CN109846843B

CN109846843B - 地氯雷他定口腔崩解片

Info

Publication number: CN109846843B
Application number: CN201910297847.3A
Authority: CN
Inventors: 范敏华; 朱逸凡
Original assignee: Hainan Poly Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hainan Poly Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2019-04-15
Publication date: 2021-03-26
Anticipated expiration: 2039-04-15
Also published as: CN109846843A

Abstract

本发明提供了一种地氯雷他定口腔崩解片，其由含药微粒和外加物料组成，所述含药微粒中包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸。

Description

地氯雷他定口腔崩解片

技术领域

本发明属于抗过敏药和药剂领域，具体地，本发明提供了一种地氯雷他定口腔崩解片，其由含药微粒和外加物料组成，所述含药微粒中包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸。

背景技术

氯雷他定(Loratadine)，化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式C₂₂H₂₃ClN₂O₂，分子量382.89，外观为白色或近似白色的结晶性粉末，无臭味，熔点133-137摄氏度，在水中几乎不溶，在盐酸溶液中微溶，易溶于乙醇、甲醇和丙酮等有机溶剂，氯雷他定在体内的活性代谢物为地氯雷他定。

氯雷他定属于第二代组胺H1-受体拮抗剂，具有选择性的对抗外周受体的作用，临床常用于过敏性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症和荨麻疹等的治疗。氯雷他定在克服了第一代抗组胺药中枢神经抑制导致的嗜睡作用的同时，具有疗效高，起效快，作用强，无耐受性，无明显不良反应的特点。目前国内上市的氯雷他定剂型包括肠溶片剂、口腔崩解片、糖浆、混悬液、胶囊等。由于氯雷他定的溶解性能，特别是非强酸性溶液中的溶解性能不佳，各种剂型的氯雷他定均以提高溶出性能及其生物利用度为主要设计目的。

口腔崩解片无需冲服，也无需咀嚼即可在口腔中迅速崩解，随后随自然吞咽进入肠胃，相对其他剂型，其能为吞咽功能不佳的患者或儿童提供了很大的方便，对其他患者也提供了最大程度的使用便利。氯雷他定口腔崩解片市面上已经有多个品种在售，其改进方向仍然在于对其生物利用度，特别是胃酸不足的患者中生物利用度的进一步改进。

发明内容

针对上述问题，申请人尝试将地氯雷他定与适合的固体酸熔融混合，为地氯雷他定的溶解/溶出制造适合的酸性环境，配合适合的其他赋形剂提高地氯雷他定的溶解/溶出效果进而提高其生物利用度。利用该原理申请人发明了一种包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸的含药微粒以及相应的高生物利用度地氯雷他定口腔崩解片。

一方面，本申请提供了一种地氯雷他定口腔崩解片，其由含药微粒和外加物料组成，所述含药微粒中包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸。

进一步地，所述固体酸为柠檬酸、苹果酸或水杨酸。

进一步地，所述固体酸为苹果酸。

进一步地，所述含药微粒包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸、甘露醇、尤特奇E100，所述含药微粒制备时使用乙醇为溶剂，所述熔融混合的地氯雷他定和固体酸中地氯雷他定和固体酸重量比为1:0.5-2。

进一步地，所述含药微粒按重量计包括熔融混合的地氯雷他定和固体酸50％、甘露醇30％、尤特奇E100 20％，所述熔融混合的地氯雷他定和固体酸中地氯雷他定和固体酸重量比为1:1。

进一步地，外加物料包括

Flash、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、水果香精、碳酸氢钠、无水柠檬酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅。

