KR20220031909A - 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법 - Google Patents

약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법 Download PDF

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오쿨리스 에스에이
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Abstract

본 개시는 산화되기 쉬운 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 산화되기 쉬운 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다. 특히, 본 개시는 코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다. 본 개시는 또한 코르티코스테로이드 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
본 개시(disclosure)는 산화되기 쉬운 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다. 특히, 본 개시는 코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다. 본 개시는 또한 코르티코스테로이드 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
안구 질환은 전 세계적인 문제이다: 전 세계적으로 약 2억 8,500 만 명이 시각 장애(visually impaired)가 있는 것으로 추산된다. 미국에서, 210 만 명의 미국인이 연령-관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)으로 진단되고, 270 만 명의 미국인이 녹내장으로 진단되며, 770 만 명의 미국인이 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)으로 진단되고, 240 만 명의 미국인이 백내장으로 진단된다.
대부분의 안구 질환은 완전 실명(전맹)을 포함하는 부정적인 영향을 줄이기 위하여 치료 및/또는 관리할 수 있다. 그러나, 안구 질환에 대한 현재의 치료법은 눈의 표적 조직에 효과적인 용량의 약물을 전달하는 것이 어렵다는 점에서 제한적이다. 현재의 치료법에서, 점안액의 국소 투여는 유리체내 주사 및 임플란트와 같은 다른 안과 약물 투여 경로와 비교하여 점안액의 편리성과 안전성으로 인해 눈에의 약물 투여의 바람직한 수단이다(Le Souriais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). 약물은 Fick's 법칙에 따라 용해된 약물 분자의 구배에 의해 눈으로 유입되며, 약물은 주로 눈 표면에서 눈과 주변 조직으로 수동 확산에 의해 전달된다. 눈으로의 수동적 약물 확산은 세가지 주요 장애에 의해 방해를 받는다(Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A, 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135).
최근, 출원인은 덱사메타손을 함유하는 사이클로덱스트린-기반 점안액의 제조 및 시험에 대해 기술했다(WO2018/100434, Johannesson, G., Moya- Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 8,633, 172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)).
이러한 연구는 활성 성분(active principle)을 함유하는 사이클로덱스트린-기반 점안액이 안구 질환의 치료에 유망하다는 것을 보여준다.
그러나, 일부 보관 조건에서, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 바이알에 몇 개월 동안 보관하는 경우, 활성 성분을 포함하는 사이클로덱스트린-기반 점안액의 pH는 안정적이지 않고 사간이 지남에 따라 감소한다. 따라서, pH강하를 방지하기 위하여 이러한 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
본 개시의 제1 목적은 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법으로, 상기 방법은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 수용액에서 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 첨가가 특히 긴 저장 기간 동안 pH의 강하를 방지할 수 있음을 발견하였다.
본 개시의 제2 목적은 코르티코스테로이드, 사이클로덱스트린 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 수성 조성물로, 상기 첨가제는 0.15% (w/v) 내지 0.6% (w/v), 예를 들어 0.15% (w/v) 내지 0.45% (w/v)의 농도, 및 바람직하게는 0.2% (w/v) 내지 0.4% (w/v)의 농도로 상기 조성물에 존재한다.
본 개시의 제3 목적은 코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 사용이다.
본 개시의 제4 목적은 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법으로, 상기 방법은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 산소 흡수제의 사용을 포함한다.
정의(Definitions)
본원에서 사용된 용어 "조성물의 부피를 기반으로 한 화합물 X의 중량%"는 또는 "% w/v"로 약칭되며, 100 mL 조성물에 도입되는 그램 단위의 화합물 X 의 양에 해당한다.
본원에서 사용된 "안구 질환(ocular condition)은 눈, 눈의 부분 또는 영역 중 하나, 또는 눈물샘(lacrimal glands)과 같은 주변 조직에 영향을 미치거나 또는 관련된 질병(disease), 병(ailment) 또는 기타 질환(other condition)이다. 광범위하게 말하면, 눈은 안구(eyeball)와 상기 안구를 구성하는 조직 및 체액(fluids), 안구 주위 근육(periocular muscles)(사근(oblique) 및 직근(rectus muscles)과 같은), 안구 내부의 또는 인접한 시신경(optic nerve)의 부분 및 눈물샘 및 눈꺼풀과 같은 주변 조직을 포함한다.
본원에서 사용된 "전방 안구 질환(anterior ocular condition)"은 수정체낭(lens capsule) 또는 모양체근(ciliary muscles)의 후벽(posterior wall) 전방에 위치한 안구 주위 근육, 눈꺼풀, 눈물샘 또는 안구(eye ball) 조직 또는 체액과 같은 전방(즉, 눈의 전면) 안구 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 또는 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 따라서, 전방 안구 질환은 주로 다음 중 하나 이상에 영향을 미치거나 또는 관련된다: 결막(conjunctiva), 각막(cornea), 전안방(anterior chamber), 홍채(iris), 수정체(lens), 또는 수정체낭(lens capsule), 및 안구 전방 영역이나 부위에 혈관을 형성하거나 또는 신경을 분포시키는 혈관 및 신경. 전방 안구 질환은 또한 눈물 기관(lacrimal apparatus)으로 확장되는 것으로 여기서 고려된다. 특히, 눈물을 분비하는 눈물샘과, 눈의 표면으로 눈물액(tear fluid)을 전달하는 그들의 배출관(excretory ducts).
더욱이, 전방 안구 질환은 망막(retina) 뒤에 있지만 수정체낭의 후벽(posterior wall)의 앞에 있는 후안방(posterior chamber)에 영향을 미치거나 이와 관련된다.
전방 안구 질환은, 예를 들어, 무수정체(aphakia); 수정체증(pseudophakia); 난시(astigmatism); 안검경련(blepharospasm); 백내장(cataract); 결막 질병(conjunctival diseases); 결막염(conjunctivitis); 각막 질병(corneal diseases); 각막 궤양(corneal ulcer); 안구 건조증(dry eye syndromes); 눈꺼풀 질병(eyelid diseases); 눈물 기관 질병(lacrimal apparatus diseases); 비루관 폐쇄증(lacrimal duct obstruction); 근시(myopia); 노안(presbyopia); 동공 장애(pupil disorders); 굴절 장애(refractive disorders) 및 사시(strabismus)와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함한다. 녹내장 치료의 임상 목표는 눈의 전안방에서 수성 체액(aqueous fluid)의 고혈압(hypertension)을 줄이는 것(즉, 안압을 낮추는 것)이 될 수 있기 때문에 녹내장은 또한 전방 안구 질환으로 간주될 수 있다.
전방 안구 질환은 또한 백내장 수술 후 염증, 녹내장, 전안방 염증, 중심 황반부종과 같은 눈 전방의 염증이 포함된다.
"후방 안구 질환(posterior ocular condition)"은 맥락막(choroid) 또는 공막(sclera)(수정체낭의 후벽을 통해 평면(plane)의 후방위치에서), 유리체(vitreous), 유리체방(vitreous chamber), 망막(retina), 시신경(optic nerve) (즉. 시긴경유두(optic disc)), 및 후방 안구 영역 또는 부위에 혈관을 형성하거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경과 같이 주로 후방 안구 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 또는 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후방 안구 질환은 예를 들어, 황반변성(macular degeneration)(비삼출성 연령 관련(non-exudative age- related) 황반변성 및 삼출성 연령 관련(exudative age-related) 황반변성과 같은); 맥락막혈관신생(choroidal neovascularization); 급성 황반 신경막막증(acute macular neuroretinopathy); 황반부종(macular edema)(낭포(cystoid) 황반부종 및 당뇨병성(diabetic) 황반부종과 같은); 베체트병(Behcet's disease), 망막 장애(retinal disorders), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy)(증식당뇨망막병증(proliferative diabetic retinopathy) 포함); 망막 동맥 폐쇄증(retinal arterial occlusive disease); 망막중심정맥폐쇄(central retinal vein occlusion, CRVO); 포도막 망막 질병(uveitic retinal disease); 망막 박리(retinal detachment); 후방 안구 부위 및 위치에 영향을 미치는 안구 외상(ocular trauma); 안구 레이저 치료에 의해 유발되거나 또는 영향을 받는 후방 안구 질환; 광역학 요법(photodynamic therapy)에 의해 유발되거나 또는 영향을 받는 후방 안구 질환; 광응고술(photocoagulation); 방사선 망막증(radiation retinopathy); 망막 전막 장애(epiretinal membrane disorders); 망막분지정맥폐쇄(branch retinal vein occlusion); 전방허혈성시신경병증(anterior ischemic optic neuropathy); 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능 장애(non-retinopathy diabetic retinal dysfunction), 망막 색소변성(retinitis pigmentosa) 및 녹내장(glaucoma)과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장은 치료 목표가 망막 세포 또는 시신경 세포(즉, 신경보호)의 손상 또는 손실로 인한 시력 손실 발생을 예방하거나 감소시키는 것이기 때문에 후방 안구 질환으로 간주될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "마이크로입자(microparticle)"는 약 1 ㎛ 내지 약200 ㎛의 직경 D50을 가지는 입자를 지칭한다. 용어 "나노입자(nanoparticle)"는 직경 D50이 1 ㎛ 미만인 입자를 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, D50일 수 있는 직경은, 1 ㎛ 이상 내지 약 200 ㎛이고; 용어 "나노입자"는 D50이 약 1 ㎛ 미만인 입자를 지칭한다.
용어 "마이크로현탁액(microsuspension)"은 액상에 현탁된 고체 복합체 마이크로입자를 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된, "약물의 산화를 방지하기 위한"이라는 표현은 약물의 산화를 방지하거나 또는 지연시키기는 것을 의미하도록 의도된다.
약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
본 개시는 먼저 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다. 본 개시는 또한 이 방법에 의해 수득된 약물 및 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 수성 조성물에 관한 것이다.
상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 상기 약물 전 또는 후에 수성 조성물에 첨가될 수 있다.
약물
본 개시의 수성 조성물은 약물을 포함한다. 본 개시의 맥락에서, 상기 약물은 안과용 약물, 즉, 안구 질환으로 고통받는 환자에게 충분한 양으로 투여될 때 치료 효과를 나타내는 화합물이다.
