляют смазывающее вещество, предпочтительно стеарат магния, и твердую добавку с гидрофильными или поверхностно-активными
- 6 008196 свойствами, предпочтительно лаурилсульфат, и в этом случае используемое смазывающее вещество используют в количестве 0,5-2,0% и твердую добавку используют в соотношении от 1:10 до 20:10, предпочтительнее от 5:10 до 10:10, еще предпочтительнее 5:10 относительно стеарата магния. Затем в результате смешивания и заполнения в соответствующую капсулу, предпочтительно в капсулу, содержащую окись титана в количестве не менее чем примерно 3%, предпочтительнее примерно от 3,4 до 3,6%, получают капсулу.
Таблетки можно изготовить следующим образом. Гранулу получают в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны в отношении капсул. Затем к грануле добавляют смазывающее вещество, предпочтительно стеарат магния в количестве не более 1%, предпочтительно от примерно 0,6 до примерно 0,8%, предпочтительнее примерно 0,7%. Затем смешивание и таблетирование обычными способами предоставляют непокрытые таблетки. Затем, если требуется, непокрытые таблетки покрывают напылением раствором покрытия, который получают растворением или суспендированием вещества, покрывающего пленкой, светозащитного материала, предпочтительно окиси титана, пластифицирующего материала, если требуется, соответствующего смазывающего вещества, материала, подавляющего агломерацию, и красящего вещества в подходящем растворителе. Достаточно, чтобы количество окиси титана было не менее 0,5 мг/см2, предпочтительнее 1,1 мг/см2 на основании площади поверхности таблеток.
ΚΜΌ-3213 проявляет блокирующую активность в отношении ц-АК. с меньшим воздействием на артериальное давление и представляет собой очень полезное соединение для лечения дизурии, связанной с гипертрофией предстательной железы и подобными заболеваниями. Сообщалось, что гидрохлорид празосина и гидрохлорид тамуслосина, обладающие блокирующей активностью в отношении αι -ΑΚ, можно также применять для лечения дизурии, такой как склероз шейки мочевого пузыря, хронический простатит, нейрогенный мочевой пузырь и им подобные.
Ожидалось, что ΚΜΌ-3213 можно применять для лечения дизурии, связанной с органическими обструкциями уретры, такой как гипертрофия предстательной железы, стриктура уретры, камень уретры, опухоли и им подобные (далее именуемые гипертрофией предстательной железы и т.д.), и дизурии, связанной с нервными расстройствами контроля мочеиспускания, а также дизурии, связанной с функциональными обструкциями уретры, которая не включена ни в один из видов описанной выше дизурии, такой как склероз шейки мочевого пузыря, хронический простатит, неустойчивый мочевой пузырь и им подобные.
Дизурия, связанная с нервными расстройствами регуляции мочеиспускания, означает дизурию, вызванную расстройствами контролирующих нервов в уретре или мочевом пузыре, например энцефалопатией, такой как цереброваскулярные расстройства, опухоли мозга и им подобные, расстройства спинного мозга, такие как травмы спинного мозга, расстройства периферических нервов, такие как сахарный диабет, стеноз поясничной области спинно-мозгового канала и им подобные. Эти расстройства могут возникнуть и у мужчин, и у женщин и, в целом, называются нейрогенным мочевым пузырем.
Дизурия, связанная с функциональными обструкциями уретры, не сопровождающимися органическими расстройствами уретры и с нервными расстройствами регуляции мочеиспускания, означает склероз шейки мочевого пузыря, хронический простатит, неустойчивый мочевой пузырь, а также дизурию, вызванную трудностью мочеиспускания, блокадой шейки мочевого пузыря, синдромом уретры, недостаточностью совместной функции мышцы детрузора и мышцы сфинктера, хроническим циститом, простаодинией, синдромом Хинмана, синдромом Фоулера, психогенную дизурию, дизурию, вызванную лекарственными средствами, старением и им подобную. Эти расстройства, в целом, именуются расстройствами нижнего отдела мочевыводящих путей.
Лекарственные средства согласно изобретению имеют высокую точность однородности содержимого и отличные свойства растворения и, соответственно, могут эффективно проявлять виды активности ΚΜΌ-3213. Лекарственные средства согласно изобретению крайне полезны для лечения дизурии, связанной с органическими обструкциями уретры, такими как гипертрофия предстательной железы и т.д.; дизурии, связанной с нервными расстройствами регуляции мочеиспускания, такой как нейрогенный мочевой пузырь; и дизурии, связанной с функциональными обструкциями уретры, такими как расстройства нижнего отдела мочевыводящих путей.
В случае введения лекарственного средства по изобретению дозировку активного ингредиента соответствующим образом определяют в зависимости от пола, возраста или массы тела конкретного пациента, подлежащего лечению состояния и подобных факторов, причем дозировка находится приблизительно в диапазоне от 1 до 50 мг, предпочтительно от 4 до 20 мг/д для взрослого человека.
Лекарственное средство по изобретению может, кроме того, включать в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего α1адренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от ΚΜΌ-3213, в дополнение к ΚΜΌ-3213, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата.
- 7 008196
Лекарственное средство по изобретению можно использовать в комбинации с лекарственным средством, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего о.| -адренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от КМО-3213.
