TW202114697A - 用於穩定包括藥物的水性組成物之pH值的方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於穩定包含易氧化藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止易氧化藥物氧化的添加劑。特別地，本發明係關於用於穩定包含皮質類固醇的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止皮質類固醇氧化的添加劑。本發明亦關於包含皮質類固醇和防止皮質類固醇氧化的添加劑的組成物。

Description

用於穩定包括藥物的水性組成物之pH值的方法

本發明係關於用於穩定包含藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止藥物氧化的添加劑。特別地，本發明係關於用於穩定包含皮質類固醇的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止皮質類固醇氧化的添加劑。本發明亦關於包含皮質類固醇和防止皮質類固醇氧化的添加劑的組成物。

眼部病症是全球性問題：全世界估計有約2.85億人為視障者。在美國，210萬的美國人被診斷患有老年性黃斑部病變（AMD），270萬的美國人被診斷患有青光眼，770萬的美國人被診斷患有糖尿病性視網膜病變，2400萬的美國人被診斷患有白內障。

大多數眼部病症都可治療及/或控制以減少負作用，包括全盲。然目前眼部病症治療受限於難以將有效藥物劑量傳遞到眼睛的目標組織。在目前治療中，相較於其他眼藥施用途徑，例如眼內注射及植入，點眼劑的便利性和安全性使局部施用點眼劑成為較佳的眼睛給藥手段（Le Souriais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998, “Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances”, Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58）。藥物主要透過被動擴散從眼表傳輸到眼內和周圍組織，根據菲克定律（Fick’s law），藥物由溶解的藥物分子梯度驅入眼睛。藥物被動擴散到眼睛內受制於三個主要障礙（Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013, “Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers”, Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H. H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008, “Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations”, Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A, 2006, “Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery”, Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135）。

近來，申請人已描述含地塞米松的環糊精基點眼劑製備和測試（WO2018/100434, Johannesson, G., Moya-Ortega, M. D., Asgrimsdottir, G. M., Lund, S. H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014, “Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid”, Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 8,633,172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)）。

這些研究顯示含活性物質成分的環糊精基點眼劑有望用於治療眼部病症。

然在一些儲放條件下，例如儲放在低密度聚乙烯（LDPE）藥瓶數個月時，具活性物質成分的環糊精基點眼劑的pH值不穩定且會隨時間下降。故期開發穩定水性組成物的pH值的方法，以防止pH值下降。

本發明的第一目的為用於穩定包含藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止藥物氧化的添加劑。

發明人驚人地發現，將防止藥物氧化的添加劑加至水溶液可防止pH值下降，特別係長時間儲放。

本發明的第二目的為包含皮質類固醇、環糊精和防止皮質類固醇氧化的添加劑的水性組成物，其中添加劑依0.15%(w/v)至0.6%(w/v)的濃度存於組成物，例如0.15%(w/v)至0.45%(w/v)，濃度較佳為0.2%(w/v)至0.4%(w/v)。

本發明的第三目的為使用防止皮質類固醇氧化的添加劑來穩定包含皮質類固醇的水性組成物的pH值。

本發明的第四目的為用於穩定包含藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含使用吸氧劑防止藥物氧化。

定義

本文所用術語「按組成物體積計，化合物X的重量%」，亦可縮寫為「%w/v」，相當於以克計，引入100毫升（mL）的組成物的化合物X量。

本文所用「眼部病症」為影響或涉及眼睛、眼睛的部分或區域或周圍組織（例如淚腺）的疾病、病痛或其他病症。廣義來說，眼睛包括眼球和構成眼球的組織與流體、眼周肌（例如斜肌和直肌）、在眼球內或附近的視神經部分及周圍組織，例如淚腺和眼瞼。

本文所用「前眼部病症」為影響或涉及前側（即眼睛前面）眼部區域或部位的疾病、病痛或病症，例如眼周肌、眼瞼、淚腺或眼球組織、或位於水晶體囊或睫狀肌後壁前側的流體。

故前眼部病症主要影響或涉及下列一或更多者：結膜、角膜、前房、虹膜、水晶體或水晶體囊，及血管化或神經支配前側眼部區域或部位的血管和神經。前眼部病症在此亦視為擴大至淚器。特別係分泌淚液的淚腺和將淚液輸送到眼表的排泄管。

