CN109662949A - 一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法,该口腔崩解片由以下的成份组成:醋酸氟氢可的松固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂,其中醋酸氟氢可的松固体分散体由醋酸氟氢可的松和水溶性载体组成。发明提供的醋酸氟氢可的松口腔崩解片片剂体积小,崩解迅速,便于婴、幼儿患者用药;同时针对醋酸氟氢可的松难溶、稳定性差两个方面,采用固体分散技术提高了药物的溶出速率,有利于提高药物吸收,同时增加药物的储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
阿狄森氏综合征(Addison)即原发性慢性肾上腺皮质功能减退症,是指由于各种原因导致双侧肾上腺的绝大部分被破坏,引起肾上腺皮质激素分泌不足,从而引起的一系列症状,包括全身皮肤色素沉着、低钠血症、脱水、低血压、血钾升高、血糖降低、胃肠道功能紊乱、精神异常,以抑郁症多见。其发病率0.4-1/ 万。诊断明确的患者需要肾上腺皮质激素(醋酸氟氢可的松与氢化可的松联合使用)终生替代治疗,遇到感染等应激状况还需要加量。
先天性肾上腺皮质增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷,致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、盐激素不足而雄性激素过多,故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退,伴有女孩男性化,而男孩则表现性早熟,此外尚可有低血钠或高血压等多种症候群。
醋酸氟氢可的松,又名9α-氟醋酸氢化可的松,为氢化可的松的C9位F的衍生物,为美国临床指南治疗失盐型肾上腺皮质增生综合征及阿狄森氏综合征唯一推荐盐皮质激素药物。醋酸氟氢可的松在原发性肾上腺皮质功能减退症中,主要发挥盐皮质激素作用,可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗,也适用于低肾素低醛固酮综合征和自主神经病变所致直立性低血压等。醋酸氟氢可的松化学名称是9-氟-11β,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮21-乙酸酯,其结构式如下:
目前,醋酸氟氢可的松国外上市口服制剂仅有普通片剂且未在我国大陆境内上市,日本橙皮书参比制剂为富能锭(FLORINEF),含量为每片0.1mg。对于婴、幼儿患者,普通片剂口服困难,影响了用药的有效性。
因醋酸氟氢可的松剂量极低仅为0.1mg且水溶性较差(0.03mg/mL),在胃肠道内溶出困难,使得生物利用度差异大,因此加快溶出是提高本品吸收的主要方法。
固体分散体系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散技术是提高难溶性药物溶解度的有效手段。该技术将药物与水溶性载体通过加热熔融或共溶于有机溶剂(乙醇、氯仿等)中,通过冷却、喷雾干燥或冷冻干燥等方式制备到药物与载体的固体分散物。在固体分散体中药物以分子状态、简单低共熔混合物或微晶状态分散在载体中,具有极高的分散度。当固体分散体与唾液或胃肠液接触后,药物可快速溶出。依靠这种技术可以增加难溶性药物的溶出速率、提高其生物利用度,减少药物不良反应,提高病人的顺应性。
口腔崩解片无需咀嚼,不需用水,将片剂置于舌面,遇唾液后迅速崩解,药物在口腔及进入胃肠道起效。与普通制剂相比,有吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小、服用方便、尤其是方便部分人群如老人、儿童、吞咽因难或特殊环境下的病人用药等优点。目前国内、外制备口腔崩解片工艺有压模法、干法制粒压片法、粉末直接压片法和湿法制粒压片法。
发明内容
本发明提供一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片,包括醋酸氟氢可的松固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂,各组分重量组成为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 1~50份
填充剂 45~95份
崩解剂 4~20份
润滑剂 0.05~0.5份;
其中,醋酸氟氢可的松固体分散体包括以下组分,各组分重量组成为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 1份
水溶性载体 10~500份。
本发明所述水溶性载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆 407、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一种或几种,优选自聚乙烯吡咯烷酮。所述水溶性载体重量投料比优选为25~200份,进一步优选为50~100份,更优选为50份。
本发明所述醋酸氟氢可的松固体分散体充剂、崩解剂及润滑剂,各组分重量组成为:
进一步优选为:
本发明所述的填充剂为糖醇类化合物与微晶纤维素的混合物;所述的糖醇类化合物选自乳糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种,优选自乳糖、甘露醇或麦芽糖醇。所述的糖醇类化合物与微晶纤维素重量组成为3~9:1,优选为3.5~6:1,进一步优选为3.5~5:1。
本发明所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮的中一种或几种,其中优选自交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠与羧甲基淀粉钠的组合。