进一步地，所述地氯雷他定口腔崩解片按重量计包括含药微粒12.5％、

Flash53.4％、微晶纤维素10％、交联聚维酮3％、阿司帕坦0.5％、水果香精0.1％、碳酸氢钠10％、无水柠檬酸8％、硬脂酸镁2％、胶体二氧化硅0.5％。

另一方面，本申请提供了上述地氯雷他定口腔崩解片的制备方法，包括将地氯雷他定和固体酸在130-155摄氏度下熔融混合5-15分钟的步骤。

进一步地，上述地氯雷他定口腔崩解片的制备方法，包括：

(1)称取所需量的各种成分；

(2)将地氯雷他定和苹果酸混匀后在155摄氏度下加热至熔融，维持熔融状态5分钟；

(3)将熔融混合的地氯雷他定和苹果酸与甘露醇在湿法制粒机中混合10分钟；

(4)将尤特奇E100加入无水乙醇持续搅拌2小时至澄清；

(5)将熔融混合的地氯雷他定和苹果酸-甘露醇混合物转移至流化床中，在50摄氏度条件下，用尤特奇E100溶液对混合物进行顶喷造粒；

(6)对干燥后的含药颗粒进行干整粒；

(7)将其他外加物料，分别加入料斗混合机中混合20分钟；

(8)使用旋转式压片机压制地氯雷他定口腔崩解片。

另一方面，本申请提供了一种含药微粒在制备治疗荨麻疹、瘙痒性皮肤病、过敏性皮肤病、过敏性鼻炎的药物中的应用，所述含药微粒包括熔融混合的地氯雷他定和苹果酸50％、甘露醇30％、尤特奇E100 20％，所述熔融混合的地氯雷他定和固体酸中地氯雷他定和苹果酸重量比为1:1，所述含药微粒制备时使用乙醇为溶剂。

本申请的地氯雷他定口腔崩解片/含药微粒可用于治疗各种氯雷他定/地氯雷他定已知/待发现的可以治疗的疾病，包括但不限于荨麻疹、瘙痒性皮肤病、过敏性皮肤病、过敏性鼻炎或制备治疗上述疾病的药品。

本申请的地氯雷他定口腔崩解片中除熔融混合的地氯雷他定和固体酸之外的其他成分和溶剂，包括但不限于乙醇、甘露醇、尤特奇E100、

Flash、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、水果香精、碳酸氢钠、无水柠檬酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅可以根据药剂学领域技术人员的常识和简单实验选用其他类似性能的赋形剂或溶剂取代，各种赋形剂和溶剂可以选用各厂家的市售产品或生产厂家自制产品。

除口腔崩解片外，本申请的含药微粒也可以用于制备其他地氯雷他定剂型，包括但不限于内服制剂如分散片、肠溶片、干混悬剂、混悬液、糖浆剂，外用剂如喷雾剂、涂膜剂、霜剂、膏剂、贴剂。

具体实施方式

主要试剂：

地氯雷他定：海南普利制药股份有限公司生产；

苹果酸：安徽山河药用辅料股份有限公司；

甘露醇、尤特奇E100、

Flash、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、水果香精、碳酸氢钠、无水柠檬酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅：由安徽山河药用辅料股份有限公司、连云港德邦精细化工有限公司、湖州展望药业有限公司、ROQUETTE等生产。

实施例1地氯雷他定口腔崩解片的制备。

固体酸用量、熔融条件、外加物料用量已经过初步优化

配方1：

含药微粒12.5％：其中熔融混合的地氯雷他定和苹果酸50％、甘露醇30％、尤特奇E100 20％地氯雷他定：苹果酸重量比为1：1；

外加物料：

配方2：

含药微粒12.5％：其中熔融混合的地氯雷他定和柠檬酸50％、甘露醇30％、尤特奇E100 20％地氯雷他定：柠檬酸重量比为1：1；

外加物料：

对比配方：

含药微粒12.5％：其中地氯雷他定40％、甘露醇40％、尤特奇E100 20％；

外加物料：

按照以下步骤制备配方1、2和对比配方的口腔崩解片：

(1)称取所需量的各种成分；

(2)将地氯雷他定和苹果酸混匀后在155摄氏度下加热至熔融，维持熔融状态5分钟(配方1)/将地氯雷他定和柠檬酸酸混匀后在150摄氏度下加热至熔融，维持熔融状态8分钟(配方2)/无熔融混合步骤(对比配方)；

(3)将熔融混合的地氯雷他定和固体酸与甘露醇在湿法制粒机中混合10分钟；

(4)将尤特奇E100加入无水乙醇持续搅拌2小时至澄清；

(5)将熔融混合的地氯雷他定和固体酸-甘露醇混合物转移至流化床中，在50摄氏度条件下，用尤特奇E100溶液对混合物进行顶喷造粒；

(6)对干燥后的含药颗粒进行干整粒；

(7)将其他外加物料，分别加入料斗混合机中混合20分钟；

(8)使用旋转式压片机压制地氯雷他定口腔崩解片。

制备的口腔崩解片硬度为2-3KN，崩解时间小于30秒，口味为略有不同的果酸味，每片含地氯雷他定均为10毫克。

制备中使用的旋转压片机由广州金本机械设备有限公司生产，YC-9；混合机由常州市川腾干燥工程有限公司生产，SYH-1000；湿法制粒机(未标明专门型号)由南京瑞邦制药设备有限公司生产。

