EA045748B1 - Раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы - Google Patents
Раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы Download PDFInfo
- Publication number
- EA045748B1 EA045748B1 EA202190765 EA045748B1 EA 045748 B1 EA045748 B1 EA 045748B1 EA 202190765 EA202190765 EA 202190765 EA 045748 B1 EA045748 B1 EA 045748B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zolpidem
- volume
- composition
- solution
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 47
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 title claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 27
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 110
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 34
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims description 2
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 claims description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 2
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 claims description 2
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 27
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 21
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 21
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 21
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 21
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 20
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 20
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940065315 zolpimist Drugs 0.000 description 4
- VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030973 Oral discomfort Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940094070 ambien Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 diethalonamine Chemical compound 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 2
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010068932 Terminal insomnia Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 description 1
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004599 sodium borate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012301 solution-based formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к стабильному неводному раствору золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы. Раствор по настоящему изобретению подходит для введения оромукозным путем. Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабильному неводному раствору золпидема или его фармацевтически приемлемой соли, который обеспечивает быстрое начало действия при введении в ротовую полость оромукозным путем, где рН состава находится в диапазоне, составляющем 5-9.
Предпосылки изобретения
Сон играет важную роль в регуляции центральной нервной системы (ЦНС) и физиологических функциях организма, включая регуляцию метаболизма, катаболизма, температуры, обучения и консолидации памяти. Бессонница является нарушением сна, характеризующимся одной или несколькими из следующих особенностей: сложности с засыпанием (например, задержка наступления сна (SOL), составляющая более 30 мин), недостаточный сон (например, общее время сна (TST) составляет менее 5,5-6 ч), множество ночных пробуждений, пробуждения рано утром с невозможностью возобновить сон или невосстанавливающий сон.
Бессонница преобладает у женщин, взрослых старшего возраста, сменных рабочих и пациентов с соматическими и психическими заболеваниями. Сложности при инициации сна чаще встречаются у молодых взрослых, тогда как проблемы с поддержанием сна чаще встречаются у взрослых среднего и старшего возраста. Из-за ее высокой частоты возникновения и из-за того, что ее симптомы обычно умеренные и временные, важность бессонницы часто недооценивают. Однако, поскольку это хроническое нарушение, поражающее приблизительно 10% населения, его лечение часто трудное и связано со значительным числом сопутствующих симптомов (т.е. депрессией, тревожностью).
Лечение бессонницы имеет две первичные цели. Эти цели включают улучшение качества или количества сна и улучшение состояния при дневных нарушениях.
Исходные подходы к лечению обычно включают по меньшей мере одно поведенческое вмешательство, такое как терапия с контролем стимулов или релаксационная терапия. Лекарственный препарат для лечения бессонницы включает бензодиазепины (BZD), лекарственные препараты, отличные от бензодиазепинов, агонист мелатонина, трициклический антидепрессант, барбитураты и т.п.
Золпидем и BDZ характеризуются общим свойством, заключающимся в связывании с αсубъединицами (рецептор BDZ) комплекса рецептор GABAA/хлорный канал. Однако существует решающее отличие в селективности касательно подтипов. Например, BDZ являются относительно неселективными в этом отношении, вызывая антивозбудительные гиперполяризации во многих участках в ЦНС. Эти действия приводят к более обобщенному подавлению нейронов и ряду эффектов, превышающих седативный эффект и содействие сну, таким как анксиолитические, противосудорожные и расслабляющие действия.
Тартрат золпидема химически представляет собой L-(+)-тартрат N,N,6-триметил-2-nтолилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ацетамида (2:1) и проявляет сильные снотворные и седативные действия с незначительными анксиолитическими, миорелаксирующими или противосудорожными свойствами. Тартрат золпидема часто назначают для краткосрочного лечения бессонницы. Он относительно хорошо переносится и практически лишен побочных эффектов, обычно связанных с BDZ.