일 실시양태에서, 상기 약물은 글루코코르티코이드(glucocorticoids) 및 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoids)를 포함하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)이다. 유리하게는, 상기 약물은 C16 메틸 치환기를 가지는 글루코코르티코이드인 베타메타손-타입 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 베타메타손-타입 코르티코스테로이드는 알클로메타손(alclometasone), 베클로메타손(beclometasone), 베타메타손(betamethasone), 클로베타손(clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 데옥시메타손(deoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루코르톨론(diflucortolone), 플루메타손(flumethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루티카손(fluticasone), 할로메타손(halometasone), 및 모메타손(mometasone)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약물은 덱사메타손이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물은 산화되기 쉽고, 이는 상기 약물이 산화 경로를 통해 분해될 수 있음을 의미한다. 일부의 경우에, 이 산화의 분해 생산물이 산성 분해 생산물이며, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하여 산성 분해 생산물의 형성을 방지한다.
본 개시의 수성 조성물에서 약물의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 특히 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 특히 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 더욱 특히 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 훨씬 더 특히 약 5 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 더욱 특히 더 약 10 mg/ml 내지 30 mg/ml일 수 있다. 본 개시의 수성 조성물에서 상기 약물의 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 특히 약10 mg/ml 내지 25 mg/ml일 수 있다.
상기 수성 조성물에서 약물의 함량은 상기 조성물의 부피를 기준으로 약물의 중량으로 0.5 내지 5%, 특히 1 내지 4%, 및 더욱 특히 1.5 내지 3%일 수 있다.
사이클로덱스트린
수성 조성물은 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린의 양은 상기 조성물의 부피를 기준으로 사이클로덱스트린의 중량으로 1 내지 30%, 특히 5 내지 30%, 더욱 특히 10 내지 27%, 훨씬 더 특히 12 내지 25%일 수 있다. 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린의 함량은 상기 조성물의 부피를 기준으로 사이클로덱스트린의 중량으로 10 내지 25%, 특히 12 내지 20%일 수 있다.
사이클로덱스트린은 α-1,4-글루코사이드 결합(glycoside bond)을 통해 연결된 6 (α-사이클로덱스트린), 7 (β-사이클로덱스트린), 및 8 (γ-사이클로덱스트린) 글루코피라노스 단량체(glucopyranose monomers)를 함유하는 고리형 올리고당(cyclic oligosaccharides)이다. α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린은 전분의 미생물 분해에 의해 형성된 천연 생성물이다. 도넛 모양의 사이클로덱스트린 분자의 외부 표면은 친수성이며, 수많은 하이드록시 그룹을 가지고 있지만, 그들의 중앙 공동(cavity)은 다소 친유성(lipophilic)이다(Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M. E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). 3 가지 천연 사이클로덱스트린 외에도, 사이클로덱스트린 중합체를 포함한, 수많은 수용성 사이클로덱스트린 유도체가 합성되었고, 약물 담체(carriers)로서 테스트되었다(Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).
사이클로덱스트린은 소수성 화합물의 용해도 및 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 수성 용액에서, 사이클로덱스트린은 약물 분자, 또는 보다 빈번하게 상기 분자의 일부 친유성 부분을 중심 공동으로 흡수하여 많은 약물과의 포접 복합체(inclusion complexes)를 형성한다. 이러한 특성은 약물 제형 및 약물 전달 목적으로 사용되었다. 약물/사이클로덱스트린 포접 복합체의 형성, 약물의 물리화학적 특성에 미치는 영향, 약물이 생체막을 투과하는 능력에 미치는 영향 및 약제학적 생성물에서 사이클로덱스트린의 사용이 검토되었다(Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
사이클로덱스트린 및 약물/사이클로덱스트린 복합체는 수성 용액에서 자가-조립되어 나노- 및 마이크로- 크기의 응집체 및 미셀-유사 구조를 형성할 수 있으며, 이는 비-내포(non-inclusion) 복합화 및 미셀-유사 가용화를 통해 난용성 약물도 가용화할 수 있다(Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self- assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). 일반적으로, 자가-조립하여 응집체를 형성하는 사이클로덱스트린의 경향은 약물/사이클로덱스트린 복합체의 형성 시 증가하고 상기 응집체는 약물/사이클로덱스트린 복합체의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 일반적으로, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린과 같은 친수성 사이클로덱스트린 유도체, 및 이들의 복합체는 물에서 자유롭게 용해된다. 한편, 천연 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 복합체는 순수한 물에서 제한된 용해도를 가지거나 25℃에서 각각 129.5 ± 0.7, 18.4 ± 0.2 및 249.2 ± 0.2 mg/ml이다(Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carme Egidio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). 그들의 용해도는 온도가 증가함에 따라 다소 높아지는 것으로 알려져 있다(Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A, 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). 그들 복합체의 제한된 용해도로 인해, 천연 사이클로덱스트린은 Bs- 타입 또는 Bi-타입 상-용해도 도표(phase-solubility diagrams)를 자주 표시한다(Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). 천연 사이클로덱스트린의 용해도는 약물/사이클로덱스트린 복합체의 형성 시 순수한 물에서 그들의 용해도 미만으로 감소할 수 있음이 관찰되었다(Jansook, P., Maya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of y-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). 용해된 약물/사이클로덱스트린 복합체의 낮은 농도는 약물/사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 나노- 및 마이크로입자의 형성을 방해한다. 또한, 나노- 및 마이크로현탁액을 안정화하는데 사용되는 수-용성 고분자와 같은 기타 부형제는, 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하여, 따라서 약물/사이클로덱스트린 복합체의 형성을 더욱 방해할 수 있다.
이전에, 출원인은 사이클로덱스트린 나노입자에 덱사메타손을 함유하는 사이클로덱스트린 기반 점안액의 제조 및 테스트에 대해 설명하였다(Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 8,633, 172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)), dorzolamide (Johannesson, G., Maya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), irbesartan (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartan (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Siguroson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31) and cyclosporin A (S. Joannsdotir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95). 상기 연구는 나노입자가 안구 표면과의 약물 접촉 시간 및 상기 약물의 안구 생체이용률을 증가시킨다는 것을 보여준다. 상기 약물/사이클로덱스트린 나노- 및 마이크로입자는 눈 표면에 유지될 뿐만 아니라 수용성 눈물액에서 약물 용해도를 향상시킨다. 약물/γ-사이클로덱스트린 복합체로 구성된 나노- 및 마이크로입자는 눈으로 약물을 국소적으로 전달하는데 특히 효과적인 약물 담체인 것으로 나타났다.
본 개시의 조성물은 약물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체 복합체를 포함할 수 있다. 상기 약물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 복합체는 "약물/사이클로덱스트린 복합체"로 지칭될 수 있다. 상기 약물이 코르티코스테로이드인 경우, 코르티코스테로이드 및 사이클로덱스트린을 포함하는 복합체는 "코르티코스테로이드/사이클로덱스트린 복합체"로 지칭될 수 있다. 상기 약물이 덱사메타손이고 상기 사이클로덱스트린이 γ-사이클로덱스트린인 경우, 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 복합체는 "덱사메타손/γ-사이클로덱스트린 복합체"로 지칭될 수 있다.
본 개시의 조성물의 고체 복합체는 복합체 응집체(complex aggregate)일 수 있다. 상기 복합체 응집체는 복수의 복합체, 특히 약물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 복수의 내포 복합체(inclusion complexes), 일반적으로 약물 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 복합체의 응집체에 해당할 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 본 개시의 수성 조성물은 마이크로현탁액이다.
특히, 본 개시의 수성 조성물은 약 100 ㎛ 미만, 특히 약 1 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경 D50을 가지는 고체 복합체를 포함한다. 일 실시양태에서, 직경 D50은 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 특히 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 더욱 특히 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 훨씬 더 특히 약 2 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 더욱 특히 더 약 2 ㎛ 내지 5 ㎛ 또는 약 3 ㎛ 내지 약 8 ㎛의 범위일 수 있다. 입자 또는 복합체의 직경 및/또는 크기는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 직경 D50은 레이저 회절 입도 분석(laser diffraction particle size analysis)에 의해 측정된다. 일반적으로 사이클로덱스트린/약물 입자 또는 복합체 직경 및/또는 크기를 측정/평가하기 위한 기술은 제한적이다. 특히, 이 분야의 통상의 기술자는 물리적 특성(예: 입자 크기, 직경, 평균 직경, 평균 입자 크기 등)이 이러한 제한적이고 일반적인 공지의 기술을 사용하여 일반적으로 평가/측정된다는 것을 알고 있다. 예를 들어, 이러한 공지의 기술은 in Int. J. Pharm. 493 (2015), 86-95에 기재되어 있으며, 그 전체가 여기에 참조로 포함된다. 추가적으로, 이러한 제한적이고 공지된 측정/평가 기술은 예를 들어, 유럽 약전(European Pharmacopoeia)(2.9.31 Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010), 및 Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Chapter 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, PP. 33-94, Springer, 2016와 같은 다른 기술 참고문헌(references)에 입증된 바와 같이 당업계에 공지되어 있으며, 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
유럽 약전(01/2008:1163)은 현탁액 형태의 점안액이 다음을 준수해야 한다고 가르친다: 각 10 μg의 고체 활성물질에 대해, 약 20 개 이하의 입자는 약 25 ㎛ 보다 큰 최대 치수를 가지고, 이들 중 약 2개 이하의 입자는 약 50 ㎛ 보다 큰 최대 치수를 가진다. 입자들 중 어느 것도 90 ㎛ 보다 큰 최대 치수를 가질 수 없다. 본 개시의 수성 조성물은 유럽 약전(01/2008:1163)의 요건을 준수한다.
일반적으로, 수성 점안액 현탁액의 입자 크기는 눈 자극을 방지하기 위해 최소, 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만으로 유지하는 것이 좋다. 또한, 수성 현탁액의 침강 속도(sedimentation rate)는 입자 직경에 비례하며, 큰 입자의 침강 속도는 다른 모든 요소가 일정하게 유지된다고 가정할 때 작은 입자의 침강 속도보다 빠르다.
특히, 상기 조성물 중 약물의 60 내지 95 중량%, 더욱 특히 70 내지 90 중량%는 약물 및 사이클로덱스트린의 고체 복합체 형태일 수 있다.
