CN115778925A - 一种雷美替胺口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体为一种雷美替胺口溶膜剂及其制备方法。所述雷美替胺口溶膜剂包括以下重量比例的主药和辅料制成，所述主药雷美替胺为5％‑30％，辅料包括高分子成膜材料30％‑85％、增塑剂4％‑20％、增溶剂0‑20％、矫味剂3％‑15％、着色剂0.05％‑3％。本发明雷美替胺口溶膜剂制备工艺简单，制剂具有剂量准备、易于吞咽、起效迅速、无需水服等优点，可在睡前半小时服用，无需用水也不必咀嚼，在口中遇到唾液会快速溶化，使得药物经口腔内黏膜快速吸收，减少药物的首过效应，从而提高生物利用度，极大的提高患者的顺应性，改善临床的有效性以及应急性，对于长期给药治疗的失眠患者更加容易接受这种剂型。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体为一种雷美替胺口溶膜制剂及其制备方法。
背景技术
雷美替胺(Ramelteon)是由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。雷美替胺有高选择性，对MT1和MT2受体的亲和力较强，MT1和MT2受体负责睡眠的启动，褪黑素与之作用，可维持正常的睡眠-苏醒节律。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此雷美替胺的滥用可能性较低，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)、药物成瘾和依赖症。雷美替胺已分别于2005年、2010年在美国和日本上市，商品名为：
主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖，于睡前30分钟内服用。
雷美替胺的化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式为：
目前雷美替胺制剂的给药途径为口服，上市剂型为普通片剂，已有研究数据表明，口服雷美替胺后至少有84％能被吸收，但因广泛的首过效应致使口服后的绝对生物利用度仅为1.8％，生物利用度较低。因此，如何选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，是开发改良型雷美替胺口服制剂的关键所在。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种雷美替胺口溶膜剂，该口溶膜剂外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味，药物含量均匀，便于携带和服用。
本发明的另一目的在于提供一种所述雷美替胺口溶膜剂的制备方法，成本低，生产工艺简单，重复性较好，可以大规模自动化生产，携带方便。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种雷美替胺口溶膜剂，由以下重量比例的主药和辅料制成：主药雷美替胺5％-30％，辅料包括高分子成膜材料30％-85％、增塑剂4％-20％、增溶剂0-20％、矫味剂3％-15％、着色剂0.05％-3％。
其中，所述雷美替胺原料药的粒径D90≤15μm，并且雷美替胺可以溶解或均匀分散在口溶膜中，没有可见的未分散颗粒。
所述高分子成膜材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或几种；优选羟丙甲基纤维素。
所述增塑剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯中的一种或几种；优选聚乙二醇400或柠檬酸三乙酯。
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯40、硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠或聚山梨酯。
所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或几种；香料香精选自薄荷油、薄荷醇、橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精中的一种或几种。
所述着色剂选自无机色素或有机色素中的一种或几种；。
优选地，本发明的雷美替胺口溶膜剂，包括活性成分雷美替胺、高分子成膜材料羟丙甲基纤维素以及药学上可接受的其他辅料，主要包括：增塑剂聚乙二醇400、增溶剂十二烷基硫酸钠及必要的矫味剂和着色剂等；其中，活性成分雷美替胺的D90粒径需控制在≤15μm。
制备所述雷美替胺口溶膜剂的方法，优选包括如下几个步骤：
(a)采用碾磨、锤击粉碎或气流粉碎方法将雷美替胺原料药粉碎至D90≤15μm；
(b)将增塑剂、增溶剂和其他辅料等在搅拌状态下加入水或含有机溶剂的水溶液中，在0～40℃条件下充分搅拌均匀；
(c)向步骤(b)所得分散体系中加入步骤(a)所得原料药并搅拌均匀；
(d)向步骤(c)所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对含药胶液进行脱气处理；
(e)将步骤(d)所得含药胶液进行涂布，干燥，切割，即得所述雷美替胺口溶膜剂。
本发明的雷美替胺口溶膜剂，作为一种新型的口腔给药剂型，它具有剂量准确、易于吞咽、起效迅速、无需水服等优点。雷美替胺口溶膜剂可在睡前半小时服用，无需用水也不必咀嚼，在口中遇到唾液会快速溶化，使得药物经口腔内黏膜快速吸收，减少药物的首过效应，从而提高生物利用度，极大地提高患者的顺应性，改善临床的有效性以及应急性，对于长期给药治疗的失眠患者更加容易接受这种剂型。
与现有技术相比，本发明的雷美替胺口溶膜剂具有如下有益的技术效果：
(1)所述口溶膜剂在37±1℃的人工唾液中60s内完全崩散，释放雷美替胺；
(2)所述口溶膜剂表面光滑，厚度均匀，韧性较好；
(3)所述口溶膜剂厚度为60～80μm，大小为20mm×20～30mm，易于服用，便于携带；