Были предприняты попытки получения золпидема или его соли в твердых лекарственных формах для перорального введения, таких как таблетки. Из-за отсутствия воды эти лекарственные формы относительно более стабильны. Стабильный жидкий состав будет не только в форме прозрачного раствора, но также будет оставаться прозрачным, без осаждения лекарственного средства при хранении.
Лекарственное средство вводится в твердой форме и, таким образом, возможно доставлять большее количество лекарственного средства с помощью этих твердых лекарственных форм. Следовательно, таблетки Ambien® и Ambien® CR (Sanofi Aventis, США) обеспечивают 10 и 12,5 мг лекарственного средства на таблетку соответственно.
Проблема с твердой лекарственной формой состоит в том, что она требует дезинтеграции и растворения перед тем, как лекарственное средство в ее составе сможет транспортироваться в систему и, таким образом, начало действия этих твердых лекарственных форм будет намного медленнее по сравнению с жидкими лекарственными формами, где лекарственное средство легко доступно в растворе для проникновения через слизистую оболочку. Другим недостатком этих составов в виде таблеток является дневная сонливость, что влияет на качество жизни пациента.
В WO 9916417 (WO '417) раскрыта композиция в виде спрея для трансмукозного введения фармакологически активного соединения, выбранного из группы, включающей индукторы засыпания. В WO '417 раскрыты два типа составов. Полярная композиция для трансбуккального введения содержит состав (I): водный полярный растворитель в количестве 30-99,89%, активное соединение в количестве 0,00160%, необязательно содержащий ароматизатор в количестве 0,1-10%. Неполярная композиция по настоящему изобретению содержит состав (II): неполярный растворитель в количестве 20-85%, активное соединение в количестве 0,005-50% и необязательно ароматизатор в количестве 0,1-10% и пропеллент в
- 1 045748 количестве 50-80%. Описание не раскрывает никакого конкретного состава на основе золпидема или его солей. Следует отметить, что составы без пропеллента, раскрытые в WO'417, содержат значительное количество воды. Присутствие воды будет в значительной степени снижать срок годности составов и, таким образом, желательно получать составы без воды.
В WO 2005079761 (WO '761) и WO 2006128022 (WO '022) раскрыты твердые композиции для перорального введения для доставки снотворного средства через слизистую оболочку рта. Следует отметить, что в WO '761 содержится от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,5 вес.% золпидема в твердой лекарственной форме, которой требуется долгое время для абсорбции. В WO '761 и WO '022 не достигается концентрация лекарственного средства, составляющая 0,5-10% вес./об. в составе на основе раствора, где лекарственное средство готово для абсорбции.
В WO 2006046041 (WO '041) раскрыты быстродействующие твердые составы золпидема в форме мукоадгезивных таблеток, подходящих для трансмукозного введения. Изобретение в этой РСТпубликации, которое представляет собой твердой лекарственную форму, остается в постоянном контакте со слизистой оболочкой рта, что вызывает значительный дискомфорт у пациента.
В WO 2005032519 (WO '519) раскрыты аэрозольные спреи для трансбуккального введения или капсулы, в которых применяется полярный и неполярный растворитель, которые обеспечивают золпидем для быстрой абсорбции через слизистую оболочку рта, что приводит к быстрому началу действия. Полярные композиции для трансбуккального введения по настоящему изобретению содержат в составе водный полярный растворитель, золпидем и необязательно ароматизатор; состав II: водный полярный растворитель, золпидем, необязательно ароматизатор и пропеллент; состав III: неполярный растворитель, золпидем и необязательный ароматизатор; состав IV: неполярный растворитель, золпидем, необязательный ароматизатор и пропеллент; состав V: смесь полярного растворителя и неполярного растворителя, золпидем и необязательный ароматизатор; состав VI: смесь полярного растворителя и неполярного растворителя, золпидем, необязательный ароматизатор и пропеллент.
В спрее золпидема для трансбуккального введения без пропеллента в WO '519 применяется полярный и/или неполярный растворитель для быстрой доставки золпидема или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, составляющем 0,01-20% (вес/вес) от всего состава.