本发明所述润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或微粉硅胶中的一种或多种,其中优选硬脂酸镁。
本发明所述的口腔崩解片,片重范围为50-250mg,优选50-100mg。
本发明所述的口腔崩解片,片剂硬度范围为3-5kg,优选3.5-4kg。
本发明所述的口腔崩解片的制备方法,具体步骤为:将药物醋酸氟氢可的松和水溶性载体溶解于40%-60%乙醇水溶液中,溶解后对药液进行喷雾干燥处理,得到粉末状的固体分散体;将固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂采用粉末直接压片法进行制备即得。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明中采用醋酸氟氢可的松固体分散体作为中间体,其活性成份醋酸氟氢可的松高度均匀分散在亲水性载体中。与传统微粉化技术相比,可増强药物的溶解性,并明显改善药物的溶出速率,有利于提高口服吸收。此外,固体分散体还可以掩盖药物的苦味,增加药物的稳定性。
2、本发明所制备的醋酸氟氢可的松固体分散体采用喷雾干燥方法。采用该种方法药液中溶剂快速挥干,避免了传统干燥方法高温作用时间长对于药物的影响;更为重要的是,制得的颗粒质地酥松,孔隙率高,有利于增快药物溶出;颗粒多为球形,流动性好,适用于粉末直接压片。
3、本发明所制备的醋酸氟氢可的松口腔崩解片使用粉末直接压片法,避免了传统湿法制粒压片过程中光、湿、热对于药物稳定性方面带来的影响。粉末直接压片法工艺过程简单,易放大生产,且生产成本低,周期短。
4、本发明所制备的醋酸氟氢可的松口腔崩解片为患有失盐型肾上腺皮质增生综合征及阿狄森氏综合征的婴、幼儿期患者提供了有效的给药剂型。口腔崩解片与其他剂型相比有较多优势,尤其顺应性、分散性、溶出度、吸收及生物利用度等方面都要优于其它片剂;口腔崩解片的服用不受时间地点的限制,服用起来十分方便;与液体制剂相比,口腔崩解片方便携带,剂量准确,质量稳定。与普通片剂相比,口腔崩解片在口腔中能迅速崩解分散成细小颗粒,在胃肠道中分散更均匀,分散面积大,能使药物迅速溶出,快速吸收,起效快。口腔崩解片尤其适合婴、幼儿,吞服困难及胃肠功能差的患者。
本发明提供的醋酸氟氢可的松口腔崩解片片剂体积小,无需咀嚼,崩解迅速,增加婴、幼儿患者用药的顺应性,提高药物的溶出速率,加快药物的吸收。另外,本发明的片剂,有关物质在稳定性试验条件下优于日本橙皮书参比制剂。
附图说明
图1实施例1中醋酸氟氢可的松口腔崩解片及参比制剂各12片在pH2.0HCL及水中溶出度测定结果曲线图。
图2实施例2中醋酸氟氢可的松口腔崩解片12片在pH2.0HCL及水中溶出度测定结果曲线图。
图3实施例7中醋酸氟氢可的松口腔崩解片12片在pH2.0HCL及水中溶出度测定结果曲线图。
图4醋酸氟氢可的松原料药及实施例1的固体分散体样品差示扫描量热分析谱图。
具体实施方式
实施例1
表1醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-1 | 5.1 | 10.2 |
无水乳糖 | 67 | 134 |
微晶纤维素 | 19.8 | 39.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 16 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-1。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮10g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度 3.5kg,片重100mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例2
表2醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-1 | 5.1 | 10.2 |
一水乳糖 | 70 | 140 |
微晶纤维素 | 14.8 | 29.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 6 | 12 |
羧甲基淀粉钠 | 4 | 8 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-1。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮10g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度3.5kg,片重100mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例3
表3醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-1 | 5.1 | 10.2 |
甘露醇 | 65 | 130 |
微晶纤维素 | 19.8 | 39.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 10 | 20 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-1。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮10g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度4kg,片重100mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例4