В таких случаях дозировку КМО-3213, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата и дозировки а, -адренорецепторов, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от КМО-3213, можно подходящим образом снизить.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой чертеж, который показывает связь между временем смешивания стеарата магния и замедляющим действием стеарата магния на время растворения, на котором - · - обозначает композицию А, ~ О_ обозначает композицию В при времени смешивания 1 мин (композиция В/1 мин), - □ - обозначает композицию В при времени смешивания 3 мин (композиция В/3 мин) и ~ 0 - обозначает композицию В при времени смешивания 7 мин (композиция В/7 мин). По оси ординат показана скорость растворения (%), а по оси абсцисс показано время в мин.
Фиг. 2 представляет собой чертеж, который показывает воздействия различных видов добавок на удлинение времени растворения, вызванное стеаратом магния, на котором - · - обозначает композицию А, обозначает композицию В, -О- обозначает композицию С, обозначает композицию ϋ, “ ♦ ” обозначает композицию Е, “ Δ - обозначает композицию Е и ~ 0 - обозначает композицию С. По оси ординат показана скорость растворения (%), а по оси абсцисс показано время в мин.
Фиг. 3 представляет собой чертеж, который показывает связь между смешиваемыми соотношениями между стеаратом магния и лаурилсульфатом натрия и свойствами растворения, на котором - · - обозначает композицию Н, -О- обозначает композицию I, ~ А _ обозначает композицию 1, _θ_ обозначает композицию К и обозначает композицию Ь. По оси ординат показана скорость растворения (%), а по оси абсцисс показано время в мин.
Фиг. 4 представляет собой чертеж, который показывает свойства растворения композиций примеров 1-3, на котором - О- обозначает композицию примера 1, -·- обозначает композицию примера 2 и -Δ- обозначает композицию примера 3. По оси ординат показана скорость растворения (%), а по оси абсцисс показано время в мин.
Фиг. 5 представляет собой чертеж, который показывает связь между смешиваемыми количествами окиси титана и устойчивости к свету в капсулах, содержащих окись титана, на котором - · - обозначает контроль (хранившийся в защищенном от света сосуде), -Δ- обозначает капсулу А (содержащую 1,2% окиси титана), - - обозначает капсулу В (содержащую 2,4% окиси титана), и - О - обозначает капсулу С (содержащую 3,6% окиси титана). По оси ординат показаны общие количества всех связанных веществ (%), и по оси абсцисс показаны количества светового воздействия (1000 люкс/ч).
Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения
Следующие примеры и примеры тестов более подробно иллюстрируют изобретение.
Пример 1 тестирования. Тест на совместимость.
КМЛ-3213 и разнообразные фармацевтические добавки, которые используются для составления композиций пероральных твердых лекарственных форм, смешивают и оценивают на совместимость с КМО-3213. Добавки, которые используются в большом количестве, такие как наполнитель, разрыхлитель и связывающий агент, смешивают с КМО-3213 в соотношении 1:1 и другие добавки, которые используются в небольшом количестве, смешивают в соотношении 10:1. Смеси хранят в следующих условиях 1 и 2 и контролируют изменения после смешивания, т.е. несовместимость. Продукты распада выявляют анализом ВЭЖХ в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ, а внешний вид контролируют визуальным исследованием.
Условия хранения.
Условие 1: 40°С, относительная влажность 80% и 3 недели.
Условие 2: 40°С, относительная влажность 75% и 4 месяца.
Метод анализа.
Смесь КМО-3213 и фармацевтической добавки, которая эквивалентна примерно 5 мг КМО-3213, точно взвешивают и смесь растворяют в метаноле для приготовления точно 10 мл раствора после обработки ультразвуком в течение 10 мин. 4 мл раствора набирают в пипетку и добавляют метанол для приготовления точно 5 мл раствора. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор не более чем 0,45 мкм. Этот раствор используют в качестве тестируемого раствора.
мкл каждого из тестируемых растворов анализируют в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ. Соотношение площади пика каждого из связанных веществ относительно площади пика растворов, за исключением площади пика растворителя, рассчитывают способом процентной доли площади.
Условия ВЭЖХ.
Длина волн: 225 нм.
Колонка: СарссП Раск С18 ИС120 (§1нзс1с1о Со., ЬМ.).
-8008196
Температура колонки: примерно 25°С.
Подвижная фаза: 6,8 г дигидрофосфата калия и 17,9 г динатрий гидрофосфат-12-гидрата растворяют в воде для приготовления 1000 мл раствора, затем раствор смешивают с ацетонитрилом в соотношении 7:3 для приготовления подвижной фазы.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Продолжительность времени измерения: 40 мин.
На табл. 1 и 2 показаны результаты тестов соответственно в условиях 1 и 2.
Как показано в табл. 1 и 2, ϋ-маннит является наиболее подходящим в качестве наполнителя, но микрокристаллическая целлюлоза была несовместима. Что касается разрыхлителей, то наиболее подходящим является кукурузный крахмал, а карбоксиметилцеллюлоза кальция и карбоксиметилцеллюлоза являются крайне несовместимыми. Что касается связывающих веществ, то гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза являются достаточно несовместимыми. Что касается поверхностноактивных веществ, то макроголь, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и цитрат триэтила являются крайне несовместимыми.