Несмотря на применение системы растворителей, содержащей полярные растворители с очень высокой долей (пропиленгликоля и этанола 30 и 99%) в составе из WO '519, было невозможно растворить лекарственное средство полностью, с получением таким образом мутных растворов. Кроме того, очень высокая доля спирта, который также действует как способствующее проникновению средство, приводит к неприятному ощущению в полости рта. В WO '519 не раскрыто значение рН составов. При измерении авторами настоящего изобретения рН составлял ~5. Жидкий состав на основе золпидема (Zolpimist®), продаваемый Novadel Pharma US (заявитель из WO '519), характеризуется рН 3-4, при котором лекарственное средство остается растворенным, что указывает на то, что изобретение работает только в диапазоне рН <5.
В изобретении, раскрытом в WO '519, указано, что 8% цитратного буфера критически важно для растворения лекарственного средства в составе без пропеллента, содержащем 2,5% вес/вес золпидема и полярный растворитель, содержащий 15% пропиленгликоля и ~64% этанола, при поддержании рН <5. Если рН этих растворов повышается до 5 и выше, образуется мутный раствор. Кроме того, вода в довольно высоких долях применяется как важный ингредиент. В WO '519 не предусмотрены жидкие составы, которые стабильны при хранении. В изобретении, раскрытом в WO '519, также представлены составы без пропеллента, полученные с применением маслянистых компонентов и лимонного масла, где достигнутая концентрация лекарственного средства составляет только 0,5%. рН этого состава также составляет менее 5. Было обнаружено, что такие составы не работают при концентрациях лекарственного средства, составляющих 2,5% вес./об.
В WO 2007123955 (WO '955) раскрыты стабильные водно-спиртовые составы на основе активного фармацевтического средства, подходящие для перорального введения в виде спрея. В WO '955 применяется вода в качестве важного компонента системы растворителей для составов для трансбуккального введения без пропеллента. рН этих составов поддерживается в диапазоне 7-12 для доставки различных активных фармацевтических ингредиентов в водных составах. Однако было обнаружено, что невозможно получить прозрачный раствор тартрата золпидема с применением системы растворителей, раскрытой в WO '955, в диапазоне рН 7-12.
В WO 2008141264 (WO '264) раскрыты составы в виде спрея для перорального введения для трансмукозной абсорбции золпидема с применением комбинации полярных и неполярных растворителей. В этих составах могут необязательно применяться пропелленты. Составы, указанные в этой ссылке, доступны на рынке под торговым названием Zolpimist®.
Обычно в WO '264 раскрыты составы в виде спреев для перорального введения, содержащие 0,0510% золпидема или его фармацевтически приемлемой соли; полярный или не полярный растворитель или их смесь. Эти составы могут дополнительно содержать 0-1% маскирующего вкус средства и/или ароматизаторов; и 0-1% консерванта и пропеллент. Все представленные в качестве примера составы на
- 2 045748 основе золпидема содержат воду. Все представленные в качестве примера составы, раскрытые в WO '264, характеризуются рН 3-4. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что если рН этих составов повышается до приблизительно 5, лекарственное средство осаждается в виде творожистой белой массы, демонстрируя, что эти составы не подходят для оромукозного введения. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что трансмукозное проникновение составов, раскрытых в WO '264, характеризуется Тмакс 20 мин.
Раскрытые в предшествующем уровне техники изобретения для улучшения трансмукозного проникновения золпидема посредством обеспечения жидкой лекарственной формы с пропеллентами или без них имеют следующие ограничения:
они не обеспечивают требуемой концентрации лекарственного средства (0,5-10% вес./об.) в форме прозрачного раствора с требуемым сроком годности, составляющим по меньшей мере приблизительно 2 г. Таким образом, большинство составов, доступных на рынке, находятся в твердых лекарственных формах.
