CN108685867A - 一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种全新的赛洛多辛的片剂组成及制备方法，其中，赛洛多辛原料的粒径D90为20‑70μm，辅料包括预胶化淀粉。本处方均采用了常用惰性辅料，常用的制备工艺，原料不需要微粉，但可以有效提高片剂的溶出，可以实现商业化生产，同时对加入润滑剂的用量不敏感，采用本发明特定处方能够显著提高赛洛多辛片剂处方中的润滑剂含量，从而避免实际生产中容易出现的粘冲问题。

Description

一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服固体制剂。具体而言，本发明涉及一种治疗良性前列腺增生(BPH)的口服固体剂型药物，它以二氢吲哚衍生物作为活性成分，该衍生物为赛洛多辛。

背景技术

赛洛多辛可阻断分布于下尿路组织前列腺、尿道和膀胱三角区α1A-肾上腺素受体亚型介导的交感神经系统，缓和下尿路组织平滑肌紧张、抑制尿道内压升高，从而改善前列腺增生症引起的排尿障碍。对α1A-肾上腺素受体亚型具有高度亲和性，还可抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺平滑肌的收缩。对下尿路组织中去甲肾上腺素引起的收缩具有强效拮抗作用。在低于降血压作用的剂量下即可选择性抑制去氧肾上腺素和腹部神经电刺激引起的前列腺部尿道内压的升高。还可抑制蓄尿时产生的膀胱刺激症状。

赛洛多辛是二氢吲哚衍生物，分子式C₂₅H₃₂F₃N₃O₄ ，化学结构式如下：

赛洛多辛片已在日本批准上市，规格为2mg、4mg，商品名Urief ^®，胶囊剂也已在美国批准上市，规格为4mg、8mg，商品名为Rapaflo^®，用于治疗良性前列腺增生(BPH)，又称良性前列腺肥大。

赛洛多辛是第三代治疗BPH的药物，为高选择性α1A-受体拮抗剂。由于α1A-受体主要分布于前列腺基质，在血管中存在较少，因此这类药物或化合物的心脑血管不良反应较小。赛洛多对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。

赛洛多辛为难溶性原料，其溶解速度较慢，在片剂中常常表现溶出不好，同时，赛洛多辛具有强粘性，压片过程中易粘冲，需要加入大量的润滑剂解决粘冲问题，润滑剂大多为疏水性，大量的润滑剂的加入反过来会使溶出延迟或不完全。

CN101069685采用湿法制粒工艺制备赛洛多辛口服片剂，用甘露醇作为填充剂，解决相容性问题。用羟丙基纤维素为粘合剂，同时将润滑剂硬脂酸镁的用量降至0.6～0.8%，解决溶解不完全等问题。但润滑剂含量低于1%容易导致粘冲，且对混合时间要求较高，在大生产产业化过程中存在问题。

WO2012000926通过制备赛洛多辛环糊精包合物，添加适量赋形剂，湿法制粒，制成口服片剂或胶囊剂，解决可压性粘冲、溶出不完全等问题，但此制备工艺复杂，先将原料进行环糊精的包合，再进行湿法制粒，生产工艺时间较长，同时生产成本较高，对环糊精包合需要更专业，更精细的工艺控制，在产业化时不易于操作。

WO2014006635采用湿法制粒工艺制备赛洛多辛口服制剂，用山梨醇或木糖醇为填充剂，富马酸硬脂酸钠为润滑剂，改善相容性及溶出不完全问题，且润滑剂的混合时间不影响溶出。此发明人采用的润滑剂使用了水溶性的辅料，片剂溶出得到改善并且可压性良好，但富马酸硬脂酸钠成本较高，用量较大，造成生产成本较高，商业化时存在一定的问题。

WO2015152680采用湿法制粒制备赛洛多辛口服制剂，加入碱性无机盐提高赛洛多辛与赋形剂的相容性，并且湿法制粒制备的制剂满足溶出要求。在处方中加入碱性无机盐提高溶出在固体制剂中偶有报道，但作为长期服用药物，每天服用一定数量的无机盐，对人体并不利，最好选用很惰性的辅料进行片剂的填充。

WO2013061338采用湿法制粒制备赛洛多辛口服制剂，加入适量表面活性剂十二烷基硫酸钠，提高赛洛多辛口服制剂稳定性及溶出要求。十二烷基硫酸钠为表面活性剂，在处方中加入是为了提高赛洛多辛的溶出，但长期服用表面活性剂对人体不利，同时，赛洛多辛片多为老年人长期服用，而老年人会有其它疾病发生，会同时服用多种药物，表面活性剂的加入会使部分药物的透皮吸收发生变化，对人体安全性存在隐患。