훨씬 더 구체적으로, 상기 조성물 중 약물의 5 내지 40 중량%, 특히 10 내지 30 중량%는 용해된 형태일 수 있다. 상기 용해된 형태는 액상에 용해된 비복합체화된 약물 및 액상에 용해된 약물과 사이클로덱스트린의 복합체뿐만 아니라 약물/사이클로덱스트린 복합체 응집체로 구성된 수-용성 나노입자를 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물 중 약물의 0% 내지 0.5 중량%는 비복합체화된 고체 형태일 수 있다. 이와 같이, 본 개시의 조성물은 약물의 비복합체화된 고체 입자가 실질적으로 없을 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 마이크로현탁액은 마이크로입자에서 약물의 약 70% 내지 99% 및 나노입자에서 약물의 약 1% 내지 약 30%를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 가지는 마이크로입자에서 약물의 약 80% 내지 95%, 나노입자에서 약물의 약 20% 내지 5%를 포함할 수 있다. 상기 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 가지는 마이크로입자에서 약물의 약 80%, 나노입자에서 약물의 약 20%를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 마이크로현탁액은 마이크로입자에서 약물의 약 40% 내지 99% 및 나노입자 또는 수-용성 약물/사이클로덱스트린 복합체에서 약물의 약 1% 내지 약 60%를 포함할 수 있다. 특히, 상기 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 가지는 마이크로입자에서 약물의 약 80% 내지 95%, 및 나노입자 또는 수-용성 활성 약제학적 성분/사이클로덱스트린 복합체에서 약물의 약 5% 내지 20%를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 수성 조성물은 약물/사이클로덱스트린 복합체, 바람직하게는 코르티코스테로이드/사이클로덱스트린 복합체, 및 더욱 바람직하게는 덱사메타손/ γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함한다.
약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물의 예는 WO2018/100434에 개시되어 있으며, 이는 여기에 참조로서 포함된다.
약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제
상기 수성 조성물은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함한다. 출원인은 놀랍게도 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 첨가가 상기 수성 조성물의 pH를 안정화시키고, 및 pH 강하를 방지한다는 것을 발견하였다.
바람직한 실시양태에서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 항산화제, 탈산소제(oxgen scavengers) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
항산화제는 일반적으로 페놀계 항산화제 및 환원제를 포함한다. 페놀계 항산화제는 자유 라디칼과 반응하여 산화 반응을 차단하는 입체 장애 페놀(sterically hindered phenols)이다. 페놀계 항산화제 중에는, 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), tert-부틸하이드로퀴논(tert-butylhydroquinone, TBHQ) 또는 3,4-하이드록시벤조산(3,4-dhydroxybenzoic acid), 도데실 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(dodecyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, 라우릴 갈레이트(lauryl gallate)를 들 수 있다. 환원제는 산화를 방지하려는 약물보다 산화환원 전위(redox potential)가 낮은 화합물이다. 환원제는 매질(medium)에서 산소를 제거하여 산화를 지연시키거나 방지한다. 환원제 중에는, 티오황산나트륨(sodium thiosulfate, STS) 또는 항산화 특성을 가지는 기타 산업용 식품 방부제를 들 수 있다. 항산화제의 예로는 아스코르브산(ascorbic acid), 말산(malic acid), 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 및 기타 유기산 및 그 유도체와 같은 수용성 천연 항산화제를 추가로 포함한다. 다른 항산화제는 공지된 식품 항산화제 중에서 추가로 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨이다.
다른 구체적인 실시양태에서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌(methionine), 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨(sodium citrate), 말산, 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate), 주석산, α-모노티오글리세롤(α-monothioglycerol), 부틸화 하이드록시아니솔, 라우릴 갈레이트, 젖산, tert-부틸하이드로퀴논, 및 그의 염 또는 유도체, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌(일반적으로 L-메티오닌), 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨(예. 구연산 나트륨 삼염기 이수화물(sodium citrate tribasic dehydrate)), 말산(일반적으로 DL-말산), 아스코르브산 나트륨(예. (+)-L-아스코르브산 나트륨), 주석산(일반적으로 DL-주석산), α-모노티오글리세롤, 및 부틸화 하이드록시아니솔 중에서 선택되고, 더욱 더 바람직하게는, 상기 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 및 3,4-디히드록시벤조산 중에서 선택되며, 물론, 상기 항산화제의 혼합물은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제로서 첨가될 수 있다.
상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 티오황산나트륨, 메티오닌, 또는 3,4 디하이드록시벤조산은 적어도 0.05 % (w/v), 바람직하게는 0.05% (w/v) 내지 1% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.1내지0.5%, 및 훨씬 더 바람직하게는 0.2% (w/v) 내지 0.4% (w/v)의 농도로 첨가될 수 있다. 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 티오황산나트륨은 0.2% (w/v) 내지 0.3% (w/v)의 농도로 첨가될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 0.3% (w/v) 티오황산나트륨의 농도는 물이 없는 티오황산나트륨에 해당한다. 이것은 티오황산나트륨 5수화물(sodium thiosulfate pentahydrate) 0.471g/100mL에 해당한다. 다른 항산화제의 경우, 일반적으로 0.3% 티오황산나트륨의 몰 당량이 수성 조성물에 사용될 수 있다.
조성물의 pH
유리하게는, 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH는 4 내지 9, 바람직하게는 5 내지 8이다. 일반적으로, 상기 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH는 생리학적 pH이다.
유리하게는, 코르티코스테로이드를 포함하는 상기 수성 조성물의 pH는 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6이다.
특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물의 pH는 ICH 가이드라인에 따라, 25℃, 40% 상대 습도에서 보관될 때, 6 개월 이상, 바람직하게는 9 개월 이상 동안 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6 사이에서 안정화된다.
수성 조성물
유리하게는, 상기 수성 조성물은 안과적으로 허용되는 매질이다. 용어 "안과적으로 허용되는 매질(ophthalmically acceptable medium)"은 조성물의 안과적인 투여에 적합한 매질을 의미하도록 의도된다. 상기 안과적으로 허용되는 매질은 바람직하게는 액체이다.
상기 수성 조성물은 유기 용매를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 수성 조성물은 바람직하게는 유기 용매를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 안과적으로 허용되는 매질은 물 이외의 임의의 다른 용매를 포함하지 않는다. 따라서, 상기 안과적으로 허용되는 매질은 수성 점안액 비히클에 해당할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물은 완충되지 않은 수성 점안액 비히클이다.
특정 실시양태에 따르면 상기 수성 조성물은 물 및 방부제, 안정화제, 전해질 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 첨가제를 포함한다. 특히, 안과적으로 허용되는 매질은 방부제를 포함할 수 있다.
방부제는 조성물에서 박테리아 증식을 제한하기 위해 사용될 수 있다. 방부제의 예는 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 티메로살(thimerosal), 아세트산 페닐수은(phenylmercuric acetate), 질산 페닐수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라펜(methylparaben), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol) 및 이들의 조합이다. 본 개시의 조성물에서 방부제의 양은 상기 조성물의 부피를 기반으로 방부제의 중량으로 0 내지 1%, 특히 0.001 내지 0.5%, 더욱 특히 0.005 내지 0.1%, 훨씬 더 특히 0.01 내지 0.04%일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 수성 조성물은 방부제가 없다.
특히, 상기 수성 조성물은 안정화제를 포함할 수 있다. 적합한 안정화제의 예는 에데트산 나트륨(disodium edetate)이다. 본 개시의 조성물에서 안정화제의 양은 상기 조성물의 부피를 기준으로 안정화제의 중량으로 0 내지 1%, 특히 0.01 내지 0.5%, 더욱 특히 0.08 내지 0.2%일 수 있다.
특히, 상기 안과적으로 허용되는 매질은 전해질을 포함할 수 있다. 전해질은 특히 상기 조성물을 등장성(isotonic)으로 만들기 위해 사용될 수 있다. 적합한 전해질의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 전해질은 염화나트륨이다. 본 개시의 조성물에서 전해질의 양은 상기 조성물의 부피를 기준으로 전해질의 중량으로 0 내지 2%, 특히 0.1 내지 1.5%, 더욱 특히 0.2 내지 1%일 수 있다.
상기 수성 조성물은 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 상기 중합체는 수-용성 중합체일 수 있다. 또한, 상기 중합체는 점도 향상 중합체일 수 있다. 용어 "점도 향상 중합체(viscosity enhancing polymer)"는 액체의 점도를 증가시키는 중합체를 의미하도록 의도된다. 상기 중합체는 본 개시의 조성물의 점도를 증가시킨다. 점도 증가는 상기 조성물의 향상된 물리적 안정성을 초래한다. 이와 같이, 상기 조성물은 중합체를 포함할 때, 고체 복합체의 침강 경향이 덜하다. 따라서, 중합체는 중합체 안정화제로 고려될 수 있다. 특히, 상기 중합체는 표면 활성 중합체일 수 있다. 용어 "표면 활성 중합체(surface active polymer)"는 계면활성제 특성을 나타내는 중합체를 의미하도록 의도된다. 표면 활성 중합체는, 예를 들어, 친수성 골격 중합체에 그래프트된 소수성 사슬; 소수성 골격에 그래프트된 친수성 사슬; 또는 교번하는(alternating) 친수성 및 소수성 세그멘트를 포함할 수 있다. 처음 두 가지 타입을 그래프트 공중합체라고 하고, 세 번째 타입을 블록 공중합체라 한다.
일 실시양태에서, 본 개시의 안과용 조성물은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester); 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르(polyoxyethylene alkylphenyl ether); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ether); 알킬 셀룰로오즈(alkyl cellulose), 하이드록시알킬 셀룰로오즈(hydroxyalkyl cellulose) 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오즈(hydroxyalkyl alkylcellulose)와 같은 셀룰로오즈 유도체(cellulose derivative); 카보머(carbomer), 예를 들어, 카보풀 971(Carbopol 971) 및 카보풀 974(Carbopol 974)와 같은 카르복시비닐 중합체(carboxyvinyl polymer); 폴리비닐 중합체(polyvinyl polymer); 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol); 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone); 폴리옥시프로필렌(polyoxypropylene)과 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene)의 공중합체; 틸록사폴(tyloxapol); 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함한다.