Им требуется вода в качестве важного ингредиента, что приводит к более низкой стабильности лекарственного средства, где лекарственное средство осаждается из раствора при хранении.
В них применяется очень высокая доля способствующих проникновению средств, таких как спирт, в этих составах, что приводит к возможности проявления побочных эффектов, таких как неприятное ощущение в ротовой полости.
Они не достигают более быстрого начала действия (Тмакс менее 20 мин) посредством обеспечения быстрого трансмукозного проникновения лекарственного средства в диапазоне рН 5-9. Таким образом, жидкие составы, доступные на рынке, поддерживаются при рН менее 5.
Для решения давно возникшей необходимости обеспечения стабильного неводного жидкого состава для эффективного трансмукозного введения золпидема или его фармацевтически приемлемой соли необходимо одновременно решать следующие технические задачи относительно таких жидких лекарственных форм.
1. Обеспечить концентрацию, составляющую 0,5-10% вес./об. лекарственного средства, в прозрачном неводном растворе.
2. Обеспечить состав, который стабилен в течение всего срока годности, составляющего по меньшей мере два года, в пределах широкого диапазона рН 5-9.
3. Минимизировать количество способствующего(их) проникновению средства(средств), применяемого(применяемых) в составе, до 30% об./об. без ухудшения трансмукозного проникновения лекарственного средства.
4. Обеспечить быстрое трансмукозное проникновение лекарственного средства в пределах диапазона рН 5-9, приводя таким образом к более быстрому началу действия.
Цели изобретения
Основной целью настоящего изобретения является обеспечение стабильного неводного раствора золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы, где этот состав обеспечивает быстрое трансмукозное проникновение лекарственного средства.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение стабильного неводного раствора золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы, где этот состав обеспечивает 0,5-10% вес./об., предпочтительно 2,5-10% вес./об. золпидема или его фармацевтически приемлемой соли, где рН состава находится в диапазоне 5-9, предпочтительно в диапазоне 6-9, более предпочтительно в диапазоне 7-9.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение стабильного неводного состава золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы, подходящего для введения оромукозным путем, где этот состав обеспечивает быстрое начало действия из-за быстрого трансмукозного проникновения.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение стабильного, неводного состава золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы, где быстрое трансмукозное проникновение лекарственного средства достигается посредством минимизации количества способствующего(их) проникновению средства(средств), применяемого(применяемых) в составе.
Настоящее изобретение решает вышеуказанные и другие потребности посредством обеспечения стабильного, неводного состава золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения посредством синергетической комбинации компонентов, таких как тщательно выбранные система растворителей, способствующее(ие) проникновению средство(а) и другие ингредиенты в диапазоне рН 5-9, предпочтительно в диапазоне 6-9, более предпочтительно в диапазоне 7-9. Состав по настоящему изобретению приводит к быстрому трансмукозному проникновению по сравнению с составом, известным из уровня техники.
- 3 045748
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предусмотрен стабильный неводный раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы с быстрой оромукозной абсорбцией лекарственного средства.
Задачей для авторов настоящего изобретения было растворение требуемой концентрации золпидема или его фармацевтически приемлемой соли в неводном жидком составе для оромукозного введения в то же время поддержание его стабильным в течение всего срока годности состава.
Синергетическая комбинация компонентов по настоящему изобретению не только позволяет получать стабильный, неводный жидкий раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения, но она также поддерживает лекарственное средство в растворенном состоянии в пределах диапазона рН 5-9 в течение всего срока годности, составляющего по меньшей мере 2 г.
Раствор по настоящему изобретению позволяет достигать быстрого трансмукозного проникновения лекарственного средства по сравнению с составами, раскрытыми в данной области техники. Это приводит к более быстрому началу действия при введении подъязычным путем у животных. В настоящем изобретении предусмотрен раствор с Тмакс < 20 мин. Настоящее изобретение позволяет достигать вышеуказанных преимуществ с минимальным применением способствующих проникновению средств в растворе.