实施例2地氯雷他定口腔崩解片的稳定性

高温条件：置于60摄氏度恒温箱中；

高湿条件：置于25摄氏度，90％湿度下；

强光条件：5000Lx的光照条件下

崩解时间测定和口感评价：健康志愿者清洁口腔后，取药片置于舌面，不饮水不咀嚼，记录药片在口腔中完全崩解所需时间，并记录是否有砂砾感；

含量测定：参照中国药典2010年版第二部，附录VD以及“地氯雷他定的生物利用度研究”部分的HPLC法：使用安捷伦1100高效液相色谱仪系统，安捷伦C18柱(4.6mm×150mm、5μm)；流动相为乙腈：20毫摩尔/升醋酸铵缓冲液：1％甲酸80：20：3，流速:0.5毫升/分钟，柱温20摄氏度，检测波长247nm。

结果如下表所示：

^*外观为类白色片剂外观，无明显斑点或异常情况。

实验表明，配方1、2和对比配方的口腔崩解片经过高温高湿强光条件15日后仍能符合药典杂质总和小于等于1.0％的要求，崩解时间也无明显变化，口感评价也维持稳定(味道正常，基本无砂砾感)。经过进一步长期保存实验和加速老化实验后可用于实际生产。

实施例2地氯雷他定口腔崩解片的高pH溶出实验

参考中国药典(2010版第二部附录XC的方法)进行地氯雷他定溶出实验：500毫升溶出介质，50转/分钟，于5、10、15、30分钟时，取溶液5毫升(补加等量溶出介质)，滤过，取滤液HPLC检测；称取干燥至恒重的地氯雷他定对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成含氯雷他定10微克/毫升的溶液作为对照品。溶出仪为天津市天大天发科技发展有限公司生产

HPLC方法和仪器同“地氯雷他定口腔崩解片的稳定性”部分，三次实验取平均值。

溶出实验结果见下表所示：

pH 4.5的PBS缓冲液中溶出效果

样品	5分钟(％)	10分钟(％)	20分钟(％)	30分钟(％)
					配方1	94.7	95.9	98.7	99.8
配方2	95.8	96.3	99.2	100.1
					对比配方	57.1	60.7	62.5	68.9

pH 6.7的纯净水中溶出效果

以上数据表明，配方1和2在高pH下溶出性能明显好于对比配方，特别是在pH 4.5缓冲液中的溶出性能基本达到了文献报道中一般氯雷他定片剂在pH2的人工胃液中的溶出能力(10分钟基本全部溶出)，在纯净水(一定程度上能代表类似唾液的中性溶液)中，溶出性能也有明显优于对比配方。将地氯雷他定与适合的固定酸熔融混合创造的酸性环境能明显提高地氯雷他定的溶解/溶出效果。

实施例3地氯雷他定口腔崩解片的生物利用度研究

根据文献(徐晓杰等，“氯雷他定血药浓度的HPLC荧光检测法及生物等效性研究”，药学学报，2004年，第39卷，第2期及其引用文献)的记载和申请人研究人员的实践，由于P450酶系的差异，氯雷他定药动力学特征和生物利用度在个体间存在很大差异，因此其药代动力学和生物利用度的小样本量初步研究并不适合使用统计学方法。申请人在研究本申请氯雷他定剂型药动力学特征和生物利用度与其他类似剂型的比较时，采用了在相同志愿者中比较的方式。更大样本量的生物等效性实验在确定配方后正在组织中。

受试者

征集的4名志愿受试者(男2名，年龄26、29岁，体重78.3kg、85.1kg；女2名，年龄26、31岁，体重61.0kg、63.3kg)。受试者经常规体检确认心、肝、肺功能正常，主要相关血生化指标正常，无重大疾病或病史。受试前1个月内未使用过其他药物，受试期间确保不使用任何药物和保健品，并禁烟酒。

实验方案

受试者禁食12小时后，早7:00-8:00之间均服用本申请的配方1的地氯雷他定口腔崩解片1片(有效成分10mg)。给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、36小时前臂静脉血3mL置于抗凝采血管中，离心3000转15分钟分离血浆贮存于零下20摄氏度冰箱中，作为分析样品。