再者，前眼部病症影響或涉及後房，後房在視網膜後面，但在水晶體囊後壁前面。

前眼部病症包括諸如無晶狀體、偽晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內障、結膜疾病、結膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、乾眼症、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管阻塞、近視、老花眼、瞳孔異常、屈光異常和斜視等疾病、病痛或病症。青光眼亦可視為前眼部病症，因為青光眼治療的臨床目標為降低眼睛前房中的水性流體張力過度（即降低眼壓）。

前眼部病症亦包括眼前發炎，例如白內障手術後發炎、青光眼、前房發炎、中心性黃斑部水腫。

「後眼部病症」為主要影響或涉及後側眼部區域或部位的疾病、病痛或病症，例如脈絡膜或鞏膜（在穿過水晶體囊後壁的平面後方位置）、玻璃體、玻璃體房、視網膜、視神經（即視盤），及血管化或神經支配後側眼部區域或部位的血管和神經。

故後眼部病症可包括諸如黃斑部病變（例如非滲出性老年性黃斑部病變和滲出性老年性黃斑部病變）、脈絡膜血管新生、急性黃斑部神經視網膜病變、黃斑部水腫（例如囊狀黃斑部水腫和糖尿病性黃斑部水腫）、Begcet氏症、視網膜異常、糖尿病性視網膜病變（包括增生性糖尿病性視網膜病變）、視網膜動脈阻塞疾病、中心性視網膜靜脈阻塞（CRVO）、葡萄膜性視網膜疾病、視網膜剝離、影響眼後部位或位置的眼部外傷、眼部雷射治療引起或影響的後眼部病症、光動力療法引起或影響的後眼部病症、雷射光凝、放射性視網膜病變、黃斑前膜異常、側枝視網膜靜脈阻塞、前缺血性視神經病變、非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎和青光眼等疾病、病痛或病症。青光眼可視為後眼部病症，因為治療目標為預防因視網膜細胞或視神經細胞損傷或喪失而造成視力喪失或減少視力喪失發生（即神經保護）。

本文所用術語「微粒」係指直徑D₅₀ 約1微米（μm）至約200 μm的顆粒。術語「奈米粒」係指直徑D₅₀ 小於1 μm的顆粒。在示例性實施例中，直徑（可為D₅₀ ）為1 μm或大於約200 μm；術語「奈米粒」係指D₅₀ 小於1 μm的顆粒。

術語「微懸浮液」擬指包含在液相懸浮的固體錯合微粒的組成物。

本文所用表述「防止藥物氧化」擬指防止或延緩藥物氧化。用於穩定包含藥物的水性組成物的 pH 值的方法

本發明首先係關於用於穩定包含藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含加入防止藥物氧化的添加劑。本發明亦關於以此方法所得包含藥物和防止藥物氧化的添加劑的水性組成物。

防止藥物氧化的添加劑可在藥物之前或之後加至水性組成物。 藥物

本發明的水性組成物包含藥物。在本文中，藥物係眼用藥物，即當足量施用於患有眼部病症的患者時能展現療效的化合物。

在一實施例中，藥物係皮質類固醇，包括糖皮質素和礦皮質素。有利地，藥物選自貝皮質醇型皮質類固醇，此係具有C₁₆ 甲基取代的糖皮質素。貝皮質醇型皮質類固醇包括安氯皮質醇、倍氯米松、貝他米松、可洛貝他松、氯可龍、去羥米松、地塞米松、二氟可龍、氟米松、氟可龍、氟潑尼定、氟替皮質醇、鹵米松和莫美他松。較佳地，藥物係地塞米松。

在一具體實施例中，藥物易氧化，意指藥物會經由氧化途徑降解。在一些情況下，氧化降解產物為酸性降解產物，加入防止藥物氧化的添加劑可防止酸性降解產物形成。

本發明水性組成物的藥物濃度可為約0.1毫克/毫升（mg/ml）至約100 mg/ml，特別係約1 mg/ml至約100 mg/ml，特別係約1 mg/ml至約50 mg/ml，更特別係約1 mg/ml至約40 mg/ml，再特別係約5 mg/ml至約35 mg/ml，又更特別係約10 mg/ml至約30 mg/ml。本發明水性組成物的藥物濃度可為約5 mg/ml至約30 mg/ml，特別係約10 mg/ml至約25 mg/ml。

水性組成物的藥物量以組成物體積為基礎按藥物重量計可為0.5%-5%，特別係1%-4%，更特別係1.5%-3%。 環糊精

水性組成物可包含環糊精。水性組成物的環糊精量以組成物體積為基礎按環糊精重量計可為1%-35%，特別係5%-30%，更特別係10%-27%，再特別係12%-25%。水性組成物的環糊精量以組成物體積為基礎按環糊精重量計可為10%-25%，特別係12%-20%。