Раствор по настоящему изобретению содержит золпидем или его фармацевтически приемлемую соль, способствующее(ие) проникновению средство(а), систему неводных растворителей, необязательно средства для доведения рН и необязательно полимер, где рН раствора находится в диапазоне 5-9, предпочтительно в диапазоне 6-9, более предпочтительно в диапазоне 7-9.
В настоящем изобретении предусмотрен стабильный неводный раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения, где концентрация золпидема или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне 0,5-10% вес./об. раствора, предпочтительно в диапазоне 2,5-10% вес./об. раствора.
Способствующее(ие) проникновению средство(а) выбирают из низшего(их) спирта(ов) с длиной углеродной цепи, составляющей 1-5, предпочтительно этанола, изопропилового спирта или их смесей. Способствующее(способствующие) проникновению средство(а) из состава по настоящему изобретению также может(могут) быть выбрано(ы) из низшего(их) спирта(ов), гликохолата натрия, дезоксихолата натрия, таурохолата натрия, гликодезоксихолата натрия, тауродезоксихолата натрия, олеиновой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, лецитина, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, лизофосфатидилхолина, фосфатидилхолина, азона, циклодекстрина, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтилен-9-лаурилового эфира, полиоксиэтилен-20-цетилового эфира, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния, витамина Е TPGS, каприлкапроилполиоксилглицеридов, стеароилмакроголглицеридов, дикаприлокапрата пропиленгликоля, монокаприлата пропиленгликоля, монолаурата пропиленгликоля, N-метил-2-пирролидона или их смесей.
В одном варианте осуществления раствор содержит этанол в качестве способствующего(их) проникновению средства(средств). В настоящем изобретении имеет место попытка минимизировать долю способствующего(их) проникновению средства(средств), которое(ые) необходимо включить в раствор. Настоящее изобретение содержит способствующее(ие) проникновению средство(а) до 30% об./об. раствора, предпочтительно в диапазоне 2-30% об./об. раствора, более предпочтительно в диапазоне 10-30% об./об. раствора. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение включает менее 25% об./об. способствующего(их) проникновению средства(средств), предпочтительно в диапазоне 225% об./об. раствора.
Система неводных растворителей по настоящему изобретению выбрана из глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленкарбоната, гликофурола, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, диметилсульфоксида, триэтилцитрата, диметилацетамида, бензилового спирта, Nметилпирролидона, диметилизосорбида, этилацетата или их комбинации. Предпочтительно, настоящее изобретение включает систему неводных растворителей с долей, составляющей по меньшей мере 40% об./об., предпочтительно по меньшей мере 50% об./об., более предпочтительно по меньшей мере 55% об./об. состава. В одном из вариантов осуществления система неводных растворителей по настоящему изобретению составляет от 40 до 99,5% об./об. раствора.
В настоящем изобретении предусмотрен раствор в диапазоне рН 5-9, предпочтительно в диапазоне 6-9, более предпочтительно в диапазоне 7-9. Для доведения рН раствора в требуемом диапазоне можно включать средство для доведения рН, известное из уровня техники. Указанное средство может быть выбрано из средств для доведения рН, известных из уровня техники. Средство для доведения рН предпочтительно выбрано из меглумина, бикарбоната натрия, карбоната натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина, трометамина, диэталонамина, моноэтаноламина, бората натрия, дигидрата цитрата натрия, гидроксида кальция, бикарбоната калия, цитрата калия, карбоната калия, трометамина или их комбинации. Средство для доведения рН по настоящему изобретению применяется в количестве, достаточном для доведения рН состава в диапазоне 5-9, предпочтительно в диапазоне 6-9, более предпочтительно в диапазоне 7-9.