적합한 중합체의 예는, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트(polyethylene glycol monostearate), 폴리에틸렌글리콜 디스테아레이트(polyethylene glycol distearate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리옥시에틸렌 옥틸도데실 에테르(polyoxyethylene octyldodecyl ether), 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르(polyoxyethylene stearyl ether), 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르(polyoxyethylene myristyl ether), 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르(polyoxyethylene oleyl ether), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 폴리옥시에틸렌 헥사데실 에테르(polyoxyethylene hexadecyl ether)(예, 세토마크로골 100(cetomacrogol 1000)), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)(예, 트윈 20 및 트윈 80 (ICI 특수 화학물질(Specialty Chemicals))); 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols)(예, 카보왁스 3550(Carbowax 3550) 및 934(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearates), 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 메틸셀룰로오즈(methylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오즈(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 셀룰로오즈(cellulose), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴록사머(poloxamers)(예, 플루로닉 F68 및 FI08, 이는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록공중합체임); 폴록사민(poloxamines)(예, 테트로닉 908(Tetronic 908), 폴록사민 908(Poloxamine 908)로도 알려짐, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민에 순차적으로 첨가하여 유도된 4작용성 블록 공중합체임(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 트리톤 X-200(Tritons X-200), 이는 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트임(Rohm and Haas); PEG-유도체화 인지질(PEG-derivatized phospholipid), PEG-유도체화 콜레스테롤(PEG-derivatized cholesterol), PEG-유도체화 콜레스테롤 유도체(PEG-derivatized cholesterol derivative), PEG-유도체화 비타민 A(PEG-derivatized vitamin A), PEG-유도체화 비타민 E(PEG-derivatized vitamin E), 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체, 및 이들의 조합 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시에 따른 중합체의 특히 바람직한 예는 틸록사폴(tyloxapol) 및 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체이다.
보다 구체적으로, 상기 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체는 친수성 블록-소수성 블록-친수성 블록 구성을 포함하는 삼블록 공중합체일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 폴록사머인 중합체를 포함한다. 폴록사머는 당업계에 공지된 임의의 타입의 폴록사머를 포함할 수 있다. 폴록사머에는 폴록사머101, 폴록사머105, 폴록사머108, 폴록사머122, 폴록사머123, 폴록사머124, 폴록사머181, 폴록사머182, 폴록사머183, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머212, 폴록사머215, 폴록사머217, 폴록사머231, 폴록사머234, 폴록사머235, 폴록사머237, 폴록사머238, 폴록사머282, 폴록사머284, 폴록사머288, 폴록사머331, 폴록사머333, 폴록사머334, 폴록사머335, 폴록사머338, 폴록사머401, 폴록사머402, 폴록사머403, 폴록사머407, 폴록사머105 벤조에이트 및 폴록사머 182 벤조에이트가 포함된다. 또한, 폴록사머는 플루로닉 10R5, 플루로닉 17R2, 플루로닉 17R4, 플루로닉 25R2, 플루로닉 25R4, 플루로닉 31 R1, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108NF, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127 NF, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 68, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 98, 플루로닉 L 10, 플루로닉 L 101, 플루로닉 L 121, 플루로닉 L 31, 플루로닉 L 3S, 플루로닉 L 43, 플루로닉 L 44, 플루로닉 L 61, 플루로닉 L 62, 플루로닉 L 62 LF, 플루로닉 L 620, 플루로닉 L 64, 플루로닉 L 81, 플루로닉 L 92, 플루로닉 L 44, 플루로닉 N 3, 플루로닉 P 103, 플루로닉 P 104, 플루로닉 P 85, 플루로닉 P 123, 플루로닉 P 65, 플루로닉 P 84, 플루로닉 P 85, 이들의 조합 등과 같은 그들의 상품명(trade name) 플루로닉(Pluronic)으로 지칭된다.
안정화제로 특히 유용한 중합체는 폴록사머이다. 폴록사머는 당업계에 공지된 타입의 폴록사머를 포함할 수 있다. 폴록사머는 폴록사머101, 폴록사머105, 폴록사머108, 폴록사머122, 폴록사머123, 폴록사머124, 폴록사머181, 폴록사머182, 폴록사머183, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머212, 폴록사머215, 폴록사머217, 폴록사머231, 폴록사머234, 폴록사머23S, 폴록사머237, 폴록사머238, 폴록사머282, 폴록사머284, 폴록사머288, 폴록사머331, 폴록사머333, 폴록사머334, 폴록사머33S, 폴록사머338, 폴록사머401, 폴록사머402, 폴록사머403, 폴록사머407, 폴록사머105 벤조에이트 및 폴록사머 182 디벤조에이트가 포함된다. 폴록사머는 또한 플루로닉10R5, 플루로닉17R2, 플루로닉17R4, 플루로닉25R2, 플루로닉25R4, 플루로닉31 R1, 플루로닉F 108 캐스트 솔리드 서팩타(Cast Solid Surfacta), 플루로닉F 108 NF, 플루로닉F 108 파스틸, 플루로닉F 108NF 프릴(Prill) 폴록사머 338, 플루로닉F 127, 플루로닉F 127 NF, 플루로닉F 127 NF 500 BHT 프릴, 플루로닉F 127 NF 프릴 폴록사머 407, 플루로닉F 38, 플루로닉F 38 파스틸, 플루로닉F 68, 플루로닉F 68 파스틸, 플루로닉F 68 LF 파스틸, 플루로닉F 68 NF, 플루로닉F 68 NF 프릴 폴록사머 188, 플루로닉F 77, 플루로닉F 77 마이크로파스틸(Micropastille), 플루로닉F 87, 플루로닉F 87 NF, 플루로닉F 87 NF 프릴 폴록사머 237, 플루로닉F 88, 플루로닉F 88 파스틸, 플루로닉F 98, 플루로닉L 10, 플루로닉L 101, 플루로닉L 121, 플루로닉L 31, 플루로닉L 35, 플루로닉L 43, 플루로닉L 44 NF 폴록사머124, 플루로닉L 61, 플루로닉L 62, 플루로닉L 62 LF, 플루로닉L 620, 플루로닉L 64, 플루로닉L 81, 플루로닉L 92, 플루로닉L44 NF INH 계면활성제 폴록사머(surfactant Poloxamer) 124 뷰(View), 플루로닉N 3, 플루로닉P 103, 플루로닉P 104, 플루로닉P 105, 플루로닉P 123 계면활성제, 플루로닉P 65, 플루로닉P 84, 플루로닉P 85, 이들의 조합 등과 같은 그들의 상품명 플루로닉으로 지칭된다. 특히, 상기 중합체는 폴록사머 407이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 상용성인 추가의 중합체성 안정화제는 틸록사폴(tyloxapol)이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 안정화제 및 공-가용화제(co-solubilizer)는 포름알데하이드 및 옥시란(oxirane)을 가지는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol polymer)인 틸록사폴이다.
본 개시는 또한 코르티코스테로이드/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 항산화제, 예를 들어, 이전 섹션(previous sections)에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항산화제, 일반적으로 티오황산나트륨을 첨가하는 것을 포함한다.
본 개시는 또한 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 산소 흡수제의 사용을 포함한다. 약물을 포함하는 수성 조성물은 바이알에 보관될 수 있고, 상기 바이알은 산소 흡수제를 함유하는 밀봉된 파우치, 일반적으로 알루미늄 파우치에 포장될 수 있다. 유리하게는, 상기 산소 흡수제는 철 입자를 함유한다.
코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물
본 개시는 또한 코르티코스테로이드, 사이클로덱스트린 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 수성 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 첨가제, 예를 들어 이전 섹션에 기재된 바와 같은 환원제, 수-용성 천연 항산화제 또는 페놀계 항산화제, 일반적으로 티오황산나트륨은 0.15% (w/v) 내지 0.45% (w/v)의 농도, 및 바람직하게는 0.2% (w/v) 내지 0.4% (w/v)의 농도로 상기 조성물에 존재한다. 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어, 이전 섹션에 기재된 바와 같은 환원제, 수-용성 천연 항산화제 또는 페놀계 항산화제, 일반적으로 티오황산나트륨은 0.2% (w/v) 내지 0.3% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
코르티코스테로이드
코르티코스테로이드에는 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드가 포함된다. 유리하게는, 상기 코르티코스테로이드는 C16 메틸 치환기를 가지는 글루코코르티코이드인 베타메타손-타입 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 베타메타손-타입 코르티코스테로이드는 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타손, 클로코르톨론, 데옥시메타손, 덱사메타손, 디플루코르톨론, 플루메타손, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 할로메타손, 및 모메타손을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약물은 덱사메타손이다.
특정 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드는 산화되기 쉽고, 이는 상기 코르티코스테로이드가 산화 경로를 통해 분해될 수 있음을 의미한다. 일부의 경우에, 이 산화의 분해 생산물이 산성 분해 생산물이며, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하여 산성 분해 생산물의 형성을 방지한다.
본 개시의 수성 조성물에서 상기 코르티코스테로이드의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 특히 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 특히 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 더욱 특히 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 훨씬 더 특히 약 5 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 더욱 특히 더 약 10 mg/ml 내지 30 mg/ml일 수 있다. 본 개시의 수성 조성물에서 상기 코르티코스테로이드의 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 특히 약10 mg/ml 내지 25 mg/ml일 수 있다.
상기 수성 조성물에서 코르티코스테로이드의 함량은 조성물의 부피를 기준으로 코르티코스테로이드의 중량으로 0.5 내지 5%, 특히 1 내지 4%, 및 더욱 특히 1.5 내지 3%일 수 있다.
사이클로덱스트린
수성 조성물은 사이클로덱스트린을 포함한다. 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린의 양은 상기 조성물의 부피를 기준으로 사이클로덱스트린의 중량으로 1 내지 35%, 특히 5 내지 30%, 더욱 특히 10 내지 27%, 훨씬 더 특히 12 내지 25%일 수 있다. 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린의 함량은 상기 조성물의 부피를 기준으로 사이클로덱스트린의 중량으로 10 내지 25%, 특히 12 내지 20%일 수 있다. 상기 약물로 덱사메타손을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린, 일반적으로 감마-사이클로덱스트린의 양은 10 내지 25%이고, 덱사메타손의 양은 1.5%이다. 다른 실시양태에서, 상기 수성 조성물에서 사이클로덱스트린, 일반적으로 감마-사이클로덱스트린의 양은 20 내지 25%, 예를 들어 23%이고, 특히 2.0 내지 3.5%의 양의 덱사메타손, 바람직하게는 약 3%의 덱사메타손과 조합일 수 있다.
