CN105963264A - 一种地氯雷他定舌下片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种地氯雷他定舌下片及其制备方法，它为一种素片或在素片表面包了一层薄膜衣构成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷他定分散体作为主料，与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成；其中所述的地氯雷他定分散体是：地氯雷他定通过用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材后干燥制得；所述的制备方法包括：a）地氯雷他定分散体的制取：地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材，并在至少50℃温度下干燥制得；b）将所得的地氯雷他定分散体与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成。

Description

一种地氯雷他定舌下片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种地氯雷他定舌下片及其制备方法，属于药品及其制备技术领域。
背景技术
地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效、选择性拮抗外周H1受体的作用。已证实地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用，口服后，地氯雷他定被有效地拒于中枢神经系统(CNS)之外，因此可选择性地阻断外周组胺H1受体。
地氯雷他定临床选择的剂型有片剂、分散片、糖浆、口服溶液等。大量研究文献报道表明地氯雷他定抗过敏作用强，临床应用广，包括慢性特发性荨麻疹、常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病；此外，还可缓解寒冷性荨麻疹的症状；它安全性高，无中枢镇静作用，无心脏毒性，药物相互作用少，对肝、肾功能不全者安全性好，对儿童安全性好；作用持久，每日1次服用，作用可维持24h以上。
目前市场上供患者使用的本品有片剂、分散片、干混悬剂、糖浆、口服液，给药后药物均为经胃肠道吸收进入血液起疗效作用；起效时间受到胃排空时间和肠道吸收的限制。查看国产药万特制药(海南)有限公司生产的地氯雷他定糖浆、海南普利制药股份有限公司生产的地氯雷他定干混悬剂以及进口药先灵葆雅公司授权生产的地氯雷他定片的说明书得知：地氯雷他定口服后30分钟可测得其血浆浓度，约3小时后可达血药峰浓度。终末半衰期约为27小时；它们均表明地氯雷他定口服给药后起效时间至少为30分钟。当出现急性过敏患者，开发出一种能够在15钟内起效的抗过敏药物，临床上是非常需要的。
综上所述，抗过敏药物地氯雷他定在给药后，能够在15钟内起疗效作用，是当前难以攻克的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种在现有技术基础上进行改良的，制作工艺简单、可靠，给药方便，能快速起效，提高生物利用度，保证疗效的地氯雷他定舌下片及其制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种地氯雷他定舌下片，它为一种素片或在素片表面包了一层薄膜衣构成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷他定分散体作为主料，与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成；
其中所述的地氯雷他定分散体是：地氯雷他定通过用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材后干燥制得。
作为优选：所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；
所述的充填剂为微晶纤维素、羟丙纤维素、聚葡萄糖、二氧化硅的一种或几种；其中地氯雷他定与充填剂的比例为1:0.1-1:100。
作为优选：所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；
所述含调味剂的充填剂为羟丙纤维素、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、聚葡萄糖、蔗糖、可压性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一种或几种；其中地氯雷他定与含调味剂的充填剂比例为1:0.1-1:1000。
作为优选：所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种；其中所述的地氯雷他定与崩解剂的比例为1:0.1-1:200；
所述的稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、pH调节剂的一种或几种。
作为优选：所述抗氧剂包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；其中地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:20。
作为优选：所述的稳定剂为羟丙甲纤维素，其型号为E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.1-1:20。
作为优选：所述的稳定剂为丙二醇，且所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:0.1-1:10。
作为优选：所述药学上可接收的载体包括矫味剂糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜，或不含任何染料等着色剂。
一种如上所述地氯雷他定舌下片的制备方法，所述的制备方法包括：
a)地氯雷他定分散体的制取：地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材，并在至少50℃温度下干燥制得；
b)将所得的地氯雷他定分散体与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成。