Настоящее изобретение может дополнительно включать различные вспомогательные ингредиенты,
- 4 045748 такие как подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус средства и т.п., известные из уровня техники. Ароматизаторы по настоящему изобретению выбраны из ментола, масла перечной мяты, мальтола, этилмальтола, этилванилина, ванилина, мяты, клубники, вишни, малины, грушанки, арбуза, ароматов винограда и т.п. Подсластители по настоящему изобретению выбраны из неотама, сахарозы, алитама, ацесульфама калия, аспартама, трегалозы, ксилита, сукралозы, сорбита, сахарина натрия, неогесперидина дигидрохалкона, маннита, мальтита, лактита, фруктозы и т.п.
В другом варианте осуществления состав может дополнительно содержать полимер, такой как по ливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата, поливинилполипирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилбетадекс, поливиниловый спирт, полиакриловая кислота или их комбинация. Полимер включен в диапазоне до 5% вес./об. раствора. Полимер, если применяется, предпочтительно включается в диапазоне 0-2% вес./об. раствора или более предпочтительно в диапазоне 1-2% вес./об. раствора.
В настоящем изобретении предусмотрен стабильный неводный раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы, который позволяет достигать быстрой трансмукозной абсорбции лекарственного средства через слизистую оболочку, что приводит к быстрому началу действия.
Кроме того, в настоящее изобретении избегается применение органических пропеллентов и высокой доли способствующего(их) проникновению средства(средств), которые могут приводить к вредным побочным эффектам или дискомфорту во рту у пациента.
В настоящем изобретении предусмотрен стабильный неводный раствор, подходящий для введения оромукозным путем, включая трансбуккальный или подъязычный пути.
Неограничивающие примеры составов по настоящему изобретению представлены ниже.
Состав 1.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| PVP КЗО | 2% вес/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неогесперидин | 0,001% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 8 |
Состав 2.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Г лицерин | 25% объем/объем |
| Неогесперидин | 0,001% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 8,1 |
- 5 045748
Сравнительный состав 3: (Золпимист).
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Пропиленгликоль | 18,73% вес/вес |
| Бензойная кислота | 0,0265% вес/объем |
| Моногидрат лимонной кислоты (безводная лимонная кислота) | 5,12% вес/объем (4,655% вес/объем) |
| Неотам | 0,0005% вес/объем |
| Хлористоводородная кислота | В достаточном количестве для доведения pH с 3 до 4 |
| Фруктовый ароматизатор DC | 0,135% вес/объем |
| Очищенная вода | в достаточном количестве до 100 % |
Значение pH состава после получения согласно формуле составляло 3,5.
Состав 4.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 1% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 5% объем/объем |
| PVP КЗО | 2% вес/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,5 |
Состав 5.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 5% |
| Меглумин | 2,8% вес/объем |
| Этанол | 20% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,9 |
Состав 6.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 20% объем/объем |
| PVP КЗО | 2% вес/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,5 |
Состав 7.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
-6045748
| Этанол | 30% объем/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,3 |
Состав 8.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 8% объем/объем |
| Циклодекстрин | 2% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,6 |
Состав 9.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| Этанол | 8% объем/объем |
| Лецитин | 2% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,8 |
Состав 10.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 6,2 |
- 7 045748
Состав 11.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,24% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 6,9 |
Состав 12.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,8% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 8,6 |
Состав 13.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| DMSO | 50% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 9,0 |
Состав 14.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| PEG 400 | 34% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 8,2 |
Состав 15.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
-8045748
| Этанол | 10% объем/объем |
| Гликофурол | 38% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,8 |
Состав 16.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| N-метилпирролидон | 34% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,9 |
Состав 17.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Этилацетат | 20% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,7 |
Состав 18.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Диметилизосорбид | 24% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,5 |
Состав 19.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Меглумин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Диметилацетамид | 30% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,9 |
-9045748
Состав 20.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Метлу мин | 1,4% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Бензиловый спирт | 40% объем/объем |
| Неотам | 0,01% вес/вес |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100% |
| pH | 7,6 |
Состав 21.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 4% вес/объем |
| Меглумин | 2,24% вес/объем |
| PVP кзо | 2% вес/объем |
| Этанол | 20% объем/объем |
| Глицерин | 20% объем/объем |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100 % |
| pH | 8,0 |
Состав 22.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 1,25% вес/объем |
| Этанол | 20% объем/объем |
| Глицерин | 40% объем/объем |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100 % |
| pH | 5,6 |
Состав 23.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 1,25% вес/объем |
| Лаурил сульфат натрия (SLS) | 2% вес/объем |
| Глицерин | 20% объем/объем |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100 % |
| pH | 5,3 |
Состав 24.