(4)所述口溶膜剂含量均匀，稳定性较好，符合临床使用要求；
(5)与上市的口服片剂相比，本发明通过将雷美替胺制成口溶膜剂，剂量精确，无需用水送服，用药方便，提高了患者服药的顺应性。
(6)本发明所述口溶膜剂与上市的口服片剂相比，可提高生物利用度4～8倍，不仅可以大大降低用药剂量，而且可降低药物的副作用。
附图说明
图1为实施例1、实施例6的雷美替胺口溶膜剂和参比制剂在pH1.2盐酸溶液、50rpm浆法条件下的溶出曲线对比图。
图2为实施例1、实施例6的雷美替胺口溶膜剂和参比制剂在pH3.0磷酸盐缓冲溶液、50rpm浆法条件下的溶出曲线对比图。
图3为实施例1、实施例6的雷美替胺口溶膜剂和参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲溶液、50rpm浆法条件下的溶出曲线对比图。
图4为实施例1、实施例6的雷美替胺口溶膜剂和参比制剂在水、50rpm浆法条件下的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体实施例进一步地详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
以下实施例中，部分原辅料信息如下：
实施例1
配方：
| 原辅料名称 | 功能 | 干物质比例 | 投料量(g，4000片) |
| 雷美替胺 | 活性成分 | 20.00％ | 32 |
| 羟丙甲纤维素2910 | 成膜材料 | 50.00％ | 80 |
| 聚乙二醇400 | 增塑剂 | 12.50％ | 20 |
| 十二烷基硫酸钠 | 增溶剂 | 5.00％ | 8 |
| 三氯蔗糖 | 甜味剂 | 7.50％ | 12 |
| 薄荷油 | 香精香料 | 3.75％ | 6 |
| 黄氧化铁 | 着色剂 | 1.25％ | 2 |
| 60v/v％乙醇 | 溶剂 | 工艺中去除 | 800 |
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法，其步骤如下：
①采用气流粉碎方法将雷美替胺原料药粉碎至D90≤15μm；
②将增塑剂、增溶剂、矫味剂(甜味剂和香精香料)和着色剂在搅拌状态下加入到60v/v％乙醇中，在室温条件下充分搅拌均匀；
③向步骤②所得分散体系中加入步骤①粉碎后的原料药并继续搅拌均匀；
④向步骤③所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对含药胶液进行脱气处理；
⑤将步骤④所得含药胶液进行涂布，干燥，切割成20mm×25mm的小片，即得规格为8mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
实施例2：
配方：
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法同实施例1,制得规格为4mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
实施例3：
配方：
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法同实施例1，制得规格为12mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
实施例4：
配方：
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法同实施例1,制得规格为8mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
实施例5
配方：
| 原辅料名称 | 功能 | 比例 | 投料量(g，4000片) |
| 雷美替胺 | 活性成分 | 5.00％ | 8 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 成膜材料 | 45.00％ | 72 |
| 普鲁兰多糖 | 成膜材料 | 40.00％ | 64 |
| 柠檬酸三乙酯 | 增塑剂 | 4.00％ | 6.4 |
| 泊洛沙姆188 | 增溶剂 | 1.62％ | 2.592 |
| 阿斯巴甜 | 甜味剂 | 2.50％ | 4 |
| 桃子香精 | 香精香料 | 1.25％ | 2 |
| 日落黄 | 着色剂 | 0.63％ | 1.008 |
| 50v/v％乙醇 | 溶剂 | 工艺中去除 | 800 |
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法同实施例1，制得规格为2mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
实施例6
配方：
用上述配方的原辅料制备得到雷美替胺口溶膜剂的方法同实施例1,制得规格为8mg/片的雷美替胺口溶膜剂。
试验例1
溶化时限的测定
溶化时限是膜剂的一项重要质量指标，药物在口中溶化的快慢将影响药物的临床使用顺应性及吸收的充分性。按照《中国药典》2020年版四部对口服制剂及膜剂的一般要求，将本发明的膜剂产品的溶化时限定为小于60s。
将两片不锈钢筛网(筛网内径2.0mm)固定于金属支架上，浸入100ml烧杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下表面距离烧杯底部不得小于10mm，不锈钢筛网上表面没入水面下；将烧杯置于振荡器中，振荡频率为每分钟30次。分别取本发明实施例1-6制备的膜剂产品1片夹在两片不锈钢筛网的中间，置于上述装置中，本发明的口溶膜剂均能够在60s内全部溶化并通过筛网。
实施例1～6的口溶膜剂溶化时限测定结果为：
由上表可知，使用羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素的成膜材料，溶化时限最短，能够在水中快速溶解并释放药物。
试验例2
