JP2016540748A - オンダンセトロン舌下スプレー製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩および水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。本発明はさらに、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤を、それを必要とする患者に投与することによって、癌の治療に関連する悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
Description
本発明は、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤を対象とする。本発明はさらに、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することによって、癌の治療に伴う悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
オンダンセトロンは、以下の構造を有するセロトニン5−HT3受容体アンタゴニストである。
オンダンセトロンの主な用途は、化学療法、手術および/または放射線のような癌治療後の(悪心および嘔吐を治療するための)制吐薬である。オンダンセトロンは、延髄で嘔吐中枢を不活性化する迷走神経の活性を低下させることによって作用する。オンダンセトロンはまた、化学受容器引金帯におけるセロトニン受容体をブロックする。
オンダンセトロンは、フィルムコート錠、経口液剤、注射(ゾフラン(R))、および口腔内崩壊錠(ゾフラン ODT(R))としてグラクソスミスクラインから現在入手可能である。オンダンセトロンはまたVestiq Pharmaceuticalsから経口可溶性フィルム(Zuplenz(R))としても入手可能である。
米国特許第6998110号は、口腔粘膜を介して哺乳動物にオンダンセトロンのような組成物を投与するための方法を開示する。この特許は、極性溶媒および噴射剤が必要であることを教示する。米国特許第6676931号は、噴射剤を含まないオンダンセトロン組成物を教示しているが、この特許は、組成物全体の19から90重量%の量の薬理学的に許容される極性溶媒および0.1から10重量%の量の香味剤の使用を必要とする。
米国特許第5854270号はソルビトール含有甘味料を含み、2から5のpHを有する液体オンダンセトロン製剤を対象とする。米国特許第6555546号は、便秘を治療または腸の洗浄を促進するために使用するためのオンダンセトロンおよびポリエチレングリコール(PEG)−電解液を含有することができる製剤を開示する。しかし、これらの製剤は、迅速な発現を有し、貯蔵安定である舌下製剤を提供しない。
「舌下」は、「舌の下」を意味し、物質が迅速に舌の下の血管を介して吸収されるように、口を介して物質を投与することを指す。舌下製剤はより良好な生物学的利用能、作用の迅速な発現、およびより高い患者のコンプライアンスを提供する、肝初回通過代謝プロセスをバイパスするため、舌下製剤は望ましい。嚥下障害(嚥下困難)はすべての年齢層の人々に共通であり、小児、高齢者、および精神病患者ではより多い。透過性の面では、口腔内の舌下領域は頬の領域よりも透過性である。舌下薬物投与は、心血管薬、ステロイド、酵素およびバルビツレートの分野で適用される。
現在利用可能な種々のオンダンセトロン製剤がある一方で、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む迅速発現舌下スプレー製剤に対する当該技術分野における必要性が依然として存在する。
一態様では、本発明は、約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。
さらなる態様において、本発明は、約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、約10から約95% w/wの精製水、および約2から約80% w/wの共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、% w/wは製剤全体のものである製剤を対象とする。
別の態様では、本発明は、患者へ本発明の製剤を投与することを含む、手術、化学療法および/または放射線のような癌治療に伴うヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
出願人は、予想外に、生物学的利用能を改善し、作用のより迅速な発現を有し、貯蔵安定性を改善し、良好なスプレー特性を有する舌下オンダンセトロン製剤を発見した。
一実施形態において、本発明は、約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、この製剤は噴射剤を含まない。
好ましくは、本発明の製剤の全ては噴射剤を含まない。
本明細書中で使用されるように、「オンダンセトロン」は、塩基またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、もしくはプロドラッグを指す。
本発明に従って使用することができる薬学的に許容される塩としては、塩酸塩が挙げられるが、これに限定されない。好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
別の実施形態では、本発明の製剤は、約10から約95% w/wの精製水を含有する。
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、精製水、アルコール、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は、アルコールとグリコールの混合物である。