環糊精係環狀寡糖並含有由α-1,4-醣苷鍵連結的6個（α-環糊精）、7個（β-環糊精）和8個（γ-環糊精）葡哌喃糖單體。α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精係由澱粉的微生物降解形成的天然產物。甜甜圈形環糊精分子的外表面具親水性且帶有許多羥基，但中央腔體略微親脂（Kurkov, S. V., Loftsson, T., 2013, “Cyclodextrins”, Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M. E., 1996, “Pharmaceutical applications of cyclodextrins”, 1. “Drug solubilization and stabilization”, Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025）。除了三種天然環糊精，許多水溶性環糊精衍生物也已合成並作為藥物載體而測試，包括環糊精聚合物（Stella, V. J., He, Q., 2008, “Cyclodextrins”, Tox. Pathol. 36, 30-42）。

環糊精可增強疏水性化合物的溶解度和生體可用率。在水溶液中，藉著藥物分子或更常為分子的一些親脂基元佔入中央腔體，環糊精與許多藥物形成包藏錯合物。此性質已用於藥物配製及藥物遞送目的。茲已檢閱藥物/環糊精包藏錯合物形成、對藥物理化性質的影響、對藥物滲透生物膜的能力的影響及環糊精在藥品的用法（Loftsson, T., Brewster, M. E., 2010, “Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development”, Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M. E., 2011, “Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes”, J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999, “Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery”, Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79）。

環糊精和藥物/環糊精錯合物在水溶液中能自組裝形成奈米與微米尺寸聚集物和類微胞結構，此亦能透過非包藏錯合及類微胞增溶作用使難溶藥物溶解（Messner, M., Kurkov, S. V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010, “Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles”, Int J Pharm 387, 199-208）。通常，藥物/環糊精錯合物形成後，環糊精自組裝形成聚集物的傾向即提高，隨著藥物/環糊精錯合物濃度增加，聚集物將增加。通常，親水性環糊精衍生物（例如2-羥丙基-β-環糊精和2-羥丙基-γ-環糊精及上述錯合物）可大量溶於水。另一方面，天然α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精及上述錯合物在25℃下在純水中的溶解度有限，分別為129.5±0.7、18.4±0.2和249.2±0.2 mg/ml（Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carme Egidio F., 2006, “Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study”, Carbohydr Res 341, 270-274）。已知其溶解度會隨溫度升高而有所增加（Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A, 1985, “Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins”, Carbohydr. Res., 143, 51-59）。由於其錯合物的溶解度有限，天然環糊精最常表現出Bs型或Bi型相溶解度圖（Brewster M. E., Loftsson T., 2007, “Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers”, Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666）。據察當形成藥物/環糊精錯合物時，天然環糊精的溶解度將降至小於在純水中的溶解度（Jansook, P., Maya-Ortega, M. D., Loftsson, T., 2010, “Effect of self-aggregation of y-cyclodextrin on drug solubilization”, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236）。低濃度的溶解藥物/環糊精錯合物會阻礙含藥物/環糊精錯合物的奈米粒和微粒形成。另外，其他賦形劑（例如用於穩定奈米與微懸浮液的水溶性聚合物）可與環糊精形成錯合物，從而進一步阻礙藥物/環糊精錯合物形成。

早先在環糊精奈米粒中，申請人已描述含地塞米松的環糊精基點眼劑製備及測試（Johannesson, G., Moya-Ortega, M. D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014, “Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid”, Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 8,633, 172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, “Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery”, US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)）、多佐胺（Johannesson, G., Maya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014, “Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid”, Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B. S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G. M., Gottfredsdottir, M. S., Hardarson, S. H., Johannesson, G., Kurkov, S. V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014, “γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man”, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41）、厄貝沙坦（Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014, “Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients”, Int J Pharm 474, 80-90）、替米沙坦（C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurðsson, T. Loftsson, 2016, “Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs”, Int. J. Pharm. 507, 21-31）和環孢素A（S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, “Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation”, Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95）。研究顯示奈米粒可增加藥物與眼表的接觸時間及藥物的眼生體可用率。藥物/環糊精奈米粒與微粒不僅留在眼表，還增強藥物在水性淚液的溶解度。藥物/γ-環糊精錯合物組成的奈米粒與微粒顯示為能特別有效地將藥物局部傳遞到眼睛的藥物載體。