Таблица 1
Условие 1: 40°С/относительная влажность 80%, 3 недели.
| Фармацевтические добавки | Функция | Изменение цвета | Продукты распада (%) |
| ϋ-маннит | Наполнитель | - | + 0,44 |
| Лактоза | 4 | - | + 0,54 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 4 | + 1,01 | |
| Кукурузный крахмал | Разрыхлитель | - | + 0,23 |
| Низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза | ψ | +0,55 | |
| Карбоксиметилцеллюлоза кальция | ф | +++ | + 3,57 |
| Карбоксиметилцеллюлоза | Ψ | +++ | +8,24 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | Связывающее вещество | + 0,83 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 1 | + | + 0,76 |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | + 0,92 | |
| Стеарат кальция | ψ | - | + 0,61 |
| Тальк | Ψ | - | + 0,38 |
| Макроголь (полиэтиленгликоль) | Поверхностно- активное вещество | + | + 1,55 |
| Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 1 | + | + 0,73 |
| Цитрат триэтила | Пластификатор | ++ | +2,37 |
-9008196
Таблица 2 Условие 2: 40°С/относительная влажность 75%, 4 месяца.
| Фармацевтические добавки | Функция | Изменение цвета | Продукты распада (%) |
| ϋ-маннит | Наполнитель | - | + 0,25 |
| Лактоза | Ф | - | + 0,47 |
| Микр о крис т аллич е ска я целлюлоза | ф | + 0,55 | |
| Кукурузный крахмал | Разрыхлитель | - | + 0,18 |
| Низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза | ф | + 0,50 | |
| Карбоксиметилцеллюлоза кальция | ф | ++ | +2,31 |
| Карбоксиметилцеллюлоза | ф | +++ | + 3,31 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | Связывающее вещество | + 0,79 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | Ф | - | + 0,44 |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | + 0,32 | |
| Стеарат кальция | ф | - | + 0,36 |
| Тальк | Ф | - | + 0,27 |
| Макроголь (полиэтиленгликоль) | Поверхностноактивное вещество | + 0,51 | |
| Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | ф | + 0,32 | |
| Цитрат триэтила | Пластификатор | - | + 0,79 |
Пример 2 тестирования. Исследование связи между временем смешивания стеарата магния и удлинением времени растворения.
Корреляцию между временем смешивания и удлинением времени растворения исследуют с использованием капсул, содержащих ϋ-маннит в качестве наполнителя, частично предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1500 (зарегистрированная марка), 1арап Со1огсоп Со., Ι4ά.) в качестве разрыхлителя и примерно 1,0% стеарата магния в качестве смазывающего вещества.
Каждую капсулу готовят в соответствии с композициями, показанными в табл. 3, и оценивают время их растворения.
Способ тестирования растворения.
Тестирование растворения проводят с использованием 1 капсулы при скорости вращения лопатки 50 об./мин в соответствии со способом 2 теста на растворение (Японская фармакопея) с использованием лота и 500 мл воды в качестве тестируемой среды. 5 мл растворенного раствора берут через 5, 10, 15, 20 и 30 мин после начала теста и такой же объем тестируемой среды наполняют сразу. Раствор, взятый в каждую точку времени, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор не более чем 0,45 мкм. Первые 4 мл фильтратов выливают и последующий фильтрат используют в качестве тестируемого раствора.
Отдельно взвешивают примерно 0,01 г К МО-3213 и растворяют в воде для приготовления точно 100 мл раствора. 8 мл раствора набирают пипеткой и в него добавляют воду для приготовления точно 100 мл раствора, который используют в качестве стандартного раствора.
- 10008196
Тест проводят с использованием 100 мкл каждого из тестируемых растворов и стандартного раствора в соответствии со следующими условиями жидкостной хроматографии. Скорости растворения рассчитывают по площади пика КМО-3213 в тестируемых растворах и в стандартном растворе. Кроме того, скорости растворения рассчитывают в виде средней величины 6 образцов для каждой из капсул.
Условия ВЭЖХ.
Длина волн: 270 нм.
Колонка: Ιηετΐδίΐ Οϋδ-З (ОЬ Зшеисез Со., Ый.).
Температура колонки: примерно 25°С.
Подвижная фаза: 3,9 г дигидрофосфата дигидрата натрия и 2,5 мл водного раствора фосфорной кислоты (1 в 20) растворяют в воде для приготовления 1000 мл раствора, затем раствор смешивают с ацетонитрилом в соотношении 5:2 для получения подвижной фазы.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
В случаях получения капсул композиции В, содержащих стеарат магния, капсулы изготавливали вытягиванием смеси через 1, 3, 5 и 7 мин после начала смешивания и ручным заполнением в оболочку капсулы.
Как показано на фиг. 1, наблюдается незначительное удлинение времени растворения композиции В (время смешивания: 1 мин). Что касается композиции В (время смешивания: 3 мин), то происходит значительное удлинение времени растворения.
Таблица 3
| Компоненты | Композиция А | Композиция В |
| ΚΜϋ-3213 | 4,0 | 4,0 |
| Ώ-маннит | 169,2 | 169,2 |
| Частично предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1500) | 10,0 | 10,0 |
| Стеарат магния | 1,8 | |
| Общая масса | 183,2 | 185,0 |
Пример тестирования 3. Исследование улучшающих эффектов фармацевтических добавок на удлинение времени растворения, вызванное стеаратом магния.
Исследовали улучшающие эффекты разнообразных добавок на удлинение времени растворения, вызванное добавлением 1% стеарата магния для капсул. Капсулы получали добавлением такого же количества тестируемых добавок, как и стеарата магния к композиции В в примере тестирования 2. Время растворения капсул измеряют в соответствии с тем же способом тестирования, как описано в примере тестирования 2.