所以寒洛多辛片需要解决两个技术问题，粘冲及提高溶出。上述发明分别提供了赛洛多辛片解决粘冲的方案，如减少硬脂酸镁用量，加入水溶性的润滑剂，前者使片剂变软，从根本上得不到解决，长时间压片依然会粘冲；后者改为水溶性润滑剂，但会加大片剂的物料成本。

同时上述发明也提供了提高溶出的方法，如用环糊精包合技术，处方中加入无机盐，或是加入表面活性剂。以上对赛洛多辛的溶出具有一定的提高，但均用到了特别的辅料及特别的工艺，对于产业化而言并不适合，同时对于长期服药而言，加入表面活性剂及无机盐，对人体的安全性存在一定的隐患。

发明内容

赛洛多辛具有疏水性，导致赛洛多辛片溶出不高，同时其具有强粘性，导致压片过程中易粘冲，需要大量的润滑剂解决粘冲问题，但是大量的润滑剂会进一步导致溶出延迟或不完全。因此，本发明旨在寻找一种全新的处方，全部使用常用惰性辅料，辅料不具备生理活性，可以长期服用，同时采用常用的制剂工艺，可以实现赛洛多辛口服片剂的工业化生产，从而解决片剂的粘冲问题、溶出度不达标等问题。

解决难溶性原料的溶出问题，除了加入表面活性剂或是无机盐等有一定活性成分的辅料外，物理的解决方式就是将原料药进行微粉化，这样原料粒径变小，比表面积呈几何数级增长，与水接触的面积扩大，增加溶出。而对于本品而言，由于原料具有强粘性，比表面积的增加，同时也加大了原料颗粒与压片机冲模的接触面积，造成了片剂在压片时粘冲。发明人对原料的粒径进行考察。

原料药通过不同处理方式，以溶出度及粘冲现象为考察指标：

粒径D90(μm)	10	20	50	70	100
						15min溶出度(%)	88.1	86.5	85.6	86.2	66.1
粘冲现象	严重	严重	有	略轻	轻微

由此可以看出，随原料药粒径减小，溶出是有一定的提高，但是粒径进一步减小，粘冲现象严重，同时对于溶出的改善作用不大。在粘冲时，大生产困难，无法实现商业化生产。另外，即使原料粉碎粒径较细，依然不能提供满足要求的溶出，最后的溶出在92%-95%之间最好。

发明人进一步对固体制剂的处方进行了筛选，固体口服片剂常用的填充剂有纤维素类、淀粉类、糖醇类。纤维素类有微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素。淀粉类有玉米淀粉、完全预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等。糖醇类有乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等。

发明人采用多种药用辅料进行了试验，令人惊奇地是，采用预胶化淀粉作为填充剂时，竟然可以提高赛洛多辛的溶出，效果居然类似表面活性剂，这是大大出乎意外的。同时由于预胶化淀粉的加入，片剂粘冲的现象也得到改善。所以在处方中原料的粉碎没有必要粉碎过细，只需要在粒径D90为20-70μm时最好，加入预胶化淀粉后，溶出进一步加快，达到要求。同时，加入预胶化淀粉的处方中即使将硬脂酸镁的用量增至1%，甚至2%，硬脂酸镁的用量也不影响赛洛多辛片的溶出，粘冲问题得到解决。再者，与硬脂酸镁的混合时间也不会影响赛洛多辛片的溶出，易于生产操作控制。

本处方及工艺均采用了现行最常用的辅料，均为惰性的辅料，最常规的制备工艺，实现的商业化的生产，同时片剂的溶出达到要求。

采用既定处方，经湿法制粒工艺制备赛洛多辛片，并进行包衣。对所得制剂的溶出度、含量均匀度、稳定性等进行考察。根据中国药典（2015年版）溶出度测定法第二法（桨法），以水为介质进行溶出试验，转速50 rpm条件下15 min溶出度＞85%。根据中国药典含量均匀度测定法，含量均匀度介于4～5，远低于药典要求的上限值15.0。根据稳定性指导原则，分别于高温、高湿、强光照射影响因素条件下放置30天，加速条件40℃、RH75%下放置6个月，杂质增长缓慢，稳定性良好。

附图说明

附图1 不同硬脂酸镁用量对溶出的影响；

附图2 硬脂酸镁混合时间对溶出的影响。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

辅料相容性试验

将各5份甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素与1份赛洛多辛混合均匀，然后与1份硬脂酸镁混合均匀。分别在贮存条件1和2下放置，用肉眼直接观察颜色变化，用HPLC检测降解产物。