表4醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-1 | 5.1 | 10.2 |
麦芽糖醇 | 70 | 140 |
微晶纤维素 | 14.8 | 29.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 10 | 20 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-1。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮10g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量麦芽糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度4kg,片重100mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例5
表5醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-2 | 10.1 | 20.2 |
一水乳糖 | 65 | 130 |
微晶纤维素 | 14.8 | 29.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 10 | 20 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-2。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮20g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度4kg,片重100mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例6
表6醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-1 | 5.1 | 10.2 |
一水乳糖 | 85 | 170 |
交联羧甲基纤维素钠 | 10 | 20 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-1。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙烯吡咯烷酮10g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶剂,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量合格后,调节片剂硬度4kg,片重100mg 压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
实施例7
表7醋酸氟氢可的松口腔崩解片处方
处方 | 每片用量(mg) | 2000片/批用量(g) |
醋酸氟氢可的松固体分散体-3 | 2.1 | 4.2 |
一水乳糖 | 82.8 | 165.6 |
微晶纤维素 | 10 | 20 |
羧甲基淀粉钠 | 5 | 10 |
硬脂酸镁 | 0.1 | 0.2 |
工艺:采用喷雾干燥法制备醋酸氟氢可的松固体分散体-3。称取醋酸氟氢可的松200mg,聚乙二醇(PEG- 4000)4g分散于250ml乙醇溶液(质量浓度40%)中,搅拌,使完全溶解。将药液采用喷雾干燥装置挥干溶媒,得醋酸氟氢可的松固体分散体粉末。将醋酸氟氢可的松固体分散体过80目筛,备用。分别取上述处方量一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁与醋酸氟氢可的松固体分散体加入快速混合机,开启搅拌桨,转速200rpm,搅拌5min得到药物粉末,中间体检测含量后,调节片剂硬度4kg,片重100 mg压片,即得醋酸氟氢可的松口腔崩解片。
对实施例1—7产品的检测
(一)试验例1崩解度实验
体外崩解①:采用直径1.5cm的玻璃试管,加入预热至37℃的水(2ml),将药品投入其中,静置,计算药片从接触水面到完全崩解所需的时间,崩解后的药品应完全通过2号筛(可用少量水冲洗);
体外崩解②:采用2010版中国药典二部附录崩解时限检查法。
结果实施例1-7体外崩解均低于60S。
表8醋酸氟氢可的松口腔咀嚼片崩解时限
处方 | 体外崩解① | 体外崩解② |
实施例1 | 10S | 6S |
实施例2 | 10S | 9S |
实施例3 | 11S | 8S |
实施例4 | 13S | 8S |
实施例5 | 19S | 17S |
实施例6 | 31S | 20S |
实施例7 | 42S | 23S |
(二)试验例2脆碎度检查
对实施例1-9进行脆碎度检查,结果如下表9所示:
表9醋酸氟氢可的松口腔咀嚼片脆碎度
样品 | 脆碎度 |
实施例1 | 0.1% |
实施例2 | 0.2% |
实施例3 | 0.2% |
实施例4 | 0.2% |
实施例5 | 0.2% |
实施例6 | 0.1% |
实施例7 | 0.2% |
(三)试验例3人体顺应性检查
将药片置于健康志愿者舌上中前部,可容许舌面适当上下运动,记录药片崩解时间、药片味道、舌面有无沙砾感、舌面有无残留等。结果实施例1-7患者顺应性好。
表11醋酸氟氢可的松口腔咀嚼片顺应性
(四)试验例4溶出度测定
色谱条件
色谱柱:Agilent EC—C18(4.6nm×150nm,4μm)
流动相:乙腈:水(45:55)
进样量:100μl
柱温:30℃
检测波长:254nm
