CN112402398B - 一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸苯海索口腔速溶膜，包括：盐酸苯海索5～30wt％；成膜材料30～90wt％，所述成膜材料选自聚氧乙烯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚维酮K30、明胶、黄原胶和羟丙甲纤维素中的一种或几种；增塑剂5～30wt％；崩解剂1～10wt％；矫味剂1～10wt％。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜在口腔内能快速溶解、起效快、无需饮水、服用方便、口感良好、对帕金森患者尤其是震颤麻痹老年患者顺应性好。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜的制备方法工艺简单，生产周期短，能耗低，具有较好的社会效益和经济效益。本发明还提供了一种盐酸苯海索口腔速溶膜的制备方法。

Description

一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法。
背景技术
帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低，多巴胺与乙酰胆碱递质失衡的生理变化，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。
苯海索具有中枢M受体阻断作用，能对抗中枢神经系统黑质-纹状体内乙酰胆碱能系统的兴奋功能。对外周M受体阻断作用较弱，对迷走神经阻断作用为阿托品的1/10，扩瞳作用为其1/3，解痉作用为其1/2，故对腺体及平滑肌的抑制作用较弱。乙酰胆碱为锥体外系黑质-纹状体通路的兴奋性神经递质。震颤麻痹是黑质-纹状体通路上的变性疾病，致使多巴胺的抑制作用减弱，而乙酰胆碱的兴奋作用相对增强而引起临床症状。因此，苯海索可通过中枢抗胆碱作用对震颤麻痹治疗有效。
目前市场上的盐酸苯海索剂型主要是片剂，其不足之处是起效慢，吸收效率低，且对于震颤麻痹患者和吞咽困难的老年患者来说，服用不方便，顺应性差，影响了盐酸苯海索作用的发挥。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法，本发明通过选择合适的成膜材料、增塑剂、崩解剂和矫味剂，提供了一种口味良好、在口腔中迅速溶解，可迅速起效的盐酸苯海索口腔速溶膜，提高帕金森患者尤其是震颤麻痹老年患者的用药顺应性。
本发明提供了一种盐酸苯海索口腔速溶膜，包括：
盐酸苯海索 5～30wt％；
成膜材料 30～90wt％，
所述成膜材料选自聚氧乙烯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚维酮K30、明胶、黄原胶和羟丙甲纤维素中的一种或几种；
增塑剂 5～30wt％；
崩解剂 1～10wt％；
矫味剂 1～10wt％。
优选的，所述成膜材料选自羟丙基纤维素和聚维酮K30。
优选的，所述羟丙基纤维素和聚维酮K30的质量比为(3～7):1。
优选的，所述羟丙基纤维素和聚维酮K30的质量比为5:1。
优选的，所述增塑剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一种或几种。
优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或几种。
优选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、山梨醇和糖精钠中的一种或几种。
优选的，所述盐酸苯海索口腔速溶膜包括：
Figure BDA0002809026930000021
本发明提供了一种上述技术方案所述的盐酸苯海索口腔速溶膜的制备方法，包括：
将成膜材料溶解于水中，得到成膜液；
将所述成膜液和增塑剂、崩解剂，矫味剂、盐酸苯海索混合，得到混合液；
将所述混合液涂布制膜后干燥，得到盐酸苯海索口腔速溶膜。
优选的，所述干燥的温度为50～60℃。
口腔速溶膜剂是指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或粘膜使用，服用时，置于舌上，无需饮水，在口腔中迅速溶解，释放药物，具有服用方便，疗效可靠，生物利用度高，使用安全等优点，尤其适合震颤麻痹的老年患者。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜在口腔内能快速溶解、起效快、无需饮水、服用方便、口感良好、帕金森患者尤其是震颤麻痹老年患者顺应性好。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜制备方法工艺简单，生产周期短，能耗低，具有较好的社会效益和经济效益。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员经改进或润饰的所有其它实例，都属于本发明保护的范围。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。