Для получения капсул сначала получают гранулы, а затем добавки вместе со стеаратом магния добавляют к гранулам и смешивают в течение 5 мин.
Как показано на фиг. 2, только лаурилсульфат натрия (композиция С) уменьшал удлинение времени растворения, и композиция С проявила немедленное растворение, как в случае композиции А, в которой не используется стеарат магния.
Таблица 4
| Композиция | А | В | С | ϋ | Е | Е | С |
| КМИ-3213 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
| И-маннит | 169,2 | 169,2 | 169,2 | 169,2 | 169,2 | 169,2 | 169,2 |
| Частично предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1500) | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Стеарат магния | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | |
| Лаурилсульфат натрия | 1,8 | ||||||
| Сложный эфир жирной кислоты сахарозы (стеариновая кислота) | 1,8 | ||||||
| Сложный эфир жирной кислоты сахарозы (пальмитиновая кислота) | 1,8 | ||||||
| Текучая безводная кремневая кислота | 1,8 | ||||||
| Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 1,8 | ||||||
| Общая масса | 183,2 | 185,0 | 186,8 | 186,8 | 186,8 | 186,8 | 186, 8 |
Пример тестирования 4. Исследование влияния соотношения между стеаратом магния и лаурилсульфатом натрия на время растворения капсул.
Исследовали корреляцию между, с одной стороны, соотношением между стеаратом магния и лаурилсульфатом натрия, который проявил хороший улучшающий эффект на удлинение времени растворения, вызванное добавлением стеарата магния, и, с другой стороны, свойствами растворения капсул. Капсулы изготавливают в соответствии с композициями, как показано в табл. 5, и время их растворения оценивают в соответствии со способом 2 (способ перемешивания) Японской фармакопеи при условии использования воды в качестве среды тестирования, которая описана в следующем способе тестирования. Условия ВЭЖХ такие же, как в примере тестирования 2.
Способ тестирования растворения.
Тест на растворение проводят с использованием 1 капсулы при скорости вращения лопатки 50 об./мин в соответствии со способом 2 теста на растворение (Японская фармакопея) с использованием лота и 500 мл воды в качестве тестируемой среды. 5 мл растворенного раствора берут через 5, 10, 15, 20 и 30 мин после начала теста и такой же объем тестируемой среды наполняют сразу. После центрифугирования растворов, взятых в каждую точку времени, при 3000 об./мин в течение более чем 5 мин, 10 мкл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляют к надосадочной жидкости центрифугированных растворов и полученный раствор используют в качестве тестируемого раствора.
Отдельно примерно 0,01 г КМО-3213 взвешивают и растворяют в 0,1н. хлористо-водородной кислоте для приготовления точно 100 мл раствора. 2 мл раствора набирают пипеткой и добавляют 0,1н. хлористо-водородной кислоты для приготовления точно 100 мл раствора, который используют в качестве стандартного раствора.
Для получения капсул сначала получают гранулы, а затем к гранулам добавляют добавки вместе со стеаратом магния и смешивают в течение 5 мин.
Скорости растворения рассчитывают в виде средней величины 6 образцов для каждой из капсул.
Как показано на фиг. 3, композиция I, содержащая 10% лаурилсульфат натрия на основе стеарата магния, проявляет хороший улучшающий эффект на свойство растворения и почти улучшает время удлинения растворения.
Таблица 5
| Композиция | Н | I | σ | К | Ь |
| Соотношение между стеаратом магния и лаурилсульфатом натрия | 10 : 0 | 10:1 | 10:3 | 10:5 | 10:10 |
| КМБ-3213 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Б-маннит | 134,4 | 134,4 | 134,4 | 134,4 | 134,4 |
| Частично предварительно желатинизированный крахмал (РС8) | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 |
| Частично предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1500) | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
| Стеарат магния | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,18 | 0,54 | 0,9 | 1,8 | |
| Общая масса | 173,2 | 173,38 | 173,74 | 174,1 | 175,0 |
Пример 1. Капсула, содержащая 2,0 мг КМО-3213.
2,0 части КМО-3213, 134,4 части О-маннита, 26,0 частей частично предварительно желатинизированного крахмала (РС8 (зарегистрированный товарный знак), АзаЫ Сйеписа! 1пби81гу Со., ΐΛά.) и 9,0 час
- 12008196 тей частично предварительно желатинизированного крахмала (Крахмал 1500 (зарегистрированный товарный знак), 1арап Со1огсоп., Ыб.) тщательно смешивают. К смеси добавляют соответствующее количество воды и смесь гранулируют. Гранулы сушат с использованием сушки жидкого слоя при температуре воздуха на впуске 60°С до тех пор, пока выходящий воздух не достигнет 40°С, и просеивают через сито. Смесь 1,8 частей стеарата магния и 1,8 частей лаурилсульфата натрия добавляют к просеянным гранулам и смешивают в течение 5 мин и смесь заполняют в оболочку капсулы для изготовления капсулы, содержащей 2,0 мг ΚΜΌ-3213.
Пример 2. Капсула, содержащая 4 мг ΚΜΌ-3213.