本發明的組成物可包含包含藥物和環糊精的固體錯合物。包含藥物和環糊精的錯合物可稱作「藥物/環糊精錯合物」。當藥物為皮質類固醇時，包含皮質類固醇和環糊精的錯合物稱作「皮質類固醇/環糊精錯合物」。當藥物為地塞米松而環糊精為γ-環糊精時，包含地塞米松和γ-環糊精的錯合物稱作「地塞米松/γ-環糊精錯合物」。

本發明組成物的固體錯合物可為錯合聚集物。錯合聚集物相當於複數個錯合物的聚集物，特別係包含藥物和環糊精的複數個包藏錯合物，一般為包含藥物和γ-環糊精的錯合物。

根據一實施例，本發明的水性組成物係微懸浮液。

特別地，本發明的水性組成物包含直徑D₅₀ 小於約100 μm、特別係約1 μm至約100 μm的固體錯合物。在一實施例中，直徑D₅₀ 可為約1 μm至約25 μm，特別係約1 μm至約20 μm，更特別係約1 μm至約10 μm，再特別係約2 μm至約10 μm，又更特別係約2 μm至約5 μm或約3 μm至約8 μm。顆粒或錯合物的直徑及/或尺寸可依本領域一般技術人士已知的任何方法測量。例如，直徑D₅₀ 可以雷射繞射粒徑分析測量。大體上，用於測量/評估環糊精/藥物顆粒或錯合物直徑及/或尺寸的技術數量有限。特別地，本領域一般技術人士知悉物性（例如粒徑、直徑、平均直徑、平均粒徑等）一般係利用有限的典型已知技術評估/測量。例如，已知技術描述於〈Int. J. Pharm. 493 (2015), 86-95〉，其全文以引用方式併入本文中。此外，有限的已知測量/評估技術乃本領域所知悉，如同其他技術參考文獻佐證，例如〈European Pharmacopoeia (2.9.31 “Particle size analysis by laser diffraction”, Jan 2010)〉和〈Saurabh Bhatia, “Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications”, Chapter 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, PP. 33-94, Springer, 2016〉，其全文亦以引用方式併入本文中。

〈European Pharmacopoeia (01/2008:1163)〉教示懸浮液型點眼劑應遵守下列要求：對於每10微克（µg）的固體活性物質，最大直徑大於約25 µm的顆粒不超過約20個，且其中不超過約2個顆粒的最大直徑大於約50 µm。無一顆粒的最大直徑大於約90 µm。本發明的水性組成物符合〈European Pharmacopoeia (01/2008:1163)〉的要求。

大體上，水性點眼劑懸浮液的粒徑宜保持最小，較佳小於約10 µm，以免刺激眼睛。另外，水性懸浮液中的沉降速率與粒徑成正比，假定所有其他因子保持不變，則大顆粒的沉降速率比小顆粒快。

特別地，組成物中有60-95重量%、更特別係70-90重量%的藥物為藥物與環糊精的固體錯合物形式。更特別地，組成物中有5-40重量%、更特別係10-30重量%的藥物呈溶解形式。溶解形式包括溶於液相的未錯合藥物和溶於液相的藥物與環糊精錯合物，及由藥物/環糊精錯合聚集物組成的水溶性奈米粒。

較佳地，組成物中有0%-0.5重量%的藥物為未錯合固體形式。是以本發明的組成物實質無未錯合固體藥粒。

在一實施例中，微懸浮液可包含約70%至約99%的微粒藥物和約1%至約30%的奈米粒藥物。更特別地，微懸浮液可包含約80%至約95%、直徑約1 µm至約10 µm的微粒藥物和約20%至約5%的奈米粒藥物。微懸浮液可包含約80%、直徑約1 µm至約10 µm的微粒藥物和約20%的奈米粒藥物。

在另一實施例中，微懸浮液可包含約40%至約99%的微粒藥物和約1%至約60%的奈米粒藥物或水溶性藥物/環糊精錯合物。特別地，微懸浮液可包含約80%至約95%、直徑約1 µm至約10 µm的微粒藥物和約5%至約20%的奈米粒藥物或水溶性活性醫藥成分/環糊精錯合物。