本发明提供了一种盐酸苯海索口腔速溶膜，包括：
Figure BDA0002809026930000031
在本发明中，所述盐酸苯海索的质量含量优选为10～25％，更优选为15％。
在本发明中，所述成膜材料的质量含量优选40～80％，更优选为50～60％，最优选为60.2％。
在本发明中，所述成膜材料优选选自聚氧乙烯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚维酮K30、明胶、黄原胶和羟丙甲纤维素中的一种或几种；更优选选自羟丙基纤维素和聚维酮K30，所述羟丙基纤维素和聚维酮K30的质量比优选为(3～7):1，更优选为(4～6):1，最优选为5：1。
在本发明中，所述增塑剂的质量含量优选为10～25％，更优选为10～20％，最优选为15％。
在本发明中，所述增塑剂优选选自丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一种或几种，更优选为聚乙二醇，如聚乙二醇400。
在本发明中，所述崩解剂的质量含量优选5～10％，更优选为6～8％。
在本发明中，所述崩解剂优选选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或几种，更优选为交联聚维酮。
在本发明中，所述矫味剂的质量含量优选为2～8％，更优选为3～6％。
在本发明中，所述矫味剂优选选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、山梨醇和糖精钠中的一种或几种，更优选为三氯蔗糖。
在本发明中，所述盐酸苯海索口腔速溶膜的厚度优选为80～120μm，更优选为90～110μm，最优选为100μm。
本发明提供了一种上述技术方案所述的盐酸苯海索口腔速溶膜的制备方法，包括：
将成膜材料溶解于水中，得到成膜液；
将所述成膜液和增塑剂、崩解剂，矫味剂、盐酸苯海索混合，得到混合液；
将所述混合液涂布制膜后干燥，得到盐酸苯海索口腔速溶膜。
在本发明中，所述成膜材料为羟丙基纤维素时，将羟丙基纤维素直接在水中溶解；其它成膜材料的溶解方法优选包括：
将成膜材料加入到水中，搅拌使其溶解后冷却至室温，得到成膜液。
在本发明中，所述加入水中的温度优选为70～80℃，更优选为75℃。在本发明中，所述室温的温度优选为20～30℃，更优选为25℃。
在本发明中，所述成膜材料和水的质量比优选为1：8～12，更优选为1:10。
在本发明中，所述混合的方法优选包括：
在成膜液中加入增塑剂、崩解剂，矫味剂，搅拌均匀；再加入盐酸苯海索，搅拌均匀，得到混合液。
在本发明中，得到混合液后优选还包括：
将所述混合液真空脱气除气泡。
在本发明中，所述涂布制膜过程中涂布的基板优选为不锈钢板。
在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃。
在本发明中，所述干燥后优选还包括：
将干燥后的膜进行剥离，根据含量切成所需的规格。
本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜在口腔内能快速溶解、起效快、无需饮水、服用方便、口感良好、帕金森患者尤其是震颤麻痹老年患者顺应性好。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜制备方法工艺简单，生产周期短，能耗低，具有较好的社会效益和经济效益。
本发明以下实施例中所用原料均为市售商品。
实施例1
Figure BDA0002809026930000051
制备工艺：
(1)将羟丙基纤维素加入到80mL水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为105μm)，切割成所需要的规格。
实施例2
Figure BDA0002809026930000052
制备工艺：
(1)将水加热至70～80℃，加入聚维酮K30，边加边搅拌使其溶解，冷却至室温；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为80μm)，切割成所需要的规格。
实施例3
Figure BDA0002809026930000061
制备工艺：
(1)将水加热至70～80℃，加入羟丙甲纤维素，边加边搅拌使其溶解，冷却至室温；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为114μm)，切割成所需要的规格。
实施例4
Figure BDA0002809026930000062
制备工艺：
(1)将水加热至70～80℃，加入聚乙烯醇，边加边搅拌使其溶解，冷却至室温；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为90μm)，切割成所需要的规格。
实施例5
Figure BDA0002809026930000071
制备工艺：