4,0 части ΚΜΌ-3213, 132,4 части Ό-маннита, 26,0 частей частично предварительно желатинизированного крахмала (РС8 (зарегистрированный товарный знак), ЛкаЫ С11списа1 1пби81гу Со., Ыб.) и 9,0 частей частично предварительно желатинизированного крахмала (Крахмал 1500 (зарегистрированный товарный знак), 1арап Со1огсоп., Ыб.) тщательно смешивают. К смеси добавляют соответствующее количество воды и смесь гранулируют. Гранулы сушат с использованием сушки жидкого слоя при температуре воздуха на впуске 60°С до тех пор, пока выходящий воздух не достигнет 40°С, и просеивают через сито. Смесь 1,8 частей стеарата магния и 1,8 частей лаурилсульфата натрия добавляют к просеянным гранулам и смешивают в течение 5 мин и смесь заполняют в оболочку капсулы для изготовления капсулы, содержащей 4 мг ΚΜΌ-3213.
Пример 3. Таблетка, содержащая 4,0 мг ΚΜΌ-3213.
4,0 части ΚΜΌ-3213, 117,0 частей Ό-маннита, 7,0 частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Ь-НРС (зарегистрированный товарный знак), 81чп-Е15и СЬетка1 Со., Ыб.) тщательно смешивают. 12% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (4 части гидроксипропилцеллюлозы и примерно 30 частей воды) добавляют в смесь и смесь гранулируют. Гранулы сушат с использованием сушки жидкого слоя при температуре воздуха на впуске 60°С до тех пор, пока выходящий воздух не достигнет 40°С, и в сухом виде сортируют по размеру и просеивают через сито. 1,0 часть стеарата магния добавляют к гранулам и смешивают в течение 3 мин. Смесь таблетируют и покрывают покрывающим веществом для получения таблетки, содержащей 4,0 мг ΚΜΌ-3213.
Пример тестирования 5. Исследование времени растворения.
Для капсул или таблеток, описанных в примерах 1-3, тест растворения проводят в соответствии со следующим способом тестирования растворения. Условия ВЭЖХ такие же, как условия в примере тестирования 2.
Способ тестирования растворения.
Тест проводят с использованием 1 таблетки или 1 капсулы, помещенной в лот, при скорости вращения лопатки 50 об./мин в соответствии со способом 2 тестирования растворения (Японская фармакопея) с использованием 500 мл воды в качестве тестовой среды. 5 мл растворенного раствора берут через 5, 10, 15, 20 и 30 мин после начала теста и такой же объем тестируемой среды заполняют сразу. После центрифугирования растворов, взятых в каждую точку времени, при 3000 об./мин в течение более чем 5 мин, 10 мкл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляют к надосадочной жидкости центрифугированных растворов и полученный раствор используют в качестве тестируемого раствора.
Отдельно взвешивают примерно 0,01 г ΚΜΌ-3213 и растворяют в 0,1н. хлористо-водородной кислоте для изготовления точно 100 мл раствора. В случае лекарственных форм, содержащих 2 мг ΚΜΌ3213 в примере 1, 2 мл раствора набирают в пипетку и добавляют 0,1н. хлористо-водородную кислоту для приготовления точно 100 мл раствора, который используют в качестве стандартного раствора. В случае лекарственных форм, содержащих 4,0 мг ΚΜΌ-3213, в примере 2 и 3, 4 мл раствора набирают в пипетку и добавляют 0,1н. хлористо-водородную кислоту для приготовления точно 100 мл раствора, который используют в качестве стандартного раствора.
Тест проводят с использованием 100 мкл каждого из тестируемых растворов и стандартного раствора в соответствии со следующими условиями жидкостной хроматографии. Скорости растворения рассчитывают по площади пика ΚΜΌ-3213 в тестируемых растворах и стандартном растворе. Кроме того, скорости растворения рассчитывают как среднюю величину 6 образцов по каждой капсуле или таблетке.
Условия ВЭЖХ.
Длина волн: 270 нм.
Колонка: 1пейы1 ΘΌ8-3 (6Ь 8с1епсе§ Со., Ыб.).
Температура колонки: примерно 25°С.
Подвижная фаза: 3,9 г дигидрофосфата дигидрата натрия и 2,5 мл водного раствора фосфорной кислоты (1 в 20) растворяют в воде для приготовления 1000 мл раствора, затем раствор смешивают с ацетонитрилом в соотношении 5:2 для получения подвижной фазы.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Как показано на фиг. 4, все лекарственные формы примеров 1-3 проявили скорость растворения не менее 90% после начала теста и величины их времени растворения на 85% составляют не более 10 мин.
Пример тестирования 6. Тест на светочувствительность капсулы, содержащей двуокись титана.
Тест на светочувствительность проводят для капсул, которые были изготовлены в соответствии с процедурами, как описано в примере 1, с использованием оболочек капсул, содержащих 1,2% (капсула
- 13 008196
А), 2,4% (капсула В) и 3,6% (капсула С) окиси титана. Кроме того, капсулу, изготовленную с использованием оболочки капсулы, содержащей 1,2% окиси титана, упаковывают в блистерную упаковку и алюминиевый карман для защиты от света и капсулу также тестируют в виде слепого контроля.
Содержимое, заполнявшее капсулу, извлекают в начале теста и после воздействия света при общем освещении 0,672 и 1,2 млн люкс/ч и оценивают их внешний вид и количество продуктов распада под действием света (связанные вещества). Количества продуктов распада под действием света определяют в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ и изменения цвета наблюдают визуальным исследованием.
Анализ продуктов распада под действием света.