상기 코르티코스테로이드는 상기 기재된 바와 같은 코르티코스테로이드/사이클로덱스트린 복합체를 형성할 수 있다.
코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제
수성 조성물은 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함한다. 출원인은 놀랍게도 산화를 방지하기 위한 첨가제의 첨가가 상기 수성 조성물의 pH를 안정화시키고, 및 pH 강하를 방지하다는 것을 발견하였다.
바람직한 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 항산화제, 탈산소제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
항산화제는 페놀계 항산화제 및 수-용성 천연 항산화제 또는 기타 공지된 식품 항산화제와 같은 환원제가 포함된다.
페놀계 항산화제 중에는, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ) 또는 3,4-하이드록시벤조산, 도데실 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(라우릴 갈레이트)를 들 수 있다. 환원제는 산화를 방지하려는 약물보다 산화환원 전위가 낮은 화합물이다. 환원제는 매질에서 산소를 제거하여 산화를 지연시키거나 방지한다. 환원제 중에는, 티오황산나트륨(STS)을 들 수 있다. 항산화제의 예로는 아스코르브산, 말산, 구연산, 주석산, 젖산, 및 기타 유기산 및 그 유도체와 같은 수용성 천연 항산화제를 추가로 포함한다.
다른 항산화제는 공지된 식품 또는 화장품 항산화제 중에서 추가로 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨이다.
다른 구체적인 실시양태에서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨, 말산, 아스코르브산 나트륨, 주석산, α-모노티오글리세롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 라우릴 갈레이트, 젖산, tert-부틸하이드로퀴논, 및 그의 염 또는 유도체 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌(일반적으로 L-메티오닌), 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨(예. 구연산 나트륨 삼염기 이수화물), 말산(일반적으로 DL-말산), 아스코르브산 나트륨(예. (+)-L-아스코르브산 나트륨), 주석산(일반적으로 DL-주석산), α-모노티오글리세롤, 및 부틸화 하이드록시아니솔 중에서 선택되고, 더욱 더 바람직하게는, 상기 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 및 3,4-디히드록시벤조산 중에서 선택되며, 물론, 상기 항산화제의 혼합물은 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제로서 첨가될 수 있다.
조성물의 pH
유리하게는, 코르티코스테로이드를 포함하는 상기 수성 조성물의 pH는 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6이다.
특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물의 pH는 ICH 가이드라인에 따라, 25℃, 40% 상대 습도에서 보관될 때, 6 개월 이상, 바람직하게는 9 개월 이상 동안 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6 사이에서 안정화된다.
수성 조성물
유리하게는, 수성 조성물은 상기 기재된 바와 같이 안과적으로 허용가능한 매질이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 수성 조성물은 하기를 포함한다:
- 1 내지 4%의 덱사메타손, 예를 들어 1.5% 내지 3%의 덱사메타손;
- 1 내지 35%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 5 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.2 내지 2.8% 또는 2.8내지 3.2%의 중합체, 예를 들어 2.5% 또는 3.0%의 중합체, 일반적으로 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1 %의 안정화제, 일반적으로 에데트산 나트륨;
- 0.15 내지 0.45%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.2% 내지 0.4%, 또는 0.2% 내지 0.3%의 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 페놀계 항산화제 또는 수-용성 천연 항산화제와 같은 환원제, 보다 바람직하게는 티오황산나트륨, L-메티오닌 또는 3,4-디하이드록시벤조산;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 전해질, 일반적으로 염화나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
코르티코스테로이드, 사이클로덱스트린 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하는 수성 조성물은 플라스틱 바이알, 일반적으로 LDPE 바이알, 또는 유리 바이알에 저장될 수 있다.
덱사메타손을 포함하는 바람직한 수성 조성물
특정 실시양태에서, 수성 조성물은 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된다;
- 1 내지 4%의 덱사메타손, 예를 들어 1.5% 내지 3%의 덱사메타손;
- 1 내지 35%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 5 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 안정화제, 일반적으로, 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 전해질, 일반적으로 염화나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사용을 위한 수성 조성물은 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된다;
- 1 내지 4%의 덱사메타손, 예를 들어 1.5% 내지 3%의 덱사메타손;
- 1 내지 35%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 5 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린;
- 선택적으로 2.2내지 2.8%의 중합체 또는 2.8% 내지 3.2%의 중합체, 예를 들어 2.5% 또는 3.0%의 중합체, 일반적으로 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어0.1 %의 안정화제, 일반적으로, 에데트산 나트륨;
- 0% 내지 0.8%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 페놀계 항산화제 또는 수-용성 천연 항산화제와 같은 환원제, 보다 바람직하게는 티오황산나트륨, L-메티오닌 또는 3,4-디하이드록시벤조산;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 전해질, 일반적으로 염화나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
보다 구체적으로, 특히 바람직한 실시양태는 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 점안액 제형이다:
- 1.5%의 덱사메타손;
- 14%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.5%의 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1%의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 페놀계 항산화제 또는 수-용성 천연 항산화제와 같은 환원제, 보다 바람직하게는 티오황산나트륨, L-메티오닌 또는 3,4-디하이드록시벤조산; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
일반적으로, 점안액 제형은 다음의 성분을 가진다:
- 1.5%의 덱사메타손;
- 14%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.5%의 폴록사머;
- 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0.57%의 염화나트륨; 및
- 0.2% 내지 0.4%의 티오황산나트륨;
- 물,
다른 특정 실시양태는 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 점안액 제형이다:
- 3%의 덱사메타손;
- 1 내지 35%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 20 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린;
- 선택적으로 2.8 내지 3.2%의 중합체, 예를 들어 3.0%의 중합체, 일반적으로 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1 %의 안정화제, 일반적으로 에데트산 나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 페놀계 항산화제 또는 수-용성 천연 항산화제와 같은 환원제, 보다 바람직하게는 티오황산나트륨, L-메티오닌 또는 3,4-디하이드록시벤조산;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 전해질, 일반적으로 염화나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
다른 특정 실시양태는 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 점안액 제형이다:
- 3%의 덱사메타손;
- 20 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린;
- 선택적으로 2.8 내지 3.2%의 폴록사머; 예를 들어 3.0%의 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1%의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어, 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 페놀계 항산화제 또는 수-용성 천연 항산화제와 같은 환원제, 보다 바람직하게는 티오황산나트륨, L-메티오닌 또는 3,4-디하이드록시벤조산; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
일반적으로, 점안액 제형은 다음의 성분을 포함한다.
- 3%의 덱사메타손;
- 20 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린; 예를 들어 23%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.8 내지 3.2%의 폴록사머;
- 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0.57%의 염화나트륨; 및
- 0.2% 내지 0.4%의 티오황산나트륨; 일반적으로 0.3%의 티오황산나트륨,
- 물;
상기 기재된 모든 제형 또는 수성 조성물은 유리하게는 방부제가 없다.
점안액으로 사용하기 위한 최종 제형은 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 복합체 응집체를 포함하는 마이크로현탁액이다. 일반적으로, 상기 조성물에서 덱사메타손의 60 내지 95 중량%, 보다 구체적으로, 70 내지 90 중량%는 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고체 복합체 형태일 수 있다.
이러한 제형을 제조하는 방법은 하기를 포함한다:
a) 안과적으로 허용가능한 매질에 덱사메타손을 다른 부형제(excipients)와 혼합하고, 상기 덱사메타손이 안과적으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 가열하는 단계; 예를 들어 80℃ 내지 110℃의 온도에서 적어도 60 분,
b) 감마 사이클로덱스트린을 안과적으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 상기 사이클로덱스트린이 안과적으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
c) 단계 a) 및 b)의 조성물을 120℃ 미만의 온도 T1에서 혼합하고, 상기 혼합물을 120℃ 미만의 온도 T1에서 t 시간 동안 가열하는 단계; 및
d) 생성된 용액을 온도 T2에서 냉각하여 덱사메타손 및 사이클로덱스트린(바람직하게는 감마 사이클로덱스트린)의 고체 복합체를 포함하는 수성 조성물을 수득하는 단계.
전술한 제조 방법에서, 상기 덱사메타손은 선택적으로 다른 부형제와 함께 사이클로덱스트린이 없는 안과적으로 허용가능한 매질에 현탁될 수 있다. 생성된 현탁액은 유백색 외관(milky appearance)을 가질 수 있다. 별도로 감마 사이클로덱스트린은 활성 약제학적 성분이 없는 안과적으로 허용가능한 매질에 현탁될 수 있다. 생성된 현탁액은 유백색 외관을 가질 수 있다. 2 개의 현탁액은 예를 들어 오토클레이브에 121℃에서 20 분 동안 가열함으로써, 가열 또는 멸균될 수 있다. 그 다음 두 개의 현탁액 또는 뜨거운 용액을 함께 혼합하고, 상기 혼합물을 덱사메타손 및 감마-사이클로덱스트린의 복합체가 형성될 때까지 가열할 수 있다. 생성된 용액은 고체 활성 약제학적 성분/감마-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성하기에 충분한 속도로 냉각될 수 있다.
마이크로현탁액을 제조하는 자세한 방법은 또한 WO2018100434에 기재되어 있다.
이와 같이 상기 기재된 마이크로현탁액은 안정하여 점안액 제형으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 1.5% (w/v)를 가지는 상기 수성 조성물은 방부제가 없는 안과용 마이크로현탁액이다. 예를 들어 LDPE 플라스틱 재료에 0.5 ml 충전 부피(fill volume)의 단위 용량(unit doses)으로 제공될 수 있다. 생성된 현탁액은 25℃ 미만의 주변 온도에서 보관할 수 있으며, 적어도 2, 3, 6, 12, 18 또는 24 개월 동안 보관할 수 있다.
코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물의 용도
본 개시의 수성 조성물은 안구 질환, 특히 전방 안구 질환 또는 후방 안구 질환, 보다 특히 포도막염(uveitis), 황반부종(macular edema), 황반변성(macular degeneration), 망막박리(retinal detachment), 안구 종양(ocular tumors), 진균(fungal) 또는 바이러스(viral) 감염(infections), 다초점 맥락막염(multifocal choroiditis), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 증식유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 보고트 고야나기 하라다병(Vogt Koyanagi-Harada, VKH syndrome), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 포도막 확산(uveal diffusion), 및 혈관 폐쇄(vascular occlusion)의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 개시의 수성 조성물은 포도막염, 황반부종, 당뇨망막병증, 증식유리체망막병증(PVR), 및 혈관 폐쇄을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본 개시에 따른 덱사메타손을 포함하는 수성 조성물은 특히 황반부종의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이 경우, 본 개시에 따른 덱사메타손을 포함하는 수성 조성물은 1일 3 회, 조성물 1 방울(drop)의 양으로 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 조성물에서 덱사메타손의 양은 상기 조성물의 부피를 기반으로 덱사메타손의 중량으로 1 내지 5%, 특히 1.5% 내지 3%일 수 있다.
덱사메타손을 포함하는 본 개시의 조성물은 공지된 국소 덱사메타손 조성물, 즉, 1일 6 번, 조성물 1 방울만큼 자주 투여할 필요가 없다. 실제로, 조성물의 점도로 인해, 본 개시의 조성물의 고체 복합체는 약물의 생체이용률을 증가시키는 공지된 조성물과 비교하여 눈 표면에서 더 높은 접촉 시간(contact time)을 나타낸다.
본 개시는 또한 점안액 용액으로서 본 개시의 수성 조성물의 용도를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시에 따른 덱사메타손을 포함하는 수성 조성물은 특히 망막중심정맥폐쇄 또는 백내장 수술 후 염증과 같은 눈 염증, 녹내장, 전안방 염증, 중심 황반부종의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시는 또한, 안구 질환, 특히 전방 안구 질환 또는 후방 안구 질환의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조를 위한 본 개시의 수성 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 개시의 수성 조성물은 망막중심정맥폐쇄 또는 백내장 수술 후 염증과 같은 눈 염증, 녹내장, 전안방 염증, 중심 황반부종의 치료를 위한 약제의 제조에 특히 유용할 수 있다.
본 개시는 또한 안구 질환, 특히 전방 안구 질환 또는 후방 안구 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의 본 개시의 수성 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료하는(treating)"은 이러한 용어가 적용되는 질병, 병, 또는 질환, 또는 이러한 질병, 병, 또는 질환의 하나 이상의 증상(symptoms) 또는 징후(manifestations)의 역전(reversing), 경감(alleviating), 진행 억제(inhibiting the progression), 예방(preventing) 또는 가능성 감소(reducing the likelihood)를 포함한다. 예방은 질병, 병, 질환을 일으키거나, 또는 그 증상이나 징후를 일으키거나, 또는 그 정도를 악화시키지 않도록 하는 것을 지칭한다. 따라서, 현재 개시된 화합물은 질병, 병 또는 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나 또는 감소시키기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적으로 유효량(therapeutically efficient amount)"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질병 진행을 늦추거나 또는 지연시키거나, 질병을 예방하는 반응을 이끌어낼 수 있는 약물의 양을 지칭한다.
덱사메타손을 포함하는 점안액 제형의 바람직한 용도
상기 기재된 바와 같은 덱사메타손을 포함하는 수성 조성물 및 점안액 제형은 바람직하게 하기의 치료 또는 예방에 사용된다.
- 당뇨병성 황반부종;
- 안과 수술, 일반적으로 백내장 수술 후 염증;
- 안과 수술 후 낭포 황반부종(Cystoid Macular Edema);
- 급성전포도막염(Acute anterior uveitis);
- 안구 건조증 및 안검염(Blepharitis);
- 이식편대숙주반응(Graft vs Host Disease, GVHD), 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 익상편(pterygium), 콩다래끼(chalazion), 또는 알레르기결막염(allergic conjunctivitis)과 같은 기타 급성 또는 만성 안구 염증 장애;
- 각막 이식 후(Post corneal transplantation) 염증 조절 및 거부 반응 빙지; 또는,
- 눈의 후안부(posterior segment)에 영향을 미치는 비-감염성 포도막염의 치료.
이러한 사용의 특징 실시양태는 다음 섹션에서 더 자세히 설명된다.
당뇨병성 황반부종의 치료 방법
본 개시의 점안액 제형은 이러한 장애를 앓고 있는 환자의 임상 시험에서 시험되었고, 그 결과는 실시예에 제공된다. 특히, 1.5% (w/v) 덱사메타손의 점안액 제형으로 당뇨병성 황반부종을 치료하는데 효능이 나타났다.
보다 구체적으로, 당뇨병성 황반부종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병성 황반부종의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체의 영향을 받는 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 1.5%(w/v) 덱사메타손을 포함하는 점안액 제형(일반적으로 상기 기재된 바와 같은 바람직한 제형 중 하나)의 치료학적 유효량은, 바람직하게는 예를 들어 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 주 동안 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 방울의 투여로 투여된다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 점안액 제형은 하기를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된다:
- 1.5%의 덱사메타손;
- 14%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.5%의 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 티오황산나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 점안액 제형은 하기를 포함하거나 또는 실질적으로 구성된다:
- 3%의 덱사메타손;
- 20% 내지 25%의 γ-사이클로덱스트린; 예를 들어 23%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.5%의 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 티오황산나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
일반적으로, SD-OCT에 의해 평가된 중심 황반 두께(central macular thickness, CMT)는 예를 들어 기준선으로부터 측정된 바와 같이 10% 초과 CMT를 가지며, DME를 앓고 있는 환자에게서 상기 치료의 12 주 후에 상당히 감소할 수 있고, CMT는 다음의 실시예에 설명된 바와 같이 측정된다.
또한, 핀-홀 시력(pin-hole visual acuity)은 DME를 앓고 있는 환자에서 상기 치료의 12 주 후에 기준선에서 최소 3 개의 ETDRS 문자로 개선될 수 있다. 핀-홀 시력은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 개시의 치료는 VEGF 억제 치료에 반응이 없거나 불충분한 환자(VEGF 경험이 없는 환자) 및/또는 당뇨병성 황반부종에 대한 침습적 치료를 지원하지 않은 환자에게 특히 유용하다.
따라서, 당뇨병성 황반부종을 치료하기 위한 상기 방법의 특정 실시양태에서, 환자는 당뇨병성 황반부종으로 인해 영향을 받은 눈의 망막이 두꺼워진 VEGFi 경험이 없는 환자 중에서 선택된다.
일반적으로, 환자는 인간 환자, 및 보다 구체적으로 성인 인간 환자이다.
안과 수술 후 염증 치료 방법
또한, 안구 수술 후, 특히 1.5% (w/v) 덱사메타손의 점안액 제형을 사용한 백내장 수술 후(수술 후 백내장), 염증 및/또는 통증 치료에 대한 효능을 가지는 것으로 나타났다.
따라서, 안과 수술 후, 특히 이를 필요로 하는 대상체에게 백내장 수술 후(수술 후 백내장) 염증을 치료하기 위한 방법이 여기에 제공되며, 상기 방법은 대상체의 영향을 받는 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 1.5%(w/v) 또는3%(w/v) 덱사메타손을 포함하는 점안액 제형(일반적으로 상기 기재된 바와 같은 바람직한 제형)의 치료학적 유효량은, 바람직하게는 예를 들어 적어도 1-6 주 동안 하루에 1 또는 2 방울의 투여로 투여된다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 점안액 제형은 하기를 포함하거나 또는 실질적으로 구성된다:
- 1.5%의 덱사메타손;
- 14%의 γ-사이클로덱스트린;
- 2.5%의 폴록사머;
- 0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데트산 나트륨;
- 0 내지 1 %의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨;
- 0% 내지 0.6%의 덱사메타손의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 예를 들어 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.2% 내지 0.4%의 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제, 일반적으로 티오황산나트륨; 및
- 물;
여기서 %는 상기 조성물의 부피를 기반으로 한 중량%이다.
일반적으로, 눈의 통증 및 염증은 안과 수술 후, 예를 들어 백내장 수술 후, 통증 및 염증으로 고통받는 환자에게 상기 치료의 15 일 후에 상당히 감소되거나 또는 제거될 수 있다. 통증은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이, 수치적 통증 등급에 의해 결정될 수 있다. 염증은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 전안방 세포 및 흐림(flare)의 수로 결정할 수 있다.
일반적으로, 환자는 인간 환자, 보다 구체적으로 성인 인간 환자이다.
코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 용도
본 개시는 또한 코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 용도에 관한 것이다.
실시예
실시예 1: 수성 덱사메타손 점안액의 제형
표 1에 따른 조성을 가지는 수성 덱사메타손 점안액을 제조하였다.
[표 1] 수성 덱사메타손 점안액 조성
Figure pct00001
상기 점안액은 다음과 같이 제조되었다:
파트 A: 에데트산 나트륨, 폴록사머 407 및 염화나트륨을 80℃의 순수한 물에 용해시켰다. 멸균 직전에 덱사메타손을 부형제 혼합물(excipient mixture)에 첨가하였다.
파트 B: γ-사이클로덱스트린을 80℃의 순수한 물에 별도로 현탁시켰다.
파트 A 및 파트 B는 121℃에서 15분 동안 멸균되었다. 멸균 후, 95℃에서 파트 B를 파트 A에 추가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온으로 빠르게 냉각하여(20분 이상) 탁한 현탁액을 형성하였다. 그 다음 상기 현탁액을 유리 바이알 또는 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 바이알에 채우고 밀봉하였다.
유리 바이알 및 LDPE 바이알에 있는 점안액의 pH는 25℃에서 보관하는 동안 측정되었다. 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2] 보관 동안 점안액의 pH. NT는 테스트되지 않음을 나타낸다.
Figure pct00002
이러한 결과는 점안액을 LDPE 바이알에 보관하면 시간이 지남에 따라 pH가 강하하는 반면, 유리 바이알에서는 pH가 안정적으로 유지되는 것을 보여준다.
실시예 2: 티오황산나트륨(STS)을 함유하는 수성 덱사메타손 점안액의 제형
다른 %의 티오황산나트륨을 포함하는 점안액을 제조하였다. 상기 점안액의 조성을 표 3에 나타내었다. 하기에 티오황산나트륨을 추가하였다:
- 표 1(실시예 2A)에 따른 수성 점안액 제형에, 또는
- 수성 점안액 제형의 제조 동안(실시예 2B)에. 이 경우, 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 점안액을 제조하고, 에데트산 나트륨, 폴록사머 407 및 염화나트륨을 함께 포함하는 파트 A에 티오황산나트륨을 첨가하였다.
[표 3] STS를 함유하는 수성 덱사메타손 점안액 조성
Figure pct00003
0.3% 티오황산나트륨(티오황산나트륨 5수화물 0.471g에 해당) 및 다른 %의 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 점안액도 제조하였다. 상기 점안액의 조성은 표 4 및 5에 나타나있다. 상기 수성 점안액 제형의 제조 동안 티오황산나트륨을 첨가하였다: 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 점안액을 제조하고, 에데트산 나트륨, 폴록사머 407 및 염화나트륨을 함께 포함하는 파트 A에 티오황산나트륨을 첨가하였다
[표 4] 수성 2.5% (w/v) 덱사메타손 점안액 조성
Figure pct00004
[표 5] 수성 3.0% (w/v) 덱사메타손 점안액 조성
Figure pct00005
실시예 3: STS를 함유하는 수성 덱사메타손 점안액의 안정성 연구
1. 산소 및 열로 스트레스 테스트
STS를 함유하는 점안액 제형의 pH는 산소 및 열로 스트레스 테스트 후 측정하였다. 실시예 2A 및 2B의 점안액을 10 ml 유리 바이알로 옮기고, 질소 또는 산소로 퍼지(purged)하거나, 또는 대기 중에 보관하였다. 모든 바이알을 오토클레이브에 위치시키고 0 내지 4 개의 가열 사이클(각 가열 사이클: 20 분 동안 121℃) 동안 작동시켰다. pH는 각 사이클 후에 모든 바이알에 대해 측정되었고, 결과는 표 6(실시예 2A) 및 7(실시예 2B)에 나타내었다.
[표 6] 0 내지 5 사이클의 고압멸균 후 다양한 농도의 티오황산나트륨(실시예 2A)을 포함하는 점안액 제형의 pH
Figure pct00006
a 이 샘플은 실수로 오토클레이브에서 제거되지 않았다. b 샘플은 2 사이클 후 오토클레이브에서 제거되지 않았으므로, 추가 사이클을 수행하였다.
[표 7] 0 내지 5 사이클의 고압멸균 후 다양한 농도의 티오황산나트륨(실시예 2B)을 포함하는 점안액 제형의 pH. 샘플은 고압멸균 전에 산소로 퍼징하였다.
Figure pct00007
이러한 결과는 항산화제인 STS의 첨가가 점안액 제형의 pH 강하를 방지함을 보여준다. 따라서 점안액 제형은 더 안정적이다.
2. 12 개월 동안의 pH 측정
0.3% STS를 함유하는 점안액 제형(실시예 2B)의 pH를, LDPE 바이알에 채우고 공기 또는 산소가 함유된 밀봉된 알루미늄 파우치에 넣고, ICH 가이드라인((25℃/40%RH 및 40℃/NMT25%RH)에 따라 제어된 온도 및 습도에서 12개월 동안 측정하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 8] 0.3% STS를 함유하는 점안액 제형의 pH.
Figure pct00008
이러한 연구는 항산화제인 STS의 첨가가 점안액 제형의 pH 강하를 방지한다는 것을 보여준다. 따라서, 점안액 제형은 적어도 6 개월 동안 안정하다.
실시예 4: 페놀계 항산화제를 함유하는 수성 덱사메타손 점안액의 제형
0.02% 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 표 1에 따라 수성 점안액 제형에 첨가하였다.
0.005g BHA를 0.02% (w/v)의 농도를 달성하기 위해 제형에 첨가하기 전에 10 μL 에탄올에 용해시켰다. 0.005g BHT를 0.02% (w/v)의 농도를 달성하기 위해 제형에 첨가하기 전에 50 μL 에탄올에 용해시켰다.
점안액을 10 ml 유리 바이알에 옮기고 질소 또는 산소로 퍼지하거나, 또는 대기 중에 보관하였다. 모든 바이알을 오토클레이브에 넣고 0 내지 3 개의 가열 사이클(각 가열 사이클: 20분 동안 121°C) 동안 작동시켰다. 각 사이클 후에 모든 바이알에 대해 pH를 측정하였으며, 결과를 표 9에 나타내었다.
[표 9] 0 내지 3 사이클의 고압멸균 후 0.02% BHA 또는 BHT를 포함하는 점안액 제형의 pH
Figure pct00009
이러한 결과는 페놀계 항산화제의 첨가가 점안액 제형의 pH 강하를 방지함을 나타낸다. 따라서, 상기 점안액 제형은 더 안정적이다.
실시예 5: 본 개시의 점안액 제형(1.5% w/v 덱사메타손 포함)을 사용한 임상 연구
약어
· AC: 전안방(anterior chamber)
· AE: 부작용(adverse events)
· ANCOVA: 공변량 분석(analysis of covariance)　
· BCVA: 최대교정시력(best corrected visual acuity)
· BID: 하루에 두 번(라틴어 "bis in die"에서 유래)
· CMT: 중심 황반 두께(central macular thickness)
· ETDRS: 당뇨망막증 초기 치료 연구(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)
· HbA1c: 헤모글로빈 A1c
· IOP: 안압(intraocular pressure)
· LogMAR: 최소 분리각의 로그(logarithm of the minimum angle of resolution)
· QD: 하루에 한번(라틴어 "quaque die"에서 유래)
· SD-OCT: 광간섭단층촬영(Spectral Domain Optical Coherence Tomography)
· TEAEs: 치료 관련 부작용(treatment emergent adverse events)
· USP: 미국 약전(United States Pharmacopeia)
등급(Grading) 및 측정 척도(measurement scales) 및 방법
· 전안방 세포 및 흐림(Flare)
전안방 세포 수는 ≤10 세포가 보이는 경우 관찰된 실제 세포 수로 기록된다(백혈구만 계산해야 하며; 적혈구 및 색소 세포는 계산하지 않아야 한다). (Jabs, D. A., R. B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum and G. Standardization of Uveitis Nomenclature Working (2005). "Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop." Am J Ophthalmol 140(3): 509-516)
[표 10]
Figure pct00010
scale based on (Jabs, Nussenblatt et al. 2008)
· 안구 통증(Ocular Pain)
안구 통증은 0 내지 10까지 등급이 매겨진 숫자 통증 등급 척도(numerical pain rating scale)를 사용하여 환자에 의해 평가되었다(McCaffery, M. and A. Beebe (1994). "Pain: clinical manual for nursing practice." Nurs Stand 9(11): 55).
검사자(examiner)는 환자에게 하기의 질문은 한다:
통증이 없는 상태를 0으로 하고 통증이 가장 심하거나 참을 수 없는 상태를 10으로 하여, 0에서 10까지의 척도로 이 때 수술한* 눈에서 느끼는 통증이나 불편함을 가장 잘 나타내는 숫자를 표시해 주세요. 척도의 중간(약 5)는 "중간 정도의 통증"을 설명하는데 사용할 수 있습니다. 정수 점수만 허용됩니다.
임상 연구 1: 당뇨병성 황반부종의 치료에서 덱사메타손(1.5% w/v) 수성 약제학적 제형의 사용
이는 전향적(prospective), 다중심(multi- center), 무작위(randomized), 이중-은폐(double-masked), 병렬군(parallel group), 비히클 서스펜션-제어(vehicle suspension-controlled) 연구였다. 144 명의 적합한 대상이 2:1의 비율로 무작위로 배정되었다: 한 부문(arm)의 피험자들은 1.5% (w/v) 덱사메타손을 포함하는 안과용 마이크로현탁액 1 방울을 12 주 동안 하루에 3번(8 시간 마다) 받았고(99 명의 피험자), 다른 부문의 피험자들은 12 주 동안 하루에 3 번(8 시간 마다) 비히클 점안액을 받았다(45 명의 피험자). 1차 효능 종점(primary efficacy endpoint)은 기준선과 비교하여 12 주 차에 당뇨망막증 초기 치료 연구(ETDRS) BCVA에서 평균 변화였다. 이차 종점(Secondary endpoints)은 기준선과 비교하여 2, 4, 8, 12 및 16 주에 광간섭단층촬영(SD-OCT)에 의해 평가된 황반 두께(CMT)에서 평균 변화가 포함되었다. 안정성 종점(Safety endpoints)은 AEs, 안전성 실험실 테스트(safety laboratory tests), 연구 약물(investigational drug)에 대한 안구 독성을 나타내는 세극등 조사(slit lamp examination) 매개변수, 안압(intraocular pressure) 및 확장경 간접 안검(dilated indirect ophthalmoscopy)이 포함되었다.
효능 결과
·최대교정시력(Best Corrected Visual Acuity)
12 주 차에, ETDRS BCVA 문자 스코어(letter score)에서 기준선으로부터의 평균 변화는 비히클 부문에서보다 본 개시의 점안액 제형을 가지는 테스트 부문에서 더 높았다: 2.9 (70% CI: 2.13, 3.65) 대 1.7 (70% CI: 0.66, 2.72). ANCOVA 결과는 대립 가설(alternative hypothesis)을 입증하고, 알파0.15에서 비히클 점안액에 비해 본 개시에 따른 덱사메타손을 함유하는 점안액 제형의 우수성을 확립하였다.
· 중심 황반 두께
기준선으로부터 평균 CMT의 더 큰 감소가 12 주차까지 비히클과 비교하여 본 개시의 점안액 제형으로 테스트된 부문에서 관찰되었다.
2 주차부터 12 주차까지, 연구 눈 CMT 감소에서 기준선과 통계적으로 매우 유의한 LS 평균 차이가 테스트된 부문을 선호하는 것으로 관찰되었다; 12주차의 LS 평균 차이; -36.77(70% CI: -53.58, -19.95), p-값=0.01.
다중 대체(multiple imputation)로 기준선 조정된 ANCOVA의 결과는 또한 12 주차(알파 0.15에서)에서 CMT 개선에 대해 비히클 그룹에 비해 점안액 제형의 우월성을 보여주었다.