拉伸性能的测试
口溶膜剂应具备较好的物理性能，以满足生产、运输、储存以及临床使用的要求。拉断力是材料受拉伸荷重的极限强度，拉断力大，表明膜的强度高。
取未经切割的口溶膜剂适量，截取长度100mm、宽度20mm尺寸的样品进行测定。将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使样品与上下夹具的中心连线重合、夹具松紧适宜，两个夹具间的距离为60mm。以100mm/min的速度开机开始拉伸，样品断裂后，读取拉伸强度。本膜剂产品的拉断力应大于10N，测试结果如下：
从上述结果可以看出，本发明实施例制得的口溶膜剂的拉伸强度均大于10N，符合制剂标准要求。
试验例3
溶出曲线测定
以实施例1和实施例6经两种分散溶剂制备的雷美替胺口溶膜剂样品(受试制剂)为例，考察其与参比制剂(市售雷美替胺片剂
)在pH1.2、pH3.0、pH6.8和水四种不同pH条件下的溶出曲线，结果如附图1～4所示。
体外溶出试验显示，实施例1制备的雷美替胺口溶膜剂在上述四种介质中的溶出速率大于实施例6水溶液制备的口溶膜剂，两者在10min的溶出度均可超过90％，也均显著大于参比制剂。
试验例4
药代动力学试验
以实施例1和实施例6为例，考察其与参比制剂在健康志愿者空腹条件下体内的药代动力学行为，共设3组，每组3人，口服，剂量8mg/片。分别于每次给药前(0min)及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h取血，并采用LC-MS/MS法测定血浆中雷美替胺原型及活性代谢物单羟基雷美替胺(M-Ⅱ)浓度，计算所制备的口溶膜剂的生物利用度，结果见下表所示。
从上述结果可以看出，实施例1、6所制备的口溶膜剂的生物利用度以原型计分别为口服片剂的570.12％、410.12％，以M-Ⅱ代谢物计分别为口服片剂的528.89％、372.28％；两个实施例的原型和M-Ⅱ代谢物的Tmax均显著小于口服片剂，表明所制备的口溶膜剂通过口腔黏膜给药，吸收速率和生物利用度均显著高于口服片剂。其中采用有机溶剂的水溶液制备的口溶膜剂实施例1的原型及M-Ⅱ代谢物的相对生物利用度略高于采用纯化水制备的实施例6，表明口溶膜剂采用有机溶剂的水溶液制备，可以溶解分散原料药，优于原料药直接分散在纯化水中的制备工艺。综上所述，雷美替胺口溶膜剂与口服片剂相比，加快了药物在口腔中的吸收，减少了药物的首过效应。
试验例5
稳定性研究
将实施例1、实施例6的产品分别置于40±1℃/75±5％RH条件下加速放置6个月，对产品关键质量指标进行检测，结果如下表：
本试验例5“溶出度”的测试条件为900ml的水、浆法50rpm。
从上述结果可以看出，本发明实施例所制得的雷美替胺口溶膜剂加速稳定性良好，产品质量符合《中国药典》2020年版对口服制剂的要求。
Claims (9)
1.一种雷美替胺口溶膜剂，其特征在于，包含以下重量百分比含量的主药和辅料：雷美替胺5％-30％、高分子成膜材料30％-85％、增塑剂4％-20％、增溶剂0-20％、矫味剂3％-15％、着色剂0.05％-3％。
2.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于，雷美替胺的粒径D90≤15μm，并且雷美替胺可溶解或均匀分散在口溶膜中，没有可见的未分散颗粒。
3.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于：所述高分子成膜材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于：所述增塑剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于：所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯40、硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于：所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或几种；香料香精选自薄荷油、薄荷醇、橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的雷美替胺口溶膜剂，其特征在于：所述着色剂选自无机色素或有机色素中的一种或几种。
8.根据权利要求1～7中任一项所述雷美替胺口溶膜剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(a)采用碾磨、锤击粉碎或气流粉碎方法将雷美替胺原料药粉碎至D90≤15μm；
(b)将增塑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂在搅拌状态下依次加入水或含有机溶剂的水溶液中，在0～40℃条件下充分搅拌均匀；
(c)向步骤(b)所得分散体系中加入步骤(a)所得原料药并搅拌均匀；
(d)向步骤(c)所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对含药胶液进行脱气处理；
(e)将步骤(d)所得含药胶液进行涂布，干燥，切割，即得所述雷美替胺口溶膜剂。
9.根据权利要求8所述的雷美替胺口溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的至少一种；所述有机溶剂在水溶液中的体积百分比不高于75％。
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| Title |
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| 何智斌: "口腔速溶膜剂的研究进展", 中国民康医学, vol. 30, no. 17, pages 86 - 87 * |
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