Содержимое 5 тестируемых капсул извлекают и помещают в мерную колбу емкостью 50 мл. Пустые капсулы промывают дважды подвижной фазой и промывающие растворы помещают в колбу. Примерно 30 мл подвижной фазы добавляют в колбу и смесь встряхивают в течение 15 мин. Затем в нее добавляют подвижную фазу для получения точно 50 мл раствора и раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор не более чем 0,45 мкм. Первые 2-3 мл фильтрата выливают и последующий фильтрат используют в качестве тестируемого раствора. 25 мкл каждого из тестируемых растворов используют для следующего анализа ВЭЖХ. Площадь пика растворов определяют способом автоматического интегрирования и соотношение между площадью пика каждого связанного вещества и площадью пика КМЛ-3213 рассчитывают способом процентной доли площади.
Условия ВЭЖХ.
Длина волн: 225 нм.
Колонка: Ιηεήδίΐ ΟΌ8-3 (СЬ 8с1спсс5 Со., Ыб.).
Температура колонки: примерно 25°С.
Подвижная фаза: 3,9 г дигидрофосфата дигидрата натрия и 2,5 мл водного раствора фосфорной кислоты (1 в 20) растворяют в воде для приготовления 1000 мл раствора и раствор смешивают с ацетонитрилом в соотношении 5:2 для получения подвижной фазы.
Скорость потока: довести время удерживания КМЛ-3213 до 7 мин.
Продолжительность измерения: 30 мин.
Как показано на фиг. 5 и табл. 6, капсула А, содержащая 1,2% двуокиси титана, не соответствовала спецификации в отношении внешнего вида и общих количеств всех связанных соединений после воздействия света при общем освещении 0,672 млн люкс/ч. Капсула В, содержащая 2,4% двуокиси титана, также не соответствовала спецификации после воздействия света при общем освещении 1,2 млн люкс/ч. Напротив, капсула С, содержащая 3,6% двуокиси титана, была наиболее устойчивой и соответствовала спецификации в отношении внешнего вида и общих количеств всех связанных соединений.
Таблица 6
| Образец | Освещение (миллиона люкс/ч) | Количество связанных соединений (%) | Внешний вид | |||||||
| а | Ь | с | ά | е | £ | другие | всего | |||
| Капсула А | 0 | 0,13 | 0,04 | 0,04 | 0,07 | 0,28 | Белая | |||
| 0,672 | 2,28 | 0,31 | 0,31 | 0,50 | 0,99 | 0,04 | 0,42 | 4,85 | Желтоватобелая | |
| 1,248 | 3,52 | 0,49 | 0,52 | 0,68 | 1,61 | 0,04 | 0,68 | 7,54 | Бледно- желтая | |
| Капсула В | 0 | 0,15 | 0,02 | 0,04 | 0,07 | 0,28 | Белая | |||
| 0,672 | 1,55 | 0,19 | 0,21 | 0,40 | 0,69 | 0,04 | 0,30 | 3,38 | Белая | |
| 1,248 | 2,38 | 0,33 | 0,35 | 0, 54 | 1,10 | 0,04 | 0,40 | 5,14 | Желтоватобелая | |
| Капсула С | 0 | 0,15 | 0, 02 | 0,04 | 0,07 | 0,28 | Белая | |||
| 0,672 | 1,29 | 0,16 | 0, 16 | 0,35 | 0,54 | 0, 04 | 0,23 | 2,77 | Белая | |
| 1,248 | 1,93 | 0,26 | 0,27 | 0,47 | 0,87 | 0,04 | 0,31 | 4,15 | Белая | |
| Контроль | 0 | 0,13 | 0,04 | 0, 04 | 0,07 | 0,28 | Белая | |||
| 0,672 | 0,21 | 0,02 | 0,04 | 0,31 | 0,31 | Белая | ||||
| 1,248 | 0,16 | 0,02 | 0,04 | 0,04 | 0,26 | Белая |
Промышленная применимость
Лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению имеют подходящие оперативные свойства для способов получения, хорошую однородность содержимого и отличные свойства растворения и широко применимы на практике в качестве лекарственного средства в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии. Лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению имеют подходящие оперативные свойства при способе заполнения для капсул или при способе таблетирования для таблеток, высокую точность содержания активного ингредиента и устойчивость. Кроме того, лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению имеют постоянные и отличные свойства растворения при тесте растворения с использованием воды, в которой активный ингредиент наибо
-14008196 лее трудно растворим, и наиболее вероятно, что лекарственные средства не будут биологически эквивалентны. Соответственно, лекарственные средства в виде твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению очень полезны в качестве лекарственного средства в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственное средство в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения дизурии, которое включает в качестве активного ингредиента индолиновое соединение, обладающее активностью, его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват, 85% времени растворения которого составляет не более 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по Японской фармакопее с использованием воды в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин.
- 2. Лекарственное средство по п.1, 85% времени растворения которого составляет не более 60 мин при тесте на растворение в соответствии со способом 2 (способом перемешивания) по Японской фармакопее с использованием первой жидкости, регулируемой в тесте на дезинтеграцию согласно Японской фармакопее, в качестве тестовой среды и скорости вращения лопатки 50 об./мин.
- 3. Лекарственное средство по π. 1 или 2, 85% времени растворения которого составляет не более 30 мин.
- 4. Лекарственное средство по п.З, 85% времени растворения которого составляет не более 15 мин.
- 5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-4, которое включает О-маннит в качестве наполнителя.