好ましい実施形態では、製剤の約2から約80% w/wは共溶媒である。より好ましくは、製剤の約10から約60% w/wは共溶媒である。
好ましい実施形態では、製剤は、共溶媒として、約15から約60% w/wのエタノールおよび/または約5から約25% w/wのプロピレングリコールを含有することができる。より好ましい実施形態では、製剤は、共溶媒として約31.5% w/wのエタノールおよび約15% w/wのプロピレングリコールを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、有効量の薬学的に許容される可溶化剤を含有してもよい。適切な可溶化剤としては、ポリソルベート、ソルビタン、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、またはそれらの混合物が挙げられる。1つの現在好ましい可溶化剤は、シクロデキストリンである。
可溶化剤が使用される場合、可溶化剤の有効量は、製剤の約0.01から約30% w/wである。
別の好ましい実施形態では、本発明の製剤は防腐剤を含む。防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。
防腐剤が使用される場合、防腐剤の有効量は、製剤の約0.01から約0.5% w/wである。
本発明の製剤は香味剤を含んでもよい。香味剤としては、メントール、フルーツポンチフレーバー、ストロベリーフレーバー、サクランボフレーバー、ラズベリーフレーバー、ミントフレーバー、オレンジ油、スペアミント油、柑橘油、ペパーミント油、シナモン油、アニス油、またはそれらの混合物が挙げられる。好適な香味剤はメントールおよびフルーツポンチフレーバーである。
香味剤が使用される場合、香味剤の有効量は、製剤の約0.01から約0.5% w/wである。
本発明の製剤は甘味料を含んでいてもよい。甘味料としては、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な甘味料はスクラロースである。
甘味料が使用される場合、甘味料の有効量は、製剤の約0.01から約0.5% w/wである。
好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Dv(10)が約10から約30ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Dv(50)が約15から約80ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Dv(90)が約40から約200ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
さらなる実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約1.1から2.8の楕円率比を有するスプレープルームを生成することができる。
別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、約15から約45ミリメートルであるスプレープルーム幅を生成することができる。
本発明の実施形態では、舌下スプレー製剤は、約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、約10から約95% w/wの精製水、および約2から約80% w/wの共溶媒を含む。
本発明の別の実施形態では、舌下スプレー製剤は、約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、約10から約95% w/wの精製水、約2から約80% w/wの共溶媒、約0.01から約0.5% w/wの抗菌防腐剤、約0.01から約0.5% w/wの甘味料、および約0.01から約0.5% w/wの香味剤を含む。
好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約2から約10% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、約15から約70% w/wの精製水、ならびに共溶媒としての約15から約60% w/wのエタノールおよび約5から約25% w/wのプロピレングリコールを含む。
好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約2から約10% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、約15から約70% w/wの精製水、共溶媒としての約15から約60% w/wのエタノール、約5から約25% w/wのプロピレングリコール、約0.01から約0.5% w/wの抗菌防腐剤、約0.01から約0.5% w/wの甘味料、および約0.01から約0.5% w/wの香味剤を含む。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約3.93% w/wのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、約48.73% w/wの精製水、ならびに共溶媒としての約31.5% w/wのエタノールおよび約15% w/wのプロピレングリコールを含む。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約3.93% w/wのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、約48.73% w/wの精製水、共溶媒としての約31.5% w/wのエタノールおよび約15% w/wのプロピレングリコール、約0.01から約0.5% w/wの抗菌防腐剤、約0.01から約0.5% w/wの甘味料、ならびに約0.01から約0.5% w/wの香味剤を含む。