贮存条件

条件1：40℃，相对湿度75%，4周

条件2：40℃，相对湿度60%，4周

分析方法

取混合粉末适量，加适量甲醇，超声处理5分钟使赛洛多辛溶解，冷却，用［甲醇-氯化钠溶液（1→200）（7：3）］稀释制成每1 mL中约含0.2 mg赛洛多辛的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

色谱条件

波长：225 nm

柱温：40℃

色谱柱：Agela Venusil XBP-C18

流速：1 mL/min

流动相：以磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钠二水合物3.9 g，加水溶解并稀释至1000mL，用10%磷酸溶液调节pH值至3.0）为流动相A；乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱：

进样后的时间(min)	流动相A(%)	流动相B(%)
			0	75	25
15	75	25
			47	35	65
53	35	65
			53.1	75	25
63	75	25

表1和表2分别是贮存条件1和2的试验结果。

如表1和2结果所示，甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁与赛洛多辛相容性良好。

表1 放置条件1试验结果

药用辅料	用途	颜色变化	降解产物(%)
				甘露醇	填充剂	无	0.25
淀粉	崩解剂、填充剂、粘合剂	无	0.31
				预胶化淀粉	填充剂	无	0.27
低取代羟丙基纤维素	崩解剂	无	0.33
				硬脂酸镁	润滑剂	无	0.34

表2 放置条件2试验结果

药用辅料	用途	颜色变化	降解产物(%)
				甘露醇	填充剂	无	0.26
淀粉	填充剂、粘合剂	无	0.29
				预胶化淀粉	填充剂	无	0.25
低取代羟丙基纤维素	崩解剂	无	0.33
				硬脂酸镁	润滑剂	无	0.35

实施例2

以预胶化淀粉、淀粉、甘露醇为填充剂、低取代羟丙基纤维素为崩解剂、淀粉浆为粘合剂，采用湿法制粒工艺制备赛洛多辛片，考察本发明处方对赛洛多辛的静电性、可压性、溶出的影响。

表3 赛洛多辛片处方（克）

配方	1	2	3	4	5
						赛洛多辛	2	2	2	2	2
甘露醇	67	67	65	60	55
						淀粉	10	10	4	4	4
预胶化淀粉	—	—	10	15	20
						低取代羟丙基纤维素	15	15	15	15	15
5%羟丙基纤维素	适量	—	—	—	—
						5%淀粉浆	—	适量	适量	—	—
10%淀粉浆	—	—	—	适量	适量
						硬脂酸镁	1%	1%	1%	1%	1%

制备工艺：

将赛洛多辛原料粉碎至粒径为D90为20-70μm，按重量配比分别称取赛洛多辛、预胶化淀粉和部分低取代羟丙基纤维素，混合并湿法制粒；所得粒化物干燥并整粒，加入外加辅料及硬脂酸镁混匀，压片。

以含量、含量均匀度作为静电性检测指标。

以硬度作为可压性检测指标。

含量测定方法如下：

色谱条件：

流动相：磷酸盐缓冲液:乙腈(70:30)；

检测波长：270 nm；

柱温：40℃。

称取适量各配方细粉，精密称定，加甲醇适量，超声溶解，稀释制成每1 mL中约含0.1mg赛洛多辛的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取10 μL供试品溶液，注入HPLC，按外标法以峰面积计算含量。

含量均匀度测定方法

取各配方片剂10片，加甲醇溶解并稀释制成每1 mL中含40 μg赛洛多辛的溶液，作为试验溶液。照含量测定项下的色谱条件测定，精密量取25 μL试验溶液，注入HPLC，按外标法以峰面积计算每片的含量，按《中国药典》（2015年版）第四部通则0941的要求进行计算。

溶出度测定方法

取各配方制剂，按《中国药典》（2015年版）第四部通则0931第二法桨法，以900 mL水为溶出介质，转速为每分钟50转，分别于5、10、15、20、30 min取样，过滤，作为试验溶液。照含量测定项下的色谱条件测定。按外标法以峰面积计算各配方制剂中赛洛多辛的溶出量。计算每个配方的溶出度。

表4 各配方检测结果

配方	1	2	3	4	5
						含量(%)	98.7	100.2	99.1	99.8	99.2
含量均匀度	8.9	7.2	5.6	5.1	4.5
						硬度(N)	20~30N	30~40N	50~80N	50~80N	50~80N
15 min溶出度(%)	85.61	84.04	92.11	91.03	93.21