- 6. Лекарственное средство по п.5, которое дополнительно содержит смазывающее вещество.
- 7. Лекарственное средство по п.6, в котором смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, стеарат кальция или тальк.
- 8. Лекарственное средство по п.6, в котором смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
- 9. Лекарственное средство по п.8, которое дополнительно содержит 0,1-2 части лаурилсульфата натрия в расчете на 1 часть стеарата магния.
- 10. Лекарственное средство по любому из пп. 1-9, где лекарственная форма представлена в виде капсулы или таблетки.
- 11. Лекарственное средство по π. 10, где капсула представляет собой светозащитную капсулу или таблетку, покрытую светозащитным покрывающим веществом.
- 12. Лекарственное средство по п.11, где светозащитная капсула представляет собой капсулу, содержащую окись титана.
- 13. Лекарственное средство по п. 11, где светозащитное покрывающее вещество представляет собой покрывающее вещество, содержащее окись титана.
- 14. Лекарственное средство по любому из пп. 1-13, которое дополнительно содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего αι-адренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от индолинового соединения по π. 1.
- 15. Лекарственное средство для лечения дизурии, которое включает лекарственное средство по любому из пп.1-14 в комбинации с лекарственным средством, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из средства, блокирующего αιадренорецепторы, антихолинергического средства, противовоспалительного средства и антибактериального средства, отличного от индолинового соединения по π. 1.
- 16. Лекарственное средство по любому из пп. 1-15, которое применяется для лечения дизурии.
- 17. Лекарственное средство по п.16, где дизурия связана с органической блокадой уретры, расстройствами нервного контроля мочеиспускания или функциональной блокадой уретры.
- 18. Лекарственное средство по п.16, где дизурия связана с гипертрофией предстательной железы, нейрогенным мочевым пузырем или расстройством нижнего отдела мочевыводящих путей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002364238 | 2002-12-16 | ||
| PCT/JP2003/015837 WO2004054574A1 (ja) | 2002-12-16 | 2003-12-11 | 経口固形医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500985A1 EA200500985A1 (ru) | 2005-12-29 |
| EA008196B1 true EA008196B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=32588229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500985A EA008196B1 (ru) | 2002-12-16 | 2003-12-11 | Твердая лекарственная форма для перорального применения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060018959A1 (ru) |
| EP (2) | EP2402010A1 (ru) |
| JP (1) | JP4633469B2 (ru) |
| KR (2) | KR101077061B1 (ru) |
| CN (2) | CN100339078C (ru) |
| AU (1) | AU2003289320C1 (ru) |
| BR (1) | BR0317349A (ru) |
| CA (1) | CA2507002C (ru) |
| EA (1) | EA008196B1 (ru) |
| ES (1) | ES2544560T3 (ru) |
| HK (2) | HK1107768A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050544B1 (ru) |
| IL (1) | IL169040A (ru) |
| IS (1) | IS7929A (ru) |
| ME (2) | MEP10808A (ru) |
| MX (1) | MXPA05006513A (ru) |
| NO (1) | NO20053467L (ru) |
| NZ (1) | NZ540664A (ru) |
| PL (1) | PL220457B1 (ru) |
| RS (1) | RS58025B1 (ru) |
| TW (2) | TWI325318B (ru) |
| UA (2) | UA84694C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004054574A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200504613B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5004215B2 (ja) * | 2004-03-05 | 2012-08-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 |
| WO2006038611A1 (ja) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤 |
| US20080242717A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-10-02 | Fumiyasu Sato | Methods for treating benign prostatic hyperplasia |
| US7994183B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile |
| JP5965902B2 (ja) | 2010-06-28 | 2016-08-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 |
| EP2595607A2 (de) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | Ratiopharm GmbH | Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer |
| SI2474529T1 (sl) | 2010-12-23 | 2014-12-31 | Sandoz Ag | Kristalne oblike aktivne farmacevtske učinkovine |
| CN102283816B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-09-11 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| US20140243383A1 (en) * | 2011-08-24 | 2014-08-28 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of silodosin |
| JP6031722B2 (ja) * | 2011-08-31 | 2016-11-24 | 国立大学法人 千葉大学 | 女性の排尿障害の治療剤 |
| MX2014009889A (es) * | 2012-02-16 | 2014-11-13 | Teva Pharma | N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos. |
| EP3470397B1 (en) | 2012-07-16 | 2021-12-29 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| TWI659752B (zh) | 2013-03-26 | 2019-05-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 |
| ES2786924T3 (es) | 2013-06-06 | 2020-10-14 | Fibrogen Inc | Formulaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de hidroxilasa del HIF |
| KR102206104B1 (ko) * | 2014-04-03 | 2021-01-22 | 한미약품 주식회사 | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 |
| CN103933001A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-07-23 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法 |
| CN105435233B (zh) * | 2014-08-06 | 2018-05-01 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种英加韦林的药物组合物 |
| JP6366547B2 (ja) * | 2015-08-03 | 2018-08-01 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体 |
| CN108685867A (zh) * | 2017-04-06 | 2018-10-23 | 昆明积大制药股份有限公司 | 一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法 |
| EP3354283B1 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-07 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
| CN111437260A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 用于制备盐酸美金刚固态药物组合物的方法 |
| JP7262005B2 (ja) * | 2019-01-25 | 2023-04-21 | 日本ジェネリック株式会社 | シロドシン含有固形組成物及びその製造法 |
| CN114601826A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-10 | 乐泰药业有限公司 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015202A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate |
| JP2000247998A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060073A (en) | 1963-03-02 | 1967-02-22 | Benger Lab Ltd | 2,2,2-trichlorethyl hydrogen succinate and salts |
| US4547498A (en) | 1983-01-06 | 1985-10-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical combination composition and associated method |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| HU200926B (en) * | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| DE122010000031I1 (de) | 1992-12-02 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien |
| US5370878A (en) * | 1993-09-30 | 1994-12-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition |
| UA41995C2 (ru) | 1994-05-06 | 2001-10-15 | Пфайзер Інк. | Лекарственная форма азитромицина с контролируемым высвобождением (варианты), способ применения, способ изготовления и способ лечения инфекционных болезней млекопитающих с ее использованием (варианты) |
| ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| US20010053780A1 (en) | 1999-04-30 | 2001-12-20 | Whitaker John S. | Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor |
| JP4014068B2 (ja) * | 1999-07-28 | 2007-11-28 | 芦森工業株式会社 | エアバッグ装置 |
| PE20011178A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos y su produccion |
| ATE374641T1 (de) * | 2001-01-26 | 2007-10-15 | Schering Corp | Kombinationen vom ppar-aktivator fenofibrat mit dem hemmer der sterol-absorption ezetimibe zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
| JP2001288115A (ja) | 2001-02-07 | 2001-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
| KR20030076715A (ko) * | 2001-03-01 | 2003-09-26 | 그레랑 파마수티컬 가부시키가이샤 | 페노피브라이트 함유 조성물 |
| US6786714B2 (en) * | 2001-04-12 | 2004-09-07 | James W. Haskew | Delivery system for liquid catalysts |
| GB0113843D0 (en) | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| UA78854C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-04-25 | Kissei Pharmaceutical | Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same |
-
2003
- 2003-12-11 EA EA200500985A patent/EA008196B1/ru unknown
- 2003-12-11 EP EP11007870A patent/EP2402010A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-11 CA CA2507002A patent/CA2507002C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 CN CNB2003801062486A patent/CN100339078C/zh not_active Ceased
- 2003-12-11 ES ES03780719.5T patent/ES2544560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 AU AU2003289320A patent/AU2003289320C1/en active Active
- 2003-12-11 UA UAA200507046A patent/UA84694C2/ru unknown
- 2003-12-11 US US10/538,514 patent/US20060018959A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-11 KR KR1020107026925A patent/KR101077061B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-11 UA UAA200809667A patent/UA85359C2/ru unknown
- 2003-12-11 ME MEP-108/08A patent/MEP10808A/xx unknown
- 2003-12-11 BR BR0317349-6A patent/BR0317349A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 ME MEP-2008-108A patent/ME00076B/me unknown
- 2003-12-11 PL PL377495A patent/PL220457B1/pl unknown
- 2003-12-11 JP JP2004560618A patent/JP4633469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 MX MXPA05006513A patent/MXPA05006513A/es active IP Right Grant
- 2003-12-11 NZ NZ540664A patent/NZ540664A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 EP EP03780719.5A patent/EP1574215B1/en not_active Revoked
- 2003-12-11 WO PCT/JP2003/015837 patent/WO2004054574A1/ja active Application Filing
- 2003-12-11 KR KR1020057010977A patent/KR101072909B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-11 CN CN2007100840362A patent/CN101069685B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 RS YU20050470A patent/RS58025B1/sr unknown
- 2003-12-15 TW TW092135358A patent/TWI325318B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-15 TW TW098121810A patent/TWI382838B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-06 ZA ZA200504613A patent/ZA200504613B/en unknown
- 2005-06-07 IL IL169040A patent/IL169040A/en active IP Right Grant
- 2005-06-14 HR HRP20050544AA patent/HRP20050544B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-07-01 IS IS7929A patent/IS7929A/is unknown
- 2005-07-15 NO NO20053467A patent/NO20053467L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-08 HK HK08101016.0A patent/HK1107768A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 HK HK06105339A patent/HK1085131A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-03 US US13/288,348 patent/US20120064154A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015202A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate |
| JP2000247998A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA008196B1 (ru) | Твердая лекарственная форма для перорального применения | |
| PT1884242E (pt) | Composição farmacêutica compreendendo lurasidona | |
| JP4805234B2 (ja) | 経口固形医薬 | |
| PT2018158E (pt) | Nova forma de administração de racecadotril | |
| JP2008506679A (ja) | 抗ヒスタミン組成物 | |
| AU2014224238B2 (en) | Formulations of organic compounds | |
| EP3733167A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| JP7428356B2 (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物、ソラフェニブ経口固形製剤、及びその使用 | |
| KR20080096779A (ko) | 신규 필름 코팅정 | |
| JP2009507875A (ja) | ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノールの徐放性製剤 | |
| JP4999297B2 (ja) | 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤 | |
| US20210369624A1 (en) | Solid oral dosage form having excellent dissolution properties | |
| BR112020019425A2 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação | |
| BR112019028278A2 (pt) | composições farmacêuticas | |
| NZ555003A (en) | Solid drug for oral use comprising indoline compound | |
| KR100701409B1 (ko) | 호박산 수마트립탄을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2019026583A (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法 | |
| BG65912B1 (bg) | Лекарствена форма на комбиниран препарат и метод за нейното получаване | |
| HU230983B1 (hu) | Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény |