ES2802976T3 - Pulverizador de buprenorfina sublingual - Google Patents

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ES2802976T3 ES14843903T ES14843903T ES2802976T3 ES 2802976 T3 ES2802976 T3 ES 2802976T3 ES 14843903 T ES14843903 T ES 14843903T ES 14843903 T ES14843903 T ES 14843903T ES 2802976 T3 ES2802976 T3 ES 2802976T3
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Kiran Amancha
Chandeshwari Chilampalli
Venkat Goskonda
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Fresh Cut Development LLC
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Abstract

Una formulación de pulverización sublingual que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, agua como un disolvente, un codisolvente y un antioxidante, en donde la cantidad del antioxidante incluida en la composición es de 0,001 % a 0,05 % p/p.

Description

DESCRIPCIÓN
Pulverizador de buprenorfina sublingual
Campo de la invención
La invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales que contenían buprenorfina y naloxona, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La invención se dirige además a formulaciones de pulverización sublinguales que contenían buprenorfina y naloxona, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para su uso en el tratamiento del dolor o la dependencia de opioides.
Antecedentes de la invención
La buprenorfina es un opioide semisintético y un agonista parcial del receptor opioide p y tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
La activación del receptor opioide p conduce a la antinocicepción y es la vía por la cual los opioides como la morfina y el fentanilo reducen el dolor agudo y crónico. La buprenorfina tiene ventajas sobre otros opioides, como la morfina y el fentanilo, ya que es solo un agonista parcial en lugar de un agonista completo del receptor tipo receptor de opioide 1 ("ORL1"). Se ha informado que la activación de ORL1 debilita el efecto analgésico inducido por la activación del receptor opioide p. Además, la buprenorfina es un antagonista de los receptores opioides 8 y k, cuya activación tiene efectos antianalgésicos y psicotomiméticos, respectivamente. La buprenorfina también es útil en el tratamiento de la dependencia de opioides. La unión lenta de la buprenorfina al receptor opioide p junto con su fuerte afinidad permite el control del dolor a concentraciones sanguíneas relativamente bajas y la disociación lenta de la buprenorfina del receptor opioide p da como resultado una falta de síntomas de abstinencia.
La buprenorfina está actualmente disponible en parches transdérmicos, inyección intravenosa, tabletas y formulaciones de tiras de película. Las formulaciones de buprenorfina disponibles comercialmente incluyen Butrans® (Butrans es una marca registrada de Purdue Pharma L.P.), un parche transdérmico de 7 días que libera buprenorfina a 5, 10 o 20 mcg/h, y Temgesic, una tableta sublingual de 0,2 mg, se usa para tratamiento del dolor crónico. Buprenex® (Buprenex es una marca registrada de Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited) es una solución inyectable de 0,3 mg/ml utilizada para el tratamiento del dolor agudo. Subutex® (Subutex es una marca registrada de Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited) y Suboxone® (Suboxone® es una marca registrada de Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited) son tabletas que se usan en el tratamiento de la dependencia de opioides. Subutex® está disponible en dosis sublinguales de 2 mg y 8 mg de buprenorfina. Suboxone® contenía buprenorfina y naloxona en una proporción de 4:1. Suboxone® está disponible en forma de tabletas en dosis de 2 mg y 8 mg. Suboxone® también está disponible en una formulación de tira de película sublingual que se disuelve más rápido y no se pierde por ingestión accidental. El documento GB 2461681a describe una formulación de pulverización de solución líquida farmacéutica no presurizada que comprende buprenorfina, un disolvente que comprende etanol y uno o más antioxidantes, cada uno de ellos con una relación molar de antioxidante: buprenorfina entre 0,2:1 y 25:1. El documento WO 2007/087431A2 describe composiciones sublinguales que contenían fentanilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas para la administración a un paciente. El documento WO 01/035942A3 describe composiciones analgésicas en forma de dosificación unitaria parenteral o en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración a través de la mucosa que comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr el alivio del dolor y una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de buprenorfina a naloxona está en el rango de 12,5:1 a 27,5:1.
La naloxona tiene la siguiente estructura y se sintetiza a partir de tebaína:
Figure imgf000003_0001
La naloxona se usa más comúnmente para tratar pacientes que padecen dependencia o sobredosis de opioides porque es un antagonista competitivo de los opioides p que bloquea los efectos de los opioides.
Aunque actualmente hay diversas formulaciones disponibles, existe una necesidad en la técnica de una formulación de pulverización sublingual que contenga buprenorfina y naloxona, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Dicha formulación debe ser segura, fácil de administrar, tener una alta biodisponibilidad y ser estable al almacenamiento.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente, codisolvente y antioxidante, en donde la cantidad de antioxidante incluida en la composición es de 0,001 % a 0,05 % p/p.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,5.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol y un glicol o una mezcla de los mismos; y un antioxidante.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; agua como disolvente; un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol y un glicol o una mezcla de los mismos; y un antioxidante.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, un glicol y una mezcla de los mismos; y un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT"), metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol y propilenglicol, y una mezcla de los mismos; y un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio y tioglicerol o una mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como codisolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propilenglicol y una mezcla de los mismos;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos; y
un potenciador de permeación.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propilenglicol y una mezcla de los mismos;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos; y
mentol como potenciador de permeación.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propilenglicol y una mezcla de los mismos;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos; y
un ajustador de pH.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propilenglicol y una mezcla de los mismos;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos; y
ácido cítrico como un ajustador de pH.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende: una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
agua como disolvente;
un solubilizante seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas tales como hidroxpropil beta-ciclodextrina ("HPpCD"), sulfobutiléter ciclodextrina y una mezcla de los mismos; y
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en BHA, BHT, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos.
En realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 10 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % p/p;
una cantidad de codisolvente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % p/p; y
una cantidad de antioxidante de aproximadamente 0. 001 % a aproximadamente 0,05 % p/p.
En realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 0,25 % a 9,5 % p/p; naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 0,005 % a 3 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de 5 % p/p; y
un antioxidante en una cantidad de 0,001 % a 0,2 % p/p.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 9,5 % p/p;
naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 2,0 % a aproximadamente 2,7 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de aproximadamente 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; y
un antioxidante seleccionado de un grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,2 % p/p.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 9,5 % p/p;
naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 2,0 % a aproximadamente 3,0 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de aproximadamente 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; y
un antioxidante seleccionado de un grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,2 % p/p.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 9,5 % p/p;
naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 2,7 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de aproximadamente 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; y
un antioxidante seleccionado de un grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,2 % p/p.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 9,5 % p/p;
naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 3 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de aproximadamente 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p;
un antioxidante seleccionado de un grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos; y
ácido etilendiamínotetraacético disódico (edetato disódico) como agente quelante en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/p o ácido cítrico como ajustador del pH en una cantidad de aproximadamente 0,0025 % p/p.
En ciertas realizaciones, las formulaciones de pulverización sublinguales de la presente invención contenían naloxona en una cantidad que desalienta la administración inadecuada de las formulaciones. Cuando las formulaciones que contenían naloxona se administran adecuadamente, la naloxona se administra a una velocidad inferior a la que sería terapéutica. En este contexto, "terapéutico" se refiere a una cantidad de naloxona que bloquearía los efectos de la buprenorfina que se administra simultáneamente en la formulación de pulverización sublingual. Sin embargo, si las formulaciones se usan incorrectamente, la naloxona en la formulación podría ser suficiente para bloquear los efectos de la buprenorfina.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual de la presente invención para su uso en el tratamiento del dolor.
En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual de la presente invención para su uso en el tratamiento de la dependencia de opioides.
En una realización, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que la CMáx (ng/ml) de buprenorfina es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,8. En una realización preferida, la CMáx (ng/ml) de buprenorfina es 0,76 después de la administración sublingual.
En otra realización más, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que el TMáx de buprenorfina es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,9 horas. En una realización preferida, la TMáx de buprenorfina es aproximadamente 1,75 horas después de la administración sublingual.
En otra realización más, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que la CMáx (ng/ml) de buprenorfina es de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5. En una realización preferida, la CMáx (ng/ml) de buprenorfina es aproximadamente 1,38 después de la administración sublingual.
En una realización adicional, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que el TMáx de buprenorfina es de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,7 horas. En una realización preferida, la TMáx de buprenorfina es aproximadamente 1,5 horas después de la administración sublingual.
En otra realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de pulverización sublinguales en las que más del 98 % de las partículas de formulación tienen un diámetro mayor de 10 micrómetros durante la administración.
En otra realización, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que el Dv(10) media es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 micrómetros durante la administración.
En otra realización, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que el Dv(50) media es de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 micrómetros durante la administración.
En otra realización, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales en las que el Dv(90) media es de aproximadamente 80 a aproximadamente 200 micrómetros durante la administración.
En una realización adicional, la presente invención se dirige a formulaciones de pulverización sublinguales que cuando se administran proporcionan una relación de ovalidad del penacho de pulverización de aproximadamente 1,1a 2,4.
En otra realización más, la invención se dirige a formulaciones sublinguales que cuando se administran proporcionan un ancho de penacho de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 milímetros.
En una realización adicional, la invención se dirige a formulaciones sublinguales que cuando se administran proporcionan un ángulo de penacho de aproximadamente 30 a aproximadamente 55 grados.
En otra realización más, la invención se dirige a formulaciones sublinguales que cuando se administran proporcionan una D(4,3) de 55 a 95 micrómetros.
En una realización adicional, la invención se dirige a formulaciones sublinguales que, cuando se administran, proporcionan un rango de pulverización ((Dv90-Dv10)/Dv50) de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 3,3.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina y naloxona, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La presente invención se refiere además a una formulación de pulverización sublingual de la presente invención para uso en el tratamiento del dolor o la dependencia de opioides.
La presente invención se dirige además a una formulación de pulverización sublingual que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina y naloxona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, un disolvente, un codisolvente y un antioxidante.
Los solicitantes desarrollaron nuevas formulaciones sublinguales de buprenorfina y buprenorfina/naloxona que inesperadamente son estables al almacenamiento, seguras y efectivas. Específicamente, los solicitantes se sorprendieron de que las formulaciones fueran estables a altas temperaturas (40 grados Celsius) durante un período prolongado de tiempo (véase el Ejemplo comparativo 1 y el Ejemplo 2 más adelante). Además, los solicitantes encontraron inesperadamente que las formulaciones proporcionaron un inicio rápido de acción y biodisponibilidad (como lo demuestran los estudios farmacocinéticos, véase el Ejemplo 3 más adelante). Las formulaciones tras la administración exhiben también una excelente distribución del tamaño de gota.
Como se usa en este documento, el térmíno "paciente" se refiere, pero no se limita a una persona que está siendo tratada por dolor, dependencia de opioides u otra afección o enfermedad que puede tratarse con buprenorfina.
Como se usa en el presente documento, el térmíno "farmacéuticamente aceptable" se refiere a ingredientes que no son biológicamente o son de otro modo indeseables en una forma de dosificación sublingual.
Como se usa en el presente documento, el térmíno "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad necesaria para tratar a un paciente que lo necesita.
Las sales farmacéuticamente aceptables que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
En realizaciones preferidas, la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato.
El disolvente usado con la presente invención es agua purificada según la United States Pharmacopeia ("USP").
Los codisolventes que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son alcoholes y glicoles o una mezcla de los mismos.
Los alcoholes que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, alcohol propílico y alcohol butílico.
Los glicoles que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, butilenglicol y polietilenglicoles tales como PEG 200 y PEG 400 y similares.
En realizaciones preferidas, el codisolvente es etanol o propilenglicol o una mezcla de los mismos.
En realizaciones más preferidas, la cantidad de codisolvente incluida en la formulación es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % p/p.
En otras realizaciones más preferidas, la cantidad de codisolvente incluida en la formulación es de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 % de propilenglicol. En una realización más preferida, la cantidad de codisolvente es aproximadamente 5 % p/p de propilenglicol.
En otras realizaciones más preferidas, la cantidad de codisolvente incluida en la formulación es de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de etanol. En una realización más preferida, la cantidad de codisolvente es aproximadamente 55 % p/p de etanol.
En otras realizaciones más preferidas, el codisolvente es una mezcla de propilenglicol a aproximadamente 5 % p/p y etanol a aproximadamente 55 % p/p.
Los solubilizadores que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son hidroxpropil beta-ciclodextrina ("HPpCD") y sulfobutiléter ciclodextrina o una mezcla de los mismos.
En realizaciones preferidas, el solubilizador es HPpCD.
En realizaciones más preferidas, la cantidad de HPpCD es de aproximadamente 10 % p/p a 40 % p/p. En una realización más preferida, la cantidad de HPpCD es aproximadamente 30 % p/p.
Los antioxidantes que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT"), metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio y tioglicerol o una mezcla de los mismos.
En realizaciones preferidas, la cantidad de antioxidante incluida en la formulación es de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,05 % p/p.
En realizaciones más preferidas, la cantidad de antioxidante es aproximadamente 0,01 % p/p de BHA.
En otras realizaciones más preferidas, el antioxidante es una mezcla de aproximadamente 0,01 % p/p de BHA y aproximadamente 0,005 % p/p de BHT.
En otras realizaciones más preferidas, el antioxidante es aproximadamente 0,01 % p/p de tiosulfato de sodio.
En otras realizaciones más preferidas, el antioxidante es aproximadamente 0,02 % p/p de ascorbato de sodio.
Los potenciadores de permeación que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, mentol, Tween® 80 (Tween es una marca registrada de Uniqema Americas, LLC), laurilsulfato de sodio, oleato de glicerilo, ácido oleico, cloruro cetilpiridinio y desoxicolato de sodio.
En realizaciones preferidas, la cantidad de potenciador de permeación es de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,1 % p/p.
En realizaciones más preferidas, la cantidad de potenciador de permeación es aproximadamente 0,05 % p/p de mentol. Los agentes quelantes que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiamínotetraacético disódico ("edetato disódico").
En realizaciones preferidas, la cantidad de edetato disódico es de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 0,01 % p/p.
Las formulaciones de la presente invención pueden tener un rango de pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0, preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,5 y más preferiblemente de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 5,1. Los ajustadores de pH que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico. En realizaciones preferidas, la cantidad de ácido cítrico es de aproximadamente 0,002 % a aproximadamente 0,015 % p/p. En realizaciones más preferidas, la cantidad de ácido cítrico es aproximadamente 0,002 %. En otras realizaciones más preferidas, la cantidad de ácido cítrico es de aproximadamente 0,0025%.
Tal como se usan en el presente documento, todos los valores numéricos relacionados con cantidades, pesos y similares, que se definen como "aproximadamente" cada valor particular es más o menos 10 %. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 10 % p/p" debe entenderse como "9 % a 11 % p/p". Por lo tanto, las cantidades dentro del 10 % del valor reivindicado están abarcadas por el alcance de las reivindicaciones.
Como se usa en el presente documento, " % p/p" se refiere al porcentaje en peso de la formulación total.
Realizaciones representativas
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 0,54 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 39,4 % p/p;
un codisolvente tal como una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p;
un antioxidante tal como una mezcla de BHA en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p y BHT en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/p; y
mentol como potenciador de permeación en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p.
En otra realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 0,54 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 39,4 % p/p;
un codisolvente tal como una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p;
tiosulfato de sodio como antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p;
mentol como potenciador de permeación en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p; y
ácido cítrico como un ajustador de pH en una cantidad de aproximadamente 0,002 % p/p.
En otra realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 0,54 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 39,39 % p/p;
un codisolvente tal como una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p;
ascorbato de sodio como antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p;
mentol como potenciador de permeación en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p; y
edetato disódico como agente quelante en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p.
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 0,54 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 39,45 % p/p;
un codisolvente tal como una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; y
BHA como antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p.
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 8,602 % p/p;
una cantidad de naloxona de aproximadamente 2,44 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 29 % p/p;
una cantidad de tiosulfato de sodio de aproximadamente 0,01 % p/p; y
una cantidad de ácido cítrico de aproximadamente 0,0025 % p/p.
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 8,602 % p/p;
una cantidad de naloxona de aproximadamente 2,44 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 29 % p/p;
una cantidad de tiosulfato de sodio de aproximadamente 0,01 % p/p; y
una cantidad de edetato disódico de aproximadamente 0,005 % p/p.
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 8,602 % p/p;
una cantidad de naloxona de aproximadamente 2,44 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 29 % p/p;
un antioxidante tal como una mezcla de BHA en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p y BHT en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/p; y
una cantidad de edetato disódico de aproximadamente 0,005 % p/p.
En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende:
una cantidad de buprenorfina de aproximadamente 8,602 % p/p;
una cantidad de naloxona de aproximadamente 2,44 % p/p;
una cantidad de agua de aproximadamente 29 % p/p;
una cantidad de ascorbato de sodio de aproximadamente 0,02 % p/p; y
una cantidad de edetato disódico de aproximadamente 0,005 % p/p.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y enseñar a un experto en la materia cómo hacer y usar la invención. No pretenden ser limitantes de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1: Formulaciones de buprenorfina estables
Método de hacer las formulaciones
Se crearon formulaciones de pulverización sublinguales mediante la primera desgasificación de etanol y agua purificada USP, por separado. A continuación, el etanol y el agua purificada se purgaron cada uno con nitrógeno. Los excipientes solubles se disolvieron en el etanol o en el agua purificada en función de su solubilidad. A continuación, se combinaron las soluciones. Los ingredientes farmacéuticos activos se añadieron a la solución final y se mezclaron hasta que se disolvieron.
Formulaciones
Tabla 1. Formulaciones sublinguales estables de buprenorfina en pulverización
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Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0001
Datos de estabilidad
Las formulaciones enumeradas en la Tabla 1 se sometieron a prueba de estabilidad a 40°C ± 2°C bajo 75 % ± 5 % de humedad relativa durante seis meses. Los datos de estabilidad se recopilaron a cero y seis meses. El ensayo y las impurezas se detectaron usando cromatografía líquida de alta resolución con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 288 nm y se indicó como un % de concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 240 nm y se expresó como un % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en la Tabla 2 como un porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales.
Tabla 2. Datos de estabilidad para formulaciones de pulverización sublinguales de buprenorfina almacenadas a 40°C ± 2°C bajo 75 % ± 5 % de humedad relativa
Figure imgf000011_0003
;BQL= Por debajo del limite cuantlficable; ND = No detectado
Las formulaciones de pulverización de buprenorfina sublingual contenían menos del uno por ciento de impurezas totales después de seis meses a 40°C. El control y las formulaciones 1, 3, 4, 5, 6, 8 y 9 mostraron un aumento significativo en los niveles de impurezas individuales (impureza B, impureza G, bisalquilo o impureza no especificada) a los 6 meses, mientras que las formulaciones que contenían BHA y BHT (#2) o tiosulfato de sodio (#7) mostraron buena estabilidad. El pH también jugó un papel en la estabilidad del producto. Estos resultados representan formulaciones sublinguales de buprenorfina en pulverización que permanecerían estables durante dos años a temperatura ambiente.
Ejemplo 2: Formulaciones estables de buprenorfina/naloxona
Método de hacer las formulaciones
Se crearon formulaciones de pulverización sublinguales mediante la primera desgasificación de etanol y agua purificada USP, por separado. A continuación, se purgaron el etanol y el agua purificada cada uno con nitrógeno. Los excipientes solubles se disolvieron en el etanol o en el agua purificada en función de su solubilidad. A continuación, se combinaron las soluciones. Se agregaron buprenorfina y naloxona a la solución final y se mezclaron hasta su disolución.
Formulaciones
Tabla 3. Formulaciones estables de buprenorfina/naloxona en pulverización sublingual
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Datos de estabilidad
Las formulaciones enumeradas en la Tabla 3 se sometieron a prueba de estabilidad a 40°C ± 2°C bajo 75 % ± 5 % de humedad relativa tres meses y a ± 25°C bajo 60 % ± 5 % de humedad relativa durante tres meses. Los datos de estabilidad se recogieron a cero, uno, dos y tres meses a 40°C y a cero, uno y tres meses a 25°C. El ensayo y las impurezas se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución con un detector ultravioleta. El ensayo de buprenorfina se realizó a 288 nm y se indicó como un % de la concentración inicial. Para todas las impurezas de buprenorfina, el análisis se realizó a 240 nm y se expresó como un % de área. El ensayo de naloxona se realizó a 280 nm y se indicó como un % de la concentración inicial y para todas las impurezas de naloxona, el análisis se realizó a 230 nm. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en las Tablas 4 y 5 para 40°C y en la Tabla 6 para 25°C como un porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. El tiempo de retención relativo ("RRT") se da para cada impureza.
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La formulación de control para la formulación de pulverización sublingual de buprenorfina/naloxona contenía más del 1 % de impurezas tanto de buprenorfina como de naloxona a lo largo de un mes a 40°C y entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 5 % a los tres meses.
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Todas las formulaciones tenían menos del 1 % de impurezas totales a los tres meses. De forma similar a las formulaciones de buprenorfina solamente en el Ejemplo 1, las formulaciones que contenían tiosulfato de sodio (#10 y #11) eran excepcionalmente estables sin impurezas después de tres meses. La formulación #12 contenía BHA y BHT como antioxidante y tenía impurezas significativas de naloxona (0,26 % de impurezas totales). La formulación #13 contenía ascorbato de sodio y no tenía impurezas de buprenorfina y 0,09 % de impurezas totales de naloxona. Estos resultados representan formulaciones de pulverización sublinguales que se mantendrían estables durante un año a temperatura ambiente.
Tabla 6. Datos de estabilidad para formulaciones de pulverización sublinguales de buprenorfina/naloxona almacenadas a 25°C ± 2°C/60 % ± 5 % de humedad relativa durante 1 ,2 y 3 meses
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BQL = Por debajo del limite cuantlflcable ND = No detectado
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La formulación de control tenía más del 1 % de impurezas a los tres meses. Todas las formulaciones que contenían antioxidantes tenían menos del 1 % de impurezas totales a los tres meses. De forma similar a las formulaciones de buprenorfina solamente en el Ejemplo 1, las formulaciones que contenían tiosulfato de sodio (#10 y #11) o una mezcla de BHA y BHT (#12) eran excepcionalmente estables sin impurezas después de tres meses. La formulación #13 que contenía ascorbato de sodio no tenía impurezas de buprenorfina y 0,11 % de impurezas totales de naloxona después del almacenamiento a 25°C ± 2°C/75 % ± 5 % de humedad relativa.
Ejemplo 3: Farmacocinética de formulaciones de pulverización sublinguales de buprenorfina
Se diseñó y ejecutó un estudio para determinar la farmacocinética de formulaciones de pulverización sublinguales de buprenorfina de la presente invención después de la administración en voluntarios sanos en condiciones de ayuno.
El estudio fue un diseño de estudio de dosis de centro único, dosis única, abierto, 1 secuencia, 2 períodos, ascendente en doce sujetos sanos de sexo masculino y femenino. Los siguientes niveles de dosis del producto en investigación se administraron en condiciones de ayuno: Dosis 1: Una dosis única de 0,5 mg (1 pulverización de 100 microlitros) de buprenorfina 5 mg/ml pulverización sublingual; y Dosis 2: Una dosis única de 1,0 mg (2 pulverizaciones de 100 microlitros) de buprenorfina 5 mg/ml pulverización sublingual.
Los sujetos llegaron al sitio clínico más de 10 horas antes de la administración de buprenorfina. Los sujetos fueron supervisados durante la noche (en ayunas) y se administró por vía oral una dosis única de 50 mg de naltrexona (1 comprimido de 50 mg) con 240 ml de agua aproximadamente 1 hora antes de la administración de buprenorfina para bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. Luego, una dosis única (0,5 mg en el período 1 y 1,0 mg en el período 2) de la formulación de buprenorfina se administró por vía sublingual por la mañana. A los sujetos se les permitió abandonar el sitio clínico después de la extracción de sangre 24 horas después de la dosis y regresar al sitio clínico antes de la muestra de sangre restante. El segundo nivel de dosis se administró después de una revisión de seguridad favorable. Las administraciones de buprenorfina se separaron mediando un lavado de 14 días calendario. Los parámetros se resumen a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7. Resumen de parámetros farmacocinéticos
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Como se ve en la Tabla 7, la Cmáx obtenida para la buprenorfina fue de 0,761 ng/ml y 1,38 ng/ml. El Tmáx observado para la buprenorfina fue de 1,75 y 1,50 horas después de las dosis ascendentes.
Ejemplo 4: Biodisponibilidad de buprenorfina
Se diseñó y ejecutó un estudio para comparar la velocidad y el grado de absorción y biodisponibilidad de formulaciones de pulverización sublinguales de buprenorfina de 1 mg de la presente invención con inyección intramuscular de 0,3 mg (1 ml) de Buprenex® (buprenorfina HCl) y 0,3 mg (1 ml) Buprenex® (buprenorfina HCl) inyección intravenosa en bolo.
Este fue un estudio cruzado aleatorizado, abierto, de 3 tratamientos, 3 períodos, 6 secuencias, dosis única. Dieciocho voluntarios sanos, hombres y mujeres, fueron asignados aleatoriamente a 1 de 6 secuencias de tratamiento. La dosificación ocurrió después de un ayuno nocturno y hubo un lavado mínimo de 14 días entre la dosificación en dos períodos. Se recogieron muestras de sangre para medir las concentraciones plasmáticas de buprenorfina antes (antes de la dosis) y a los 5, 10, 20, 30 y 40 Mínutos y a 1, 1,25, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosificación. Los resultados de este estudio se resumen a continuación en la Tabla 8.
Tabla 8: Biodisponibilidad de buprenorfina
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La biodisponibilidad absoluta de buprenorfina, basada en AUC(0-t) y AUC(inf), después de la administración sublingual fue del 41,03 % y 42,57 %, respectivamente.
Ejemplo 5: Distribución del tamaño de las gotas de pulverización de buprenorfina, patrón de pulverización y geometría de penacho
Un desafío de crear una formulación de pulverización sublingual de buprenorfina es que debe ser capaz de producir gotas de pulverización que tengan más de 10 micrómetros de diámetro. Se podrían inhalar gotas de pulverización de 10 micrómetros o menos en los pulmones. El tamaño de partícula óptimo para las gotas de pulverización sublinguales es de 20 a aproximadamente 200 micrómetros de diámetro. Es deseable que la formulación tenga tamaños de gota cercanos a 20 porque esto aumenta el área superficial y el aumento de la exposición al área superficial es un factor que contribuye a una alta biodisponibilidad. Las formulaciones sublinguales deben ser capaces de mantener un tamaño de gota constante a lo largo de su vida útil. Los solicitantes encontraron durante las pruebas que las formulaciones de la presente invención producían tamaños de gota deseables para la administración sublingual. Las pruebas también revelaron que la dosis de formulación permanece constante cuando se administra con una bomba de pulverización.
Se formularon dos miligramos por ml de formulaciones de pulverización de buprenorfina de la presente invención a dos condiciones de almacenamiento diferentes (25 y 40 grados C) y se tomaron muestras en dos momentos diferentes (5M y 6M) para el análisis de distribución del tamaño de las gotas de pulverización. El análisis de gotas se realizó utilizando procedimientos de análisis láser estándar conocidos por los expertos en la materia.
Distribución del tamaño de gota (Dv0, Dv50, Dv90, porcentaje de gotas de menos de 10 micrómetros de diámetro, D(4,3) y rango probados a dos distancias, 3 cm y 6 cm para muestras verticales y horizontales almacenadas a 25 y 40 grados C) y el patrón de pulverización (Dmín, Dmáx y relación de ovalidad probados a dos distancias, 3 cm y 6 cm para muestras verticales y horizontales almacenadas a 25 y 40 grados C). D (4,3) se refiere a la media del momento en volumen de las partículas; Dv10 se refiere al tamaño de gota para el que se obtiene el 10 % del volumen total; Dv50 se refiere al tamaño de gota para el que se obtiene el 50 % del volumen total; Dv90 se refiere al tamaño de gota para el que se obtiene el 90 % del volumen total; El rango se refiere al rango de distribución (Dv90-Dv10)/Dv50; DSD se refiere a la distribución del tamaño de gota; la temperatura indicada es la temperatura de almacenamiento; U se refiere a una posición vertical de la bomba de pulverización; y H se refiere a la posición horizontal de la bomba de pulverización. Los resultados de estos estudios se pueden ver a continuación en las Tablas 9 a 40.
Además, las formulaciones se probaron para determinar la Geometría de penacho, incluido el ancho y el ángulo, utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Esta prueba mostró que el patrón de pulverización y el penacho eran aceptables para las formulaciones de la presente invención. Los resultados de estos estudios se pueden ver a continuación en las Tablas 41 y 42.
Tabla 9. Distribución del tamaño de gota a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000019_0001
Tabla 10. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000019_0002
Tabla 11. Distribución del tamaño de gota a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal,
5M
Figure imgf000019_0003
Tabla 12. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal,
5M
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000020_0001
Tabla 13. Distribución del tamaño de gota a 3 c m para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000020_0002
Tabla 14. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000020_0003
Tabla 15. Distribución del tamaño de gota a 3 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal,
5M
Figure imgf000020_0004
Tabla 16. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal,
5M
Figure imgf000020_0005
Tabla 17. Geometría de penacho a 3 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000021_0001
Tabla 18. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal, 5M
Figure imgf000021_0002
Tabla 19. Geometría de penacho a 3 cm para muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal, 5M
Figure imgf000021_0003
Tabla 20. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000021_0004
Tabla 21. Geometría de penacho a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000021_0005
Tabla 22. Geometría de penacho a 3 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal, 5M
Figure imgf000022_0001
Tabla 23. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 5M
Figure imgf000022_0002
Tabla 24. Geometría de penacho a 6 cm para muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal, 5M
Figure imgf000022_0003
Tabla 25. Distribución del tamaño de gota a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000022_0004
Tabla 26. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000022_0005
Figure imgf000023_0001
Tabla 27. Distribución del tamaño de gota a 3 c m para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal,
6M
Figure imgf000023_0002
Tabla 28. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal,
6M
Figure imgf000023_0003
Tabla 29. Distribución del tamaño de gota a 3 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000023_0004
Tabla 30. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000023_0005
Tabla 31. Distribución del tamaño de gota a 3 c m para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal,
6M
Figure imgf000024_0001
Tabla 32. Distribución del tamaño de gota a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal,
6M
Figure imgf000024_0002
Tabla 33. Geometría de penacho a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000024_0003
Tabla 34. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000024_0004
Tabla 35. Geometría de penacho a 3 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal, 6M
Figure imgf000025_0001
Tabla 36. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 25 grados C, posición horizontal, 6M
Figure imgf000025_0002
Tabla 37. Geometría de penacho a 3 cm para muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000025_0003
Tabla 38. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición vertical, 6M
Figure imgf000025_0004
Tabla 39. Geometría de penacho a 3 cm para muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal, 6M
Figure imgf000025_0005
Tabla 40. Geometría de penacho a 6 cm para la muestra almacenada a 40 grados C, posición horizontal, 6M
Figure imgf000026_0001
Tabla 41: Geometría de penacho a 3 cm (ancho y ángulo)
Figure imgf000026_0002
Tabla 42: Geometría de penacho a 6 cm (ancho y ángulo)
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de pulverización sublingual que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, agua como un disolvente, un codisolvente y un antioxidante, en donde la cantidad del antioxidante incluida en la composición es de 0,001 % a 0,05 % p/p.
2. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1, en donde:
el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en un alcohol, un glicol y una mezcla de los mismos; y el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, tioglicerol y una mezcla de los mismos.
3. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 10 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % p/p;
un codisolvente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % p/p; y
un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,05 % p/p,
en donde el % p/p es de la formulación total.
4. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 3 en donde:
la cantidad de buprenorfina es aproximadamente 0,54 % p/p;
la cantidad de agua es aproximadamente 39,45 % p/p;
el codisolvente es una mezcla de etanol en una cantidad de aproximadamente 55 % p/p y
propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; y
el antioxidante es hidroxianisol butilado en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p.
5. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que comprende:
buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 0,25 % a 9,5 % p/p; naloxona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 0,005 % a 3 % p/p;
agua como disolvente en una cantidad de 27,4 % p/p a 39,7 % p/p;
un codisolvente que consiste en una mezcla de etanol en una cantidad de 55 % p/p y propilenglicol en una cantidad de 5 % p/p; y
un antioxidante en una cantidad de 0,001 % p/p a 0,2 % p/p,
en donde el % p/p es de la formulación total.
6. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir una distribución de tamaño de gota en donde más del 98 % de las partículas de la composición tienen más de 10 micrómetros de diámetro durante la administración.
7. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir una distribución de tamaño de gota en donde el Dv(10) medio es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 micrómetros durante la administración, o
en donde el Dv(50) medio es de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 micrómetros durante la administración, o
en donde el Dv(90) medio es de aproximadamente 80 a aproximadamente 200 micrómetros durante la administración.
8. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir un rango de pulverización ((Dv90-Dv10)/Dv50) de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 3,3, o
un penacho de pulverización que tiene una relación de ovalidad de aproximadamente 1,1a 2,4, o
un ancho de penacho de pulverización que es de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 milímetros durante la administración, o
un ángulo de penacho de pulverización que es de aproximadamente 30 a aproximadamente 55 grados durante la administración.
9. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir una D(4,3) de 55 a 95 micrómetros.
10. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir una distribución de tamaño de gota en donde la CMáx (ng/ml) de buprenorfina es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,8 después de la administración.
11. La formulación de pulverización sublingual de la reivindicación 1 que es capaz de producir una distribución de tamaño de gota en donde el TMáx de buprenorfina es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,9 horas después de la administración.
12. La formulación de pulverización sublingual de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento del dolor.
13. La formulación de pulverización sublingual de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento de la dependencia de opioides.
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