·안전 결과
치료 긴급 AE는 비히클 그룹의 피험자보다 덱사메타손 안과용 마이크로현탁액을 받은 그룹의 피험자에서 더 높은 비율로 보고되었다(70 [70.0%] 피험자는 134 TEAE를 경험한 반면 24 [53.3%] 피험자는 50 TEAE를 경험했다.)
심각한 TEAE는 비히클 그룹의 피험자보다 덱사메타손 안과용 마이크로현탁액 그룹의 피험자가 더 높은 비율로 보고되었다(11명의 [11.1%] 피험자는 14개의 심각한 TEAE를 경험한 반면 1명의 피험자는 1개의 TEAE를 경험하였다). 두 치료 그룹 모두에서 이러한 심각한 TEAE는 연구 약물과 관련이 없었다.
임상 연구 2: 백내장 수술 후 통증 및 염증의 치료에 덱사메타손(1.5% w/v) 수성 약제학적 제형의 사용
이는 백내장 수술 후 염증 및 통증 치료에서 위약(placebo)과 비교하여 본 개시에 개시된 점안액 제형(1.5% w/v 덱사메타손 포함)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 다중심, 무작위, 이중-은폐, 플라세보 (비히클)-대조 연구였다.
피험자들은 덱사메타손 QD (하루에 한번) 및 위약 QD, BID(하루에 두 번), 또는 위약 BID를 포함하는 점안액 제제를 1:1:1로 무작위로 배정받았다. 피험자는 수술한 눈에서 수술 후 1일부터 시작하여 14 일 동안 연구 눈 BID에 1 방울을 투여했다. 계측적 1차 효능 측정(hierarchical primary efficacy measures)은 1) 방문 6(15일차)에서 전안방 세포의 부재(즉, '0' 점수) 및 2) 방문 4(4일차)에서 통증의 부재(즉, '0' 점수)였다. 안전 측정은 ETDRS 차트에서 핀홀 VA(pin-hole VA)의 기준선으로부터의 변화(다른 수정 없음), IOP의 기준선으로부터의 변화, 및 부작용(AE) 비율이 포함되었다.
효능 결과
방문 6 (15일차)에서, 부재된 전안방 세포의 수는 위약(AC 세포가 부재된 10 피험자 [19.6%])과 비교하여 QD (AC 세포가 부재된 26 피험자 [51.0%], p=0.0009) 및 BID (AC 세포가 부재된 34 피험자 [66.7%], p<0.0001)에서 유의하게 더 높았다. 방문 4에서, 통증이 없는 피험자의 수는 위약(23 피험자 [45.1%])과 비교하여 QD (37 피험자 [72.5%], p=0.0049) 및 BID (32 피험자 [62.7%], p=0.0738)에서 유의하게 더 높았다.
종합하면, 1차 효능 종점(primary efficacy endpoint)을 달성했으며, 결과는 QD 또는 BID를 사용한 투여가 백내장 수술 후 전안방 세포를 갖는 피험자의 수 및 통증을 가지는 피험자의 수를 줄이는데 위약보다 유의하게 우수함을 나타낸다.
안전 결과
전반적으로, 안구 TEAE를 포함하는 더 높은 비율의 TEAE는 테스트된 그룹과 비교하여 위약 그룹에서 보고되었다. 결과는 테스트된 덱사메타손을 포함하는 점안액 제제가 안전하고 내약성이 우수함을 나타낸다.
실시예 6: 대체 항산화제 사용에 대한 스크리닝 연구
본 연구의 목적을 위하여, 다양한 함량의 항산화제를 함유하는 테스트 제형의 세트를 제조하였다. 테스트 제형은 실시예 1의 표 1에 기재된 제형에 표 XX에 기재된 특정 항산화제를 참가하여 제조하였다.
상기 항산화제의 농도는 0.3% w/v 티오황산나트륨에 등몰로 고정되었다.
제조된 테스트 제형을 pH 5(4.9-5.1)로 조정하고 주변 공기(산소 삽입 없음) 하에서 2 회 고압멸균하였다. 두 번째 고압멸균 사이클 후에 샘플의 pH를 측정하였다. 사용된 항산화제, 그들의 농도 및 pH 측정 결과에 대한 정보는 표 11에 나타내었다.
[표 11]
Figure pct00011
고려되는 항산화제는 제형을 안정화시키는 효율성에 따라 여러 그룹으로 나눌 수 있다(표 12 참조).
[표 12]
Figure pct00012
그룹 A, B 및 C의 항산화제는 제형의 pH 안정성에 긍정적인 영향을 미치는 반면, 그룹 D의 항산화제는 쓸모가 없었다.
연구 결과에 대한 논의
얻은 결과의 해석을 용이하게 하기 위하여, 설명된 연구의 스트레스 조건은 점안액 제형에 대해 현재 실행 중인 장기 안정성 프로그램의 조건으로 변환되어야 한다. 이를 위하여, 연구에서 얻은 유리 용기에 보관된 스톡 제형(stock formulations)에 pH 강하 값을 항산화제(STS)를 포함하지 않는 LDPE 플라스틱 용기에 25℃로 보관된 임상 배치의 pH 강화 프로파일과 비교하였다.
우리는 다양한 가열 스트레스 테스트 결과는 장기간 보관 동안 OCS-01 제형의 pH 강하를 억제하는데 사용될 수 있는 대체 항산화제를 나타냄을 발견하였다.
· L-메티오닌, 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨, DL-말산, (+)-L-아스코르브산 나트륨, DL-주석산, α-모노티오클리세롤, 라우릴 갈레이트, 젖산 및 tert-부틸하이드로퀴논과 같은 항산화제는 25℃에서 최소 1년 보관 동안 제형을 안정화할 수 있다.
· Covitolβ 1100 EU, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 티오황산나트륨은 25℃에서 최대 2년 보관 동안 제형화에 적합한 항산화제 역할을 할 수 있다.
· 언급된 항산화제가 여전히 효과적인 최대 저장 기간은 연구되지 않았으며 위에서 결론 지은 저장 시간을 초과할 수 있다.
결론적으로, 선별된 항산화제 중, 티오황산나트륨이 덱사메타손 1.5% 안과 현탁액의 pH 안정화에 가장 우수한 항산화제였다.
추가 항산화제는 덱사메타손 1.5% 안과 현탁액에 대한 안정화 프로파일을 보여준다. pH 안정화에 있어 STS 보다 덜 효과적일 수 있지만, 플라스틱/LDPE 용기에서 25℃에서 보관하면 2 년 동안 안정성을 얻을 수 있다. 이러한 항산화제는 L-메티오닌, 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨, DL-말산, (+)-L-아스코르브산 나트륨, DL-주석산, α-모노티오클리세롤, 라우릴 갈레이트, 젖산 및 tert-부틸하이드로퀴논, Covitolβ 1100 EU(d-알파-토코페릴 아세테이트), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함한다.

Claims (28)

  1. 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법으로,
    상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 사이클로덱스트린, 바람직하게는 감마-사이클로덱스트린을 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물은 코르티코스테로이드인 방법.
  4. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 덱사메타손인 방법.
  5. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 항산화제, 탈산소제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 페놀계 항산화제, 수-용성 천연 항산화제 또는 식품 항산화제로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨, 말산, 아스코르브산 나트륨, 주석산, α-모노티오글리세롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 라우릴 갈레이트, 젖산, tert-부틸하이드로퀴논, 및 그의 염 또는 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌(일반적으로 L-메티오닌), 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨(예. 구연산 나트륨 삼염기 이수화물), 말산(일반적으로 DL-말산), 아스코르브산 나트륨(예. (+)-L-아스코르브산 나트륨), 주석산(일반적으로 DL-주석산), α-모노티오글리세롤, 및 부틸화 하이드록시아니솔로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 및 3,4-디하이드록시벤조산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산타느륨, 메티오닌, 및 3,4-디하이드록시벤조산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨인 방법.
  12. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 적어도 0.05 % (w/v)의 농도, 바람직하게는 0.05% (w/v) 내지 1% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5%, 및 훨씬 더 바람직하게는 0.2% (w/v) 내지0.4% (w/v)의 농도로 수성 조성물에 첨가되는 것인 방법.
  13. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH는 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6인 방법.
  14. 코르티코스테로이드, 사이클로덱스트린, 바람직하게는 감마-사이클로덱스트린, 및 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제를 포함하고,
    상기 첨가제는 0.15% (w/v) 내지 0.6% (w/v)의 농도, 및 바람직하게는 0.2% (w/v) 내지 0.5% (w/v)의 농도로 상기 조성물에 존재하는 수성 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 일반적으로 1.5% (w.v) 덱사메타손인 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 항산화제, 탈산소제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제는 페놀계 항산화제, 수-용성 천연 항산화제 또는 식품 항산화제로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨, 말산, 아스코르브산 나트륨, 주석산, α-모노티오글리세롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 라우릴 갈레이트, 젖산, tert-부틸하이드로퀴논, 및 그의 염 또는 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌(일반적으로 L-메티오닌), 3,4-디하이드록시벤조산, 구연산 나트륨(예. 구연산 나트륨 삼염기 이수화물), 말산 (일반적으로 DL-말산), 아스코르브산 나트륨(예. (+)-L-아스코르브산 나트륨), 주석산(일반적으로 DL주석산), α-모노티오글리세롤, 및 부틸화 하이드록시아니솔로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨, 메티오닌, 및 3,4-디하이드록시벤조산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산타느륨, 메티오닌, 및 3,4-디하이드록시벤조산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화를 방지하기 위한 첨가제는 티오황산나트륨인 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 6인 조성물.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 직경을 가지는 마이크로입자에 80% 내지 95%의 코르티코스테로이드를 포함하는 마이크로현탁액인 조성물.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질환, 특히 전방 안구 질환 또는 후방 안구 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 망막중심정맥폐쇄 또는 눈 염증의 치료에 사용하기 위한 덱사메타손인 조성물.
  27. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 하기의 치료에 사용하기 위한 덱사메타손인 조성물:
    - 당뇨병성 황반부종
    - 안구 수술 후, 일반적으로 백내장 수술 후 염증.
  28. 코르티코스테로이드를 포함하는 수성 조성물, 특히 덱사메타손/감마-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 코르티코스테로이드의 산화를 방지하기 위한 첨가제의 용도.
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