(1)将水加热至70～80℃，加入黄原胶，边加边搅拌使其溶解，冷却至室温，形成凝胶；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)未获得成膜产品。
实施例6
Figure BDA0002809026930000072
Figure BDA0002809026930000081
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为98μm)，切割成所需要的规格。
实施例7
Figure BDA0002809026930000082
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为92μm)，切割成所需要的规格。
实施例8
Figure BDA0002809026930000083
Figure BDA0002809026930000091
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为110μm)，切割成所需要的规格。
实施例9
Figure BDA0002809026930000092
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入甘油、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为103μm)，切割成所需要的规格。
实施例10
Figure BDA0002809026930000101
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到90ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为97μm)，切割成所需要的规格。
实施例11
Figure BDA0002809026930000102
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到70ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为93μm)，切割成所需要的规格。
实施例12
Figure BDA0002809026930000111
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、羧甲淀粉钠、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为120μm)，切割成所需要的规格。
实施例13
Figure BDA0002809026930000112
Figure BDA0002809026930000121
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到76ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为110μm)，切割成所需要的规格。
实施例14
Figure BDA0002809026930000122
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到85ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、三氯蔗糖，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为108μm)，切割成所需要的规格。
实施例15
Figure BDA0002809026930000123
Figure BDA0002809026930000131
制备工艺：
(1)将聚维酮K30、羟丙基纤维素依次加入到80ml水中，边加边搅拌使其溶解；
(2)加入聚乙二醇400、交联聚维酮、糖精钠，搅拌均匀；
(3)加入盐酸苯海索，搅拌均匀；
(4)真空脱气除气泡；
(5)将药液均匀涂布在不锈钢板上，制膜，55℃干燥；
(6)将得到的膜剥离(厚度为103μm)，切割成所需要的规格。
性能检测
对实施例1～6制备的产品进行下述检测：
拉伸强度和拉伸率测定方法：在拉断力测定仪上进行拉伸性能测定，将实施例1～6制备的膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使样品与上下夹具的中心连线重合，夹具松紧适宜，两夹具间距为1cm，以50mm/min速度匀速拉伸，样品断裂后，读取拉伸强度和拉伸率。
耐折次数测定方法：取2x2cm2大小的膜，在膜的中间位置反复折叠至其断裂，用断裂前的折叠次数来评价膜的机械性能，每个实施例测试六个膜取其平均值。
崩解时间测定方法：将膜放入装有37℃纯化水50ml的烧杯中，涡旋；肉眼观察，记录膜剂的崩解时间，每个实施例测试六个膜取其平均值。
含量均匀度测定方法：采用中国药典2020年版中盐酸苯海索片质量标准中含量均匀度测定方法测定。
检测结果如表1所示：
表1本发明实施例1～6制备产品性能检测结果
Figure BDA0002809026930000132
Figure BDA0002809026930000141