別の実施形態において、本発明は、請求項1に記載の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、化学療法、放射線または手術に関連するヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
好ましい実施形態では、約50から約400μLの請求項1に記載の製剤が患者に投与される。
本明細書で使用される場合、「悪心」は嘔吐する非自発的衝動を伴う胃上部にある不安および不快な感覚を指す。
本明細書で使用される場合、「嘔吐」は嘔吐の作用を指す。
本明細書で使用される場合、「化学療法」とは、標準化された治療計画の一部として、癌患者への1つ以上の細胞毒性抗新生物薬を投与することを指す。
本明細書で使用される場合、「噴射剤を含まない」とは、圧縮ガスを用いて投与されない舌下投与される製剤のことを指す。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、悪心および嘔吐の治療を受けている者を指すが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、舌下投与形態において生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない成分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、それを必要とする患者を治療するのに必要な量を指す。
本明細書中で使用される場合、「% w/w」および「パーセントw/w」は製剤全体の重量パーセントを指す。
本明細書で使用される場合、「約」各特定の値、として定義された量、重量等に関する全ての数値は、プラスまたはマイナス10%である。例えば、語句「約10% w/w」は「9%から11% w/w」と理解されるべきである。従って、請求値の10%以内の量が特許請求の範囲に包含される。
開示された実施形態は、単に本明細書に開示された発明の概念の例示的な実施形態であり、特許請求の範囲が別段明記しない限り、限定するものと考えるべきではない。
以下の実施例は本発明を例示し、本発明の製剤を使用する方法を当業者に教示することを意図している。これらは、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。
[実施例1]
安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
以下の表1に記載されている賦形剤を、それらの溶解度に基づいて、エタノールまたは精製水のいずれかに溶解した。次に、溶液を一緒に混合した。次いで、オンダンセトロンを最終溶液に加え、それが完全に溶解するまで混合した。
安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
以下の表1に記載されている賦形剤を、それらの溶解度に基づいて、エタノールまたは精製水のいずれかに溶解した。次に、溶液を一緒に混合した。次いで、オンダンセトロンを最終溶液に加え、それが完全に溶解するまで混合した。
[実施例2]
実施例1のオンダンセトロン舌下製剤の安定性
安定性データ
製剤1から5について、6ヶ月間、40℃±2℃/75%±5%相対湿度(「RH」)および25℃±2℃/60%±5%RHでの安定性試験を行った。2ヶ月、3ヶ月および6ヶ月後に、サンプルを抜き出し、安定性について分析した。アッセイおよび不純物を、紫外線検出器を有する高速液体クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは216nmで行い、初期濃度の%として示した。全ての不純物に対し、分析を216nmで行い、パーセント面積として表現した。製剤1から5についての安定性データを下記の表2から11に要約する。「ND」は不純物が検出されなかったことを意味し、「BQL」は不純物が定量可能限界未満であったことを意味する。相対保持時間「RRT」は、各不純物に対し与えられている。
実施例1のオンダンセトロン舌下製剤の安定性
安定性データ
製剤1から5について、6ヶ月間、40℃±2℃/75%±5%相対湿度(「RH」)および25℃±2℃/60%±5%RHでの安定性試験を行った。2ヶ月、3ヶ月および6ヶ月後に、サンプルを抜き出し、安定性について分析した。アッセイおよび不純物を、紫外線検出器を有する高速液体クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは216nmで行い、初期濃度の%として示した。全ての不純物に対し、分析を216nmで行い、パーセント面積として表現した。製剤1から5についての安定性データを下記の表2から11に要約する。「ND」は不純物が検出されなかったことを意味し、「BQL」は不純物が定量可能限界未満であったことを意味する。相対保持時間「RRT」は、各不純物に対し与えられている。
全ての製剤1から5は、40±2℃/75%±5%RHおよび25±2℃/60%±5%RHの両方の温度条件で良好な安定性を示し、6ヶ月で0.2%未満の全不純物を有していた。FDAの不活性成分のリストに示されているように、製剤中で使用された賦形剤の全ての濃度は、米国食品医薬品局(「FDA」)による最大許容一日投与量の勧告に基づいていた。これらの安定性研究の結果によって、製剤に使用された全ての賦形剤がオンダンセトロンと相溶性があったことが示される。これらの結果は、舌下スプレー製剤が室温で2年間安定なままであろうことを表す。
[実施例3]
別の安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
別の安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
別のオンダンセトロン製剤を実施例1と同じ方法を用いて調製した。オンダンセトロンおよび賦形剤の量を表12に以下に概説する。
[実施例4]