| Ингредиенты | Количество в процентах (%) |
| Тартрат золпидема | 2,5% вес/объем |
| Этанол | 10% объем/объем |
| Глицерин | 25% объем/объем |
| Пропиленгликоль | в достаточном количестве до 100 % |
| pH | 5,2 |
Вспомогательные ингредиенты, такие как подсластитель, ароматизатор, маскирующие вкус средства и т.п., могут быть добавлены в состав.
Все растворы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, находятся в форме прозрачного раствора, и обнаружено, что они стабильны в течение всего их срока годности. Стабильный неводный раствор по настоящему изобретению подходит для введения оромукозным путем (через слизистую оболочку полости рта).
Без ограничения каким-либо конкретным способом или последовательностью добавления ингредиентов, раствор по настоящему изобретению получают с применением способов, известных из уровня техники.
- 10045748
Сравнительное фармакокинетическое исследование.
Примеры, раскрытые выше, типичны для составов, охватываемых настоящим изобретением. Объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо из этих примеров. Предпочтительные признаки, предусмотренные в этих иллюстративных составах по настоящему изобретению, также предусмотрены во всех составах, охватываемых объемом настоящего изобретения.
Перекрестное сравнительное фармакокинетическое исследование состава по настоящему изобретению (состав 1 и 2) с составом, доступным на рынке (сравнительный состав 3 - Zolpimist), проводили после введения однократной дозы самцам новозеландских белых кроликов для сравнения фармакокинетики золпидема после трансбуккального или подъязычного введения. Дозу, эквивалентную дозе 10 мг для человека (0,52 мг/кг по весу), вводили кроликам трансбуккальным или подъязычным путем. Отбор образцов проводили в различные моменты времени, например, перед введением дозы, через 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч и 3 ч после введения дозы в каждом периоде исследования. Образцы плазмы крови анализировали в отношении количества золпидема с применением валидированного способа LC-MS/MS. Фармакокинетический анализ проводили с применением инструмента для некомпартментного анализа валидированного программного обеспечения Phoenix WinNonlin® и получали значения Тмакс, Смакс и AUC0.3 ч. Статистический анализ проводили с помощью способа ANOVA при р <0,05 с применением программного обеспечения SAS®.
Результаты: среди всех протестированных составов состав 1 обеспечивал самое короткое Тмакс, составляющее приблизительно 5 мин. Было обнаружено, что разница между Тмакс составов 1 и 2 статистически незначима. Сравнительный состав 3 характеризовался Тмакс, составляющим 20 мин. Было обнаружено, что разница между Тмакс состава 1 и 2 со сравнительным составом 3 статистически значима. Не наблюдали значительной разницы между значениями Смакс и AUC0.3 ч среди протестированных составов.
Составы из предшествующего уровня техники не обеспечивают более высокую концентрацию лекарственного средства в стабильной неводной жидкой лекарственной форме для оромукозного введения, и в то же время в них применяется минимальная доля способствующего проникновению средства и все еще достигается повышенное трансмукозное проникновение лекарственного средства.