溶出曲线测定方法：采用中国药典2020年版中盐酸苯海索片质量标准中溶出度测定方法进行溶出测定和检测，其中取样时间点为5、15、30、60、120min，并与参比制剂(片剂)做对比，检测结果如表2所示：
表2本发明实施例1～6制备产品溶出曲线检测结果
序号 5min 15min 30min 60min 120min
实施例1 82 85 90 91 94
实施例2 80 81 87 90 93
实施例3 79 83 89 92 93
实施例4 80 82 86 91 92
实施例6 85 89 93 95 98
参比制剂(片剂) 68 75 80 84 88
试验结论：
实施例1～6检测结果显示，羟丙基纤维素和聚乙烯醇在外观(成膜效果和韧性)、机械强度(拉伸强度、拉伸率和耐折度)、崩解时间、含量均匀度及溶出等方面均具有优良的表现；聚乙烯醇虽在机械强度方面优于羟丙基纤维素，但在崩解时间和溶出方面则较羟丙基纤维素慢，尤其是实施例6，溶出表现最佳。
对实施例6～8按照上述方法进行性能检测，检测结果如表3和表4所示：
表3本发明实施例6～8制备的产品性能检测结果
Figure BDA0002809026930000142
Figure BDA0002809026930000151
表4本发明实施例6～8制备的产品溶出曲线检测结果
序号 5min 15min 30min 60min 120min
实施例6 85 89 93 95 98
实施例7 84 90 92 96 97
实施例8 82 87 91 92 93
参比制剂(片剂) 68 75 80 84 88
试验结论：
实施例6～8检测结果显示，实施例8提高羟丙基纤维素用量，与实施例6相比，虽在机械强度方面有所提高，但崩解时间和溶出减慢；实施例7提高聚维酮K30用量，与实施例6相比，在机械强度方面性能有所下降，且溶出方面没有变化，故综合比较外观(成膜效果和韧性)、机械强度(拉伸强度、拉伸率和耐折度)、崩解时间、含量均匀度及溶出等方面，以实施例6中羟丙基纤维素和聚维酮K30比例最佳。
按照上述技术方案所示的方法对实施例6、实施例9～11制备的产品进行性能检测，检测结果如表5和表6所示：
表5本发明实施例6、实施例9～11制备的产品性能检测结果
Figure BDA0002809026930000152
表6本发明实施例6、实施例9～11制备的产品溶出曲线检测结果
Figure BDA0002809026930000153
Figure BDA0002809026930000161
试验结论：
实施例6、实施例9～11结果显示，实施例9采用甘油为增塑剂，与实施例6相比，膜的韧性较好，不易折断，但强度较低，容易被拉断；实施例10增塑剂用量降低，与实施例6相比，膜的脆性过高，容易折断；实施例11增塑剂用量升高，与实施例6相比，膜强度明显降低，容易拉断。
按照上述技术方案所述的方法，对实施例6、实施例12～14进行性能检测，检测结果如表7和表8所示：
表7本发明实施例6、实施例12～14制备的产品性能检测结果
Figure BDA0002809026930000162
表8实施例6、实施例12～14制备的产品溶出曲线检测结果
序号 5min 15min 30min 60min 120min
实施例6 85 89 93 95 98
实施例12 65 72 78 82 87
实施例13 86 89 92 96 97
实施例14 79 83 89 93 96
参比制剂(片剂) 68 75 80 84 88
试验结论：
实施例6、实施例12～14结果显示，实施例12采用羧甲淀粉钠为崩解剂，与实施例6相比，崩解时间延长，溶出减慢，且终溶出量较低；实施例13崩解剂用量升高，与实施例6相比，溶出变化不大；实施例14崩解剂用量降低，与实施例6相比，溶出降低，但终溶出量相差不大。
对实施例6和实施例15的口味进行检测，实施例6采用三氯蔗糖为矫味剂，味微甜，无砂砾感，口感适宜；实施例15采用糖精钠为矫味剂，味微苦，无砂砾感，口感较三氯蔗糖略差。
本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜在口腔内能快速溶解、起效快、无需饮水、服用方便、口感良好、帕金森患者尤其是震颤麻痹老年患者顺应性好。本发明提供的盐酸苯海索口腔速溶膜制备方法工艺简单，生产周期短，能耗低，具有较好的社会效益和经济效益。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种盐酸苯海索口腔速溶膜，包括：
Figure FDA0003642349940000011
2.一种权利要求1所述的盐酸苯海索口腔速溶膜的制备方法，包括：
将成膜材料溶解于水中，得到成膜液；
将所述成膜液和增塑剂、崩解剂，矫味剂、盐酸苯海索混合，得到混合液；
将所述混合液涂布制膜后干燥，得到盐酸苯海索口腔速溶膜。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～60℃。
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