作为优选：所述的步骤a)中，地氯雷他定分散体的制取是：地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入到磺丁基-β-环糊精作为包合剂、微晶纤维素作为充填剂、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂混合均匀而成的混合物中制成软材，并在至少55-65℃温度下干燥制得；
本发明能够很好的解决当前的技术难题；这是因为舌下粘膜毛细血管丰富，血流速度快，舌下给药→口腔黏膜吸收→口腔静脉→上腔静脉，直接进入血液循环起疗效迅速，避免口服给药时的首过效应，提高生物利用度，保证疗效。
本品舌下给药后，口腔内能在3分钟内迅速崩解；本品起效迅速，给药后起效时间为15分钟以内；本品在水中崩散后pH范围在4.0-7.0。pH范围最优在5.0-6.0。
本发明具有制作工艺简单、可靠，给药方便，能快速起效，提高生物利用度，保证疗效等特点。
附图说明
图1是本发明所述地氯雷他定舌下片(素片)与市售产品药代动力学比较图。
图2是有关物质0.156％的0月色谱图。
图3是实例1中有关物质0.148％的加速6月色谱图。
图4是对比例处方1中有关物质0.322％的加速6月色谱图。
图5是实例2中有关物质0.151％的加速6月色谱图。
图6是对比例处方2中有关物质0.362％的加速6月色谱图。
图7是实例3中加速6月色谱图有关物质0.158％。
图8是对比例处方12中有关物质0.901％的加速6月色谱图。
图9是实例4中有关物质0.144％的加速6月色谱图。
图10是对比例处方14中有关物质0.715％的加速6月色谱图。
图11是实例5中有关物质0.154％的加速6月色谱图。
图12是对比例处方3中有关物质0.407％的加速6月色谱图。
图13是实例6中有关物质0.158％的加速6月色谱图。
图14是对比例处方8中有关物质1.848％的加速6月色谱图。
图15是实例7中有关物质0.150％的加速6月色谱图。
图16是对比例处方13中有关物质2.268％的加速6月色谱图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明所述的一种地氯雷他定舌下片，它为一种素片或在素片表面包了一层薄膜衣构成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷他定分散体作为主料，与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成；
其中所述的地氯雷他定分散体是：地氯雷他定通过用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材后干燥制得。
本发明所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；所述的充填剂为微晶纤维素、羟丙纤维素、聚葡萄糖、二氧化硅的一种或几种；其中地氯雷他定与充填剂的比例为1:0.1-1:100。
本发明所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；所述含调味剂的充填剂为羟丙纤维素、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、聚葡萄糖、蔗糖、可压性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一种或几种；其中地氯雷他定与含调味剂的充填剂比例为1:0.1-1:1000。
本发明所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种；其中所述的地氯雷他定与崩解剂的比例为1:0.1-1:200；
所述的稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、pH调节剂的一种或几种。
本发明所述抗氧剂包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；其中地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:20。
本发明所述的稳定剂为羟丙甲纤维素，其型号为E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.1-1:20。
本发明所述的稳定剂为丙二醇，且所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:0.1-1:10。
本发明所述药学上可接收的载体包括矫味剂糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜，或不含任何染料等着色剂。
一种如上所述地氯雷他定舌下片的制备方法，所述的制备方法包括：
a)地氯雷他定分散体的制取：地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材，并在至少50℃温度下干燥制得；
b)将所得的地氯雷他定分散体与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成。
本发明所述的步骤a)中，地氯雷他定分散体的制取是：地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入到磺丁基-β-环糊精作为包合剂、微晶纤维素作为充填剂、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂混合均匀而成的混合物中制成软材，并在至少55-65℃温度下干燥制得。
经过大量的试验研究，将水不容的地氯雷他定通过固体分散技术做成固体分散体后，再配合充填剂(或含调味剂)、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体做成片剂，很好的解决了以下二个难题：
第一个难题是目前现有技术解决不了，地氯雷他定舌下片经舌下给药后，能够在15钟内起疗效作用。填补临床用药空白。避免了口服制剂需要至少30分钟起效的缺陷，尤其是片剂(分散片)、颗粒剂给药后药效成分需要崩散、有效成分溶出后再经胃肠道吸收入血液后起疗效作用。
第二个难题也目前现有技术很难解决。地氯雷他定在湿、和光照下不稳定，会变红色或粉红色；所以未包衣的片剂(分散片)、颗粒剂有关物质随放置时间会增加，出现粉红色甚至红色；尤其是口服液体制剂，有关物质增加、出现粉红色甚至红色更是难以克服。
对比例1～14素片处方组成：
(1)制法：
粉末直接压片法，将地氯雷他定与上述辅料混合均匀。压片。
(2)结果：
成型工艺好，口感比较好，素片能在3分钟崩解的处方为处方1、处方2、处方3、处方8、处方12、处方13、处方14。处方4、处方9口感比较好，成型工艺比较差，压片时出现粘冲，素片不能在3分钟崩解。处方5、处方10口感不好，成型工艺比较好，素片不能在3分钟崩解。处方6、处方11口感不好，成型工艺比较好，素片能在3分钟崩解。处方7口感好，成型工艺非常差，压片时存在散片现象同时出现粘冲，素片能在3分钟崩解。上述14个处方的素片在加速考察6个月中均不同程度出现变化，素片呈微红或淡红。表明地氯雷他定舌下片采用常规处方和常规工艺手段是难以保证其质量稳定。
在处方1、处方2、处方3、处方8、处方12、处方13、处方14的常规处方基础上进行工艺革新。采用独特的处方和工艺手段：处方中加入抗氧剂、pH调节剂等稳定剂，地氯雷他定原料药物采用固体分散技术制成固体分散体系。
实施例1：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将PEG2000、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀。压片。
实施例2：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将PEG4000、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀。压片。
实施例3：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将PEG6000、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀。压片。
实施例4：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将羟乙基倍他环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀。压片。
实施例5：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀，压片。
实施例6：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将磺丁基-β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀，压片。
实施例7：
素片处方组成
制法：
(1)地氯雷他定分散体的制备：将磺丁基-β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成软材，在60℃干燥得地氯雷他定分散体。
(2)地氯雷他定分散体与上述辅料混合均匀，压片。
实施例7：地氯雷他定舌下片(素片)的药代动力学研究
一、样品：实施例7所得的地氯雷他定舌下片素片。
二、试验方法：
色谱分离条件分析柱为Diamonsil C18柱(150mm×4.6mm,5μm)；预柱为EasyGuardC18保护柱(8mm×4mm)；流动相为甲醇一2mmol/L乙酸铵-甲酸(75：25：0.05，V：V：V)；流速为0.5mL/min；柱温为20℃；进样量为20μL。
给药与采样雄性犬2只，分别采用采用舌下含服实施例7素片1片(5mg)，温开水送服市售产品1片(5mg,美国先灵葆雅公司生产)，实验前禁食12h，于服药后10分钟，30分钟，45分钟、1小时，2小时，4小时，6小时，10小时，16小时，24小时，36小时从其静脉采血约3ml，血样置于肝素抗凝管中，2500r/min离心5min后分取血浆，置-20℃冰箱保存待测。
血浆样品处理：取血浆样品0.2mL，分别加入甲醇一水(50：50，V：V)40μL、内标溶液(10μg/L苯海拉明)40μL和1mol/L碳酸钠溶液100μL，混匀；加入乙酸乙酯3mL，涡旋混合1min，往复振荡15min(240次/min)，2100r/min离心5min，分取上层有机相于另一个试管中，于40℃水浴中氮气流吹干，加入200μL流动相溶解残留物，涡旋混合，取20μL进行LC-MS/MS分析。
实验结果：如表1，图1所示。
表1：实施例7地氯雷他定舌下片(素片)与市售产品药代动力学比较：
由表1和图1数据可见，含服实施例7素片10分钟后可在血液中检出起疗效浓度的地氯雷他定，本品在1h达峰，在24小时内可以保持较高的血药浓度，可起到持续治疗的目的。而温开水送服的市售产品，能够检出起疗效浓度的地氯雷他定的时间为30分钟以后。
稳定性研究：
加速试验：将制备的实施例1-7，对比例1-3，对比例8、对比例12、对比例13、对比例14，地氯雷他定舌下片素片于40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件，分别于0、6个月取样分析。结果见下表2-8。
表2：实施例1与对比例1加速6月验结果
表3：实施例2与对比例2加速6月验结果
表4：实施例3与对比例12加速6月验结果
表5：实施例4与对比例14加速6月验结果
表6：实施例5与对比例3加速6月验结果
表7：实施例6与对比例8加速6月验结果
表8：实施例7与对比例13加速6月验结果
稳定性实验结果表明，本发明的地氯雷他定舌下片加速6个月，稳定性非常好。
图2中：有关物质0.156％的0月色谱图；素片表面呈类白色。
图3中：实例1，有关物质0.148％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图4中：对比例处方1，有关物质0.322％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈微红色。
图5中：实例2，有关物质0.151％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图6中：对比例处方2，有关物质0.362％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈微红色。