最后一次取血后，受试者经过10日的药物清除期，再次禁食12小时后，早7:00-8:00之间服用本申请的配方2和对比配方(各两例)的地氯雷他定口腔崩解片1片(有效成分10mg)。给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、36小时前臂静脉血3mL置于抗凝采血管中，离心3000转15分钟分离血浆贮存于零下20摄氏度冰箱中，作为分析样品。

如受试者在药物清除期期间患病或使用药物，则终止该受试者的实验，不再采纳其结果。

样品处理

分析时吸取血浆0.5毫升加入试管中，加入1.25微克/毫升的氯氮平内标溶液20微升，混合均匀。加入3毫升乙醚，混合均匀，离心5000转10分钟，取醚层真空干燥箱中干燥至干，加入0.2毫升流动相溶解残渣，混合均匀，离心4000转15分钟，取上清液50微升用于随后的液质联分析。

液质联分析血药浓度和数据处理

使用安捷伦1100高效液相色谱仪系统、安捷伦LC/MSD Trap XCT质谱仪。

色谱柱：安捷伦C18柱(4.6mm×150mm、5μm)；流动相为乙腈：20毫摩尔/升醋酸铵缓冲液：1％甲酸80：20：3，流速:0.5毫升/分钟，柱温20摄氏度()。

质谱：ESI离子源，质谱条件：正离子化(氯氮平327→270，地氯雷他定311→259)，毛细管电压4000千伏，雾化气压力30磅/平方英寸，干燥气温度350摄氏度，干燥气流量8升/分钟。

获得的血药浓度使用PKS程序进行二房室模型拟合并计算药代动力学参数，AUC使用梯形法计算。

实验结果

初步结果表明，本申请配方1的生物利用度明显优于对比配方。但配方2在溶出性能优异的情况下生物利用度却明显低于配方1，甚至相比低溶出度的对比配方也无优势，这可能是由于熔融柠檬酸产生的局部微环境在肠道中吸收时未能完全消失，以致于对氯雷他定的吸收和生物利用度产生不利影响，而苹果酸由于对膜通透性的影响与柠檬酸不同不会产生这一问题。

Claims

1.一种地氯雷他定口腔崩解片，其特征在于，其由含药微粒和外加物料组成；其中所述含药微粒按重量计包括熔融混合的地氯雷他定和苹果酸50%、甘露醇30%、尤特奇E100 20%；所述熔融混合的地氯雷他定和苹果酸中地氯雷他定和苹果酸重量比为1:1，通过将地氯雷他定和苹果酸在155摄氏度下熔融混合5分钟制备；所述外加物料包括PEARLITOL® Flash、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、水果香精、碳酸氢钠、无水柠檬酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅。

2.根据权利要求1的地氯雷他定口腔崩解片，其中所述地氯雷他定口腔崩解片按重量计包括含药微粒12.5%、PEARLITOL® Flash53.4%、微晶纤维素10%、交联聚维酮3%、阿司帕坦0.5%、水果香精0.1%、碳酸氢钠10%、无水柠檬酸8%、硬脂酸镁2%、胶体二氧化硅0.5%。

3.根据权利要求1或2的地氯雷他定口腔崩解片的制备方法，包括：

（1）称取所需量的各种成分；

（2）将地氯雷他定和苹果酸混匀后在155摄氏度下加热至熔融，维持熔融状态5分钟；

（3）将熔融混合的地氯雷他定和苹果酸与甘露醇在湿法制粒机中混合10分钟；

（4）将尤特奇E100加入无水乙醇持续搅拌2小时至澄清；

（5）将熔融混合的地氯雷他定和苹果酸-甘露醇混合物转移至流化床中，在50摄氏度条件下，用尤特奇E100溶液对混合物进行顶喷造粒；

（6）对干燥后的含药颗粒进行干整粒；

（7）将其他外加物料，分别加入料斗混合机中混合20分钟；

（8）使用旋转式压片机压制地氯雷他定口腔崩解片。

4.一种含药微粒在制备治疗荨麻疹、瘙痒性皮肤病、过敏性皮肤病、过敏性鼻炎的药物中的应用，所述含药微粒按重量计包括熔融混合的地氯雷他定和苹果酸50%、甘露醇30%、尤特奇E100 20%；所述熔融混合的地氯雷他定和苹果酸中地氯雷他定和苹果酸重量比为1:1，通过将地氯雷他定和苹果酸在155摄氏度下熔融混合5分钟制备；所述含药微粒制备时使用乙醇为溶剂。