Напротив, состав по настоящему изобретению обеспечивает стабильную жидкую лекарственную форму золпидема или его фармацевтически приемлемой соли, где лекарственное средство не только остается в полностью растворенном состоянии, но также остается стабильным в течение всего срока годности раствора и позволяет достигать быстрого трансмукозного проникновения лекарственного средства. Неводный жидкий раствор по настоящему изобретению не только обеспечивает стабильный раствор с требуемой концентрацией лекарственного средства, но приводят к более быстрому началу действия из-за более быстрого трансмукозного проникновения лекарственного средства. Настоящее изобретение обеспечивает вышеуказанное преимущество посредством минимизации количества способствующего(их) проникновению средства(средств) в растворах.
В настоящем изобретении было обнаружено, что стабильный неводный раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы, содержащий 0,5-10% вес./об. золпидема или его фармацевтически приемлемой соли, способствующее проникновению средство и неводный растворитель в диапазоне рН 5-9, обеспечивают повышенное трансмукозное проникновение, что приводит к быстрому началу действия. Предпочтительно, рН раствора по настоящему изобретению находится в диапазоне 6-9, более предпочтительно рН раствора по настоящему изобретению находится в диапазоне 7-9.
Claims (7)
1. Стабильный неводный раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы, содержащий
0,5-10% вес./об. золпидема или его фармацевтически приемлемой соли,
2-30% об./об. способствующего проникновению средства, выбранного из группы, состоящей из низшего спирта с длиной углеродной цепи, составляющей 1-5, гликохолата натрия, дезоксихолата натрия, таурохолата натрия, гликодезоксихолата натрия, тауродезоксихолата натрия, олеиновой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, лецитина, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, лизофосфатидилхолина, фосфатидилхолина, азона, циклодекстрина, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтилен-9-лаурилового эфира, полиоксиэтилен-20-цетилового эфира, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния, витамина Е TPGS, каприлкапроилполиоксилглицеридов, стеароилмакроголглицеридов, дикаприлокапрата пропиленгликоля или их смесей, и от 40 до 99,5% об./об. системы неводных растворителей, выбранной из глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленкарбоната, гликофурола, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, диметилсульфоксида, триэтилцитрата, диметилацетамида, бензилового спирта, N-метилпирролидона, диметилизосорбида, этилацетата или их смесей, где рН состава составляет 5-9.
2. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по п.1, где раствор содержит 2,5-10% вес./об. золпидема или его фармацевтически приемлемой соли.
- 11 045748
3. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по пп.1, 2, где pH состава находится в диапазоне 6-9.
4. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по п.1, где низший спирт представляет собой этанол или изопропиловый спирт или их смеси.
5. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по пп.1-4, где способствующее проникновению средство находится в диапазоне 10-30% об./об. состава.
6. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по пп.1-4, где способствующее проникновению средство находится в диапазоне 2-25% об./об. состава.
7. Стабильный неводный раствор для оромукозного введения по пп.1-6, где раствор дополнительно содержит не более 5% вес./об. полимера, выбранного из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, поливинилполипирролидона, полиметакрилатов, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилбетадекса, поливинилового спирта, полиакриловой кислоты или их смесей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201821038060 | 2018-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045748B1 true EA045748B1 (ru) | 2023-12-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7658945B2 (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| US6316027B1 (en) | Fast-dissolving dosage forms for dopamine agonists | |
| US20110171273A1 (en) | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods | |
| EP4076380B1 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
| AU2005215782B2 (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| US20220401389A1 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
| EA045748B1 (ru) | Раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы | |
| US9566233B2 (en) | Ondansetron sublingual spray formulation | |
| US9370518B2 (en) | Sildenafil sublingual spray formulation | |
| CA3115195A1 (en) | Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| OA20536A (en) | Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof. | |
| US20190231685A1 (en) | Antihistamine oral film dosage form and method of administrating same | |
| CA2816904A1 (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| US20170340557A1 (en) | Sublingual fentanyl formulations containing a permeation enhancer | |
| US20240216299A1 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
| US20160296498A1 (en) | Ketorolac Sublingual Spray Formulations | |
| TR201708233A2 (tr) | Si̇ldenafi̇l ve anti̇septi̇k i̇çeren farmasöti̇k sprey formülasyonu |