如表4所示，处方1及处方2未加入预胶化淀粉，在15分钟溶出要低于处方3-5，而加入预胶化淀粉的处方中，含量在10-20%均可以提高溶出。

实施例3

硬脂酸镁加入量对赛洛多辛溶出度的影响

分别向固定比例的赛洛多辛、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素组合物中加入1%、1.5%、2%的硬脂酸镁，测定溶出度，考察硬脂酸镁加入量对赛洛多辛溶出度的影响。根据实施例2所述相同方法测定溶出度。

表5 配方组成（克）

配方	1	2	3
				赛洛多辛	2	2	2
甘露醇	60	60	60
				淀粉	4	4	4
预胶化淀粉	15	15	15
				低取代羟丙基纤维素	15	15	15
淀粉浆	适量	适量	适量
				硬脂酸镁	1%	1.5%	2%

制备工艺同实施例2。

表6 不同硬脂酸镁对溶出速率影响试验结果

配方	1	2	3
				5 min	54.4%	54.4%	61.0%
10 min	85.0%	85.0%	89.0%
				15 min	90.1%	90.1%	93.3%
30 min	94.2%	94.2%	95.6%

结果表明，在处方中加入预胶化淀粉，硬脂酸镁的用量对溶出度几乎没有影响，进一步说明预胶化淀粉的加入，让处方提高溶出，同时对硬脂酸镁的用量不敏感，即使加大量也不会影响片剂的溶出。

实施例4

硬脂酸镁混合时间对赛洛多辛溶出度的影响

向固定比例的赛洛多辛、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁组合物中加入等量的硬脂酸镁，分别混合3 min、5 min、10 min后压片，测定溶出度，考察对赛洛多辛溶出度的影响。根据实施例2所述相同方法测定溶出度。

表7 加入硬脂酸镁不同混合时间对溶出度影响试验结果

溶出度(%)	混合3 min	混合5 min	混合10 min
				5 min	54.4	58.2	52.8
10 min	89.9	87.0	88.9
				15 min	92.6	93.5	91.0
30 min	94.5	93.2	93.8

结果表明，硬脂酸镁混合时间对溶出速率几乎没有影响，有利于产业化控制。

实施例5

分别称取适量赛洛多辛、D-甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，混合均匀，加入10%淀粉浆制粒，干燥，加入1.5%硬脂酸镁，混合5min，压片，避光包衣，于40℃、相对湿度75%条件下放置6个月，分别于1月、2月、3月、6月取样，测定含量、有关物质、溶出度，考察制剂的稳定性。根据实施例1、2所述相同方法测定含量、有关物质、溶出度。结果表明，用本发明配方制备的赛洛多辛片可提高赛洛多辛的溶出度，且稳定性良好。

表8 稳定性测定结果

检测项	0月	1个月	2个月	3个月	6个月
						含量	98.2	99.5	96.0	97.7	97.9
有关物质	0.31	0.38	0.51	0.64	1.01
						15 min溶出度(%)	92.7	93.9	91.6	96.8	90.7

Claims (6)

1.一种赛洛多辛片，包括赛洛多辛原料及辅料，其特征在于：赛洛多辛原料的粒径D90为20-70μm，辅料包括预胶化淀粉。

2.根据权利要求1所述的赛洛多辛片，其特征在于：预胶化淀粉用量占片剂的用量为10%～20%。

3.根据权利要求1或2所述的赛洛多辛片，其特征在于：所述辅料包括润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁。

4.根据权利要求3所述的赛洛多辛片，处方中包括赛洛多辛，淀粉，预胶化淀粉，甘露醇，硬脂酸镁，粘合剂适量，其中赛洛多辛原料的粒径D90为20-70μm，预胶化淀粉用量占片剂的用量为10%～20%。

5.根据权利要求4所述的赛洛多辛片，处方中组成为赛洛多辛2mg，淀粉4mg，预胶化淀粉15mg，甘露醇60mg，硬脂酸镁适量，粘合剂适量，其中赛洛多辛原料的粒径D90为20-70μm。

6.权利要求1-5任一项所述的赛洛多辛片的制备方法，包括如下步骤：

（1）将赛洛多辛原料粉碎至粒径为D90为20-70μm；

（2）按重量配比分别称取赛洛多辛、预胶化淀粉和其它内加辅料，湿法制粒；

（3）将步骤(2)所得粒化物干燥并整粒，加入外加辅料及硬脂酸镁混匀，压片。