溶出度测定:取醋酸氟氢可的松口腔崩解片(规格:0.1mg/100mg)及日本橙皮书参比制剂富能锭(规格:0.1mg/100mg),依据美国药典测试方法,以pH2.0的HCL 500mL为溶出介质,转速为75r/min,温度为(37±0.5)℃,于5,10,15,20,30min取样5ml,立即用0.45μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,进行 HPLC分析,计算药物的累积溶出百分率;依据日本药典以蒸馏水900mL为溶出介质,转速为50r/min,温度为(37±0.5)℃,于5,10,15,20,30min取样5ml,立即用0.45μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,进行HPLC分析,计算药物的累积溶出百分率。如图1所示,实施例1的醋酸氟氢可的松口腔崩解片在美国药典和日本药典溶出介质中5min内溶出大于85%。如图2所示,实施例2的醋酸氟氢可的松口腔崩解片在美国药典和日本药典溶出介质中5min内溶出大于85%。如图3所示,实施例7的醋酸氟氢可的松口腔崩解片在美国药典和日本药典溶出介质中5min内不足60%。
(五)试验例5理化分析
取醋酸氟氢可的松原料药,及实施例1的固体分散体样品进行差示扫描量热分析,见图4。可见,醋酸氟氢可的松固体分散体为无定形状态。
(六)试验例6影响因素试验
将实施案例1-3和实施案例7制备的醋酸氟氢可的松口腔崩解片采用参比制剂玻璃瓶包装后,置于温度60℃恒温箱,90%RH高湿环境、光照条件下放置10天,有关物质见表11。其中所述参比制剂为富能锭 (FLORINEF)。
表11口腔崩解片及参比制剂影响因素试验有关物质
(七)试验例7稳定性加速试验
将实施案例1-3和实施案例7制备的醋酸氟氢可的松口腔崩解片采用参比制剂玻璃瓶包装后,置于温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱中保存3个月,然后测定其有关物质见表12。其中所述参比制剂为富能锭(FLORINEF)。
表12口腔崩解片及参比制剂加速试验有关物质
Claims (12)
1.一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片,包括醋酸氟氢可的松固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂,各组分重量组成为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 1~50份
填充剂 45~95份
崩解剂 4~20份
润滑剂 0.05~0.5份;
其中,醋酸氟氢可的松固体分散体包括以下组分,各组分重量组成为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 1份
水溶性载体 10~500份。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于所述水溶性载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一种或几种,优选自聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解片,其特征在于所述水溶性载体重量投料比优选为25~200份,进一步优选为50~100份,更优选为50份。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于所述醋酸氟氢可的松固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂,各组分重量组成为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 5~10份
填充剂 75~90份
崩解剂 5~15份
润滑剂 0.1~0.3份;
进一步优选为:
醋酸氟氢可的松固体分散体 5份
填充剂 85~87份
崩解剂 8~10份
润滑剂 0.1~0.2份。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于所述的填充剂为糖醇类化合物与微晶纤维素的混合物。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于所述的糖醇类化合物选自乳糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种,优选自乳糖、甘露醇或麦芽糖醇。
7.根据权利要求5所述的口腔崩解片,其特征在于所述的糖醇类化合物与微晶纤维素重量组成为3~9:1,优选为3.5~6:1,进一步优选为3.3~5:1。
8.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮的中一种或几种,其中优选自交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠与羧甲基淀粉钠的组合。
9.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或微粉硅胶中的一种,其中优选硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于,片重范围为50-250mg,优选50-100mg。
11.根据权利要求10所述的口腔崩解片,其特征在于,片剂硬度范围为3-5kg,优选3.5-4kg。
12.权利要求1所述的口腔崩解片的制备方法,其特征在于,将药物醋酸氟氢可的松和水溶性载体溶于40%-60%乙醇水溶液中,溶解后对药液进行喷雾干燥处理,得到粉末状的固体分散体;将固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂采用粉末直接压片法进行制备即得。
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