图7中：实例3，有关物质0.158％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图8中：对比例处方12，有关物质0.901％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈淡红色。
图9中：实例4，有关物质0.144％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图10中：对比例处方14，有关物质0.715％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈淡红色。
图11中：实例5，有关物质0.154％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图12中：对比例处方3，有关物质0.407％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈微红色。
图13中：实例6，有关物质0.158％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图14中：对比例处方8，有关物质1.848％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈淡红色。
图15中：实例7，有关物质0.150％的加速6月色谱图；与0月比有关物质不增加，素片表面呈类白色。
图16中：对比例处方13，有关物质2.268％的加速6月色谱图；与0月比有关物质有增加，素片表面呈淡红色。

Claims (10)

1.一种地氯雷他定舌下片，它为一种素片或在素片表面包了一层薄膜衣构成的薄膜衣片，其特征在于所述的素片由地氯雷他定分散体作为主料，与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成；
其中所述的地氯雷他定分散体是：地氯雷他定通过用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材后干燥制得。
2.根据权利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β- 环糊精、磺丁基-β- 环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；
所述的充填剂为微晶纤维素、羟丙纤维素、聚葡萄糖、二氧化硅的一种或几种；其中地氯雷他定与充填剂的比例为1:0.1-1:100。
3.根据权利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的包合剂为PEG系列、聚乙烯醇、聚维酮K30、羟丙基-β- 环糊精、磺丁基-β- 环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精的一种或几种；其中地氯雷他定与包合剂的比例为1:0.1-1:100；
所述含调味剂的充填剂为羟丙纤维素、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、聚葡萄糖、蔗糖、可压性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一种或几种；其中地氯雷他定与含调味剂的充填剂比例为1:0.1-1:1000。
4.根据权利要求1或2或3所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种；其中所述的地氯雷他定与崩解剂的比例为1:0.1-1:200；
所述的稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、pH调节剂的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述抗氧剂包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；其中地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:20。
6.根据权利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的稳定剂为羟丙甲纤维素，其型号为E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.1-1:20。
7.根据权利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的稳定剂为丙二醇，且所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:0.1-1:10。
8.根据权利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述药学上可接收的载体包括矫味剂糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜，或不含任何染料等着色剂。
9.一种如权利要求1—8任一权项所述地氯雷他定舌下片的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括：
a）地氯雷他定分散体的制取：地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合剂或包合剂、充填剂或包合剂、充填剂、崩解剂混合物中制成软材，并在至少50℃温度下干燥制得；
b）将所得的地氯雷他定分散体与充填剂或含调味剂的充填剂、崩解剂、稳定剂及其它药学上可接受的载体作为辅料混合压片制成。
10.根据权利要求9所述的地氯雷他定舌下片的制备方法，其特征在于所述的步骤a）中，地氯雷他定分散体的制取是：地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入到磺丁基-β- 环糊精作为包合剂、微晶纤维素作为充填剂、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂混合均匀而成的混合物中制成软材，并在至少55-65℃温度下干燥制得。
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