オンダンセトロンスプレー液滴サイズ分布、スプレーパターンおよびプルーム形状
オンダンセトロンスプレー液滴サイズ分布、スプレーパターンおよびプルーム形状
オンダンセトロン舌下スプレーのスプレー特性を評価するために製剤6を使用した。当業者に公知の標準的なレーザー分析手順を用いて、液滴分析を行った。液滴サイズ分布(「DSD」)、特にDv10、Dv50、Dv90およびスパンを、2つの距離、即ち、3cmおよび6cmで試験した。Dv10は全体積の10%が得られる液滴サイズを指す。Dv50は体積の50%が得られる液滴サイズを指す。Dv90は全体積の90%が得られる液滴サイズを指す。スパンは分布スパン(Dv90−Dv10)/Dv50を指す。スプレーパターン(「SP」)、特にDmin、Dmaxおよび楕円率比を、2つの距離、即ち、3cmおよび6cmで試験した。Dminは、mm単位で表される、スプレーパターンの最も短い直径を指し、Dmaxはmm単位で表される、スプレーパターンの最も広い直径を指し、楕円率比は、Dminに対するDmaxの比を指す。スプレーパターンは、スプレーポンプの作動時に適切な標的への衝突後に測定される。楕円率比は、それがスプレーポンププルームの形状および密度に関する情報を提供するので、有益である。液滴サイズ分布およびスプレーパターンデータは以下、表13から16に提供される。
オンダンセトロン舌下スプレー製剤を作成する課題は、直径が10ミクロンを超えるスプレー液滴を生成することができなければならないということである。10ミクロン以下のスプレー液滴は肺に吸入することができる。舌下スプレー液滴のための最適な粒径は直径20から約200ミクロンである。製剤は20近傍の液滴サイズを有することが望ましく、その理由は、この粒径が表面積を増加させ、増加した表面積の露出が高い生物学的利用能に寄与する要因の一つであるためである。舌下製剤は、その保存可能期間を通して一貫した液滴サイズを維持することができるべきである。
製剤6は、舌下投与のための優れた液滴サイズおよびスプレーパターンを生じた。試験はまた、スプレーポンプを用いて投与した場合、製剤用量が一定のままであることを明らかにした。
Claims (20)
- 約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含み、% w/wは製剤全体のものである舌下スプレー製剤。
- 噴射剤を含まない請求項1に記載の製剤。
- 約10から約95% w/wの精製水を含む請求項1に記載の製剤。
- アルコール、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 有効量の薬学的に許容可能な防腐剤をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 有効量の薬学的に許容可能な香味剤をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 有効量の薬学的に許容可能な甘味料をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 有効量の薬学的に許容可能な可溶化剤をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 可溶化剤がシクロデキストリンである請求項8に記載の製剤。
- 投与中に、平均Dv(10)が約10から約30ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項1に記載の舌下スプレー製剤。
- 投与中に、平均Dv(50)が約15から約80ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項1に記載の舌下スプレー製剤。
- 投与中に、平均Dv(90)が約40から約200ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項1に記載の舌下スプレー製剤。
- 約1.1から2.8の楕円率比を有するスプレープルームを生成することができる請求項1に記載の舌下スプレー製剤。
- 投与中に、約15から約45ミリメートルであるスプレープルーム幅を生成することができる請求項1に記載の舌下スプレー製剤。
- 約1から約15% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、
約10から約95% w/wの精製水、および
約2から約80% w/wの共溶媒
を含む舌下スプレー製剤であって、% w/wは製剤全体のものである舌下スプレー製剤。 - 約2から約10% w/wのオンダンセトロンまたはその塩、
約15から約70% w/wの精製水、ならびに
共溶媒としての約15から約60% w/wのエタノールおよび約5から約25% w/wのプロピレングリコール
を含む請求項15に記載の舌下スプレー製剤。 - 約0.01から約0.5% w/wの抗菌防腐剤、
約0.01から約0.5% w/wの甘味料、および
約0.01から約0.5% w/wの香味剤
をさらに含む請求項16に記載の製剤。 - 約3.93% w/wのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、
約48.73% w/wの精製水、ならびに
共溶媒としての約31.5% w/wのエタノールおよび約15% w/wのプロピレングリコール
を含む請求項15に記載の製剤。 - 請求項1に記載の製剤を、それを必要としている患者に投与することを含む、癌治療のための化学療法、放射線または手術に関連するヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法。
- 約50から約400μLの請求項1に記載の製剤が患者に投与される請求項19に記載の方法。
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