根據一較佳實施例，水性組成物包含藥物/環糊精錯合物，較佳為皮質類固醇/環糊精錯合物，更佳為地塞米松/γ-環糊精錯合物。

包含藥物/環糊精錯合物的組成物實例揭示於WO2018/100434，其以引用方式併入本文中。 防止藥物氧化的添加劑

水性組成物包含防止藥物氧化的添加劑。申請人驚人地發現，加入防止藥物氧化的添加劑可穩定水性組成物的pH值及避免pH值下降。

在一較佳實施例中，防止藥物氧化的添加劑選自抗氧化劑、去氧劑及上述混合物。

抗氧化劑一般包括酚類抗氧化劑和還原劑。酚類抗氧化劑係立體障礙酚，立體障礙酚與自由基反應而阻斷氧化反應。在酚類抗氧化劑中，可使用丁基羥基甲氧苯（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）、第三丁氫醌（TBHQ）、或3,4-二羥基苯甲酸、3,4,5-三羥基苯甲酸十二酯（沒食子酸月桂酯）。還原劑係氧化還原電位比藥物低的化合物，意欲防止氧化。還原劑去除介質的氧，藉以延緩或防止氧化。在還原劑中，可使用硫代硫酸鈉（STS）或其他具抗氧化性的工業食品防腐劑。抗氧化劑實例進一步包括水溶性天然抗氧化劑，例如抗壞血酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸和其他有機酸及上述衍生物。其他抗氧化劑另可選自已知食品抗氧化劑。

在一具體實施例中，防止藥物氧化的添加劑係硫代硫酸鈉。

在另一具體實施例中，防止藥物氧化的添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、α-單硫甘油、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸月桂酯、乳酸、第三丁氫醌及上述鹽類或衍生物或混合物。更佳地，該添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸（一般為L-甲硫胺酸）、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉（例如脫水檸檬酸三鈉）、蘋果酸（一般為DL-蘋果酸）、抗壞血酸鈉（例如(+)-L-抗壞血酸鈉）、酒石酸（一般為DL-酒石酸）、α-單硫甘油和丁基羥基甲氧苯，再佳地，添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸。當然，該抗氧化劑混合物也可加入做為添加劑，以防止藥物氧化。

防止藥物氧化的添加劑（一般為硫代硫酸鈉、甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸）可依至少0.05%(w/v)的濃度添加，濃度較佳為0.05%(w/v)至1%(w/v)，更佳為0.1%-0.5%，再佳為0.2%(w/v)至0.4%(w/v)。防止藥物氧化的添加劑（一般為硫代硫酸鈉）可依0.2%(w/v)至0.3%(w/v)的濃度添加。

本文所用0.3%(w/v)的硫代硫酸鈉濃度相當於無水硫代硫酸鈉。此相當於0.471克/100毫升的硫代硫酸鈉五水合物。至於其他抗氧化劑，0.3%莫耳當量的硫代硫酸鈉通常可用於水性組成物。 組成物的pH值

有利地，包含藥物的水性組成物的pH值為4至9，較佳為5至8。通常，包含藥物的水性組成物的pH值係生理pH值。

有利地，包含皮質類固醇的水性組成物的pH值為4至8，較佳為4.5至6。

在一具體實施例中，根據ICH指南，當儲放在25℃、40%相對濕度下時，水性組成物的pH值穩定在4與8之間，較佳在4.5與6之間，計超過6個月，較佳超過9個月。 水性組成物

有利地，水性組成物係眼用可接受介質。術語「眼用可接受介質」擬指適合眼科施用組成物的介質。眼用可接受介質較佳為液體。

水性組成物可包含有機溶劑。在本例中，水性組成物較佳不含有機溶劑。

在一特定實施例中，眼用可接受介質不含除水以外的任何其他溶劑。眼用可接受介質因而相當於水性點眼劑媒液。在一具體實施例中，水性組合物係無緩衝水性點眼劑媒液。

根據一具體實施例，水性組成物包含水和視情況選自由防腐劑、穩定劑、電解質及上述組合物所組成群組的添加劑。特別地，眼用可接受介質可包含防腐劑。

防腐劑可用於限制細菌在組成物中增殖。防腐劑實例為氯化芐二甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥苯甲酸甲酯、苯乙醇及上述組合物。本發明組成物的防腐劑量以組成物體積為基礎按防腐劑重量計可為0-1%，特別係0.001%-0.5%，更特別係0.005%-0.1%，再特別係0.01%-0.04%。在一較佳實施例中，水性組成物不含防腐劑。

特別地，水性組成物可包含穩定劑。適合的穩定劑實例為依地酸二鈉。本發明組成物的穩定劑量以組成物體積為基礎按穩定劑重量計可為0-1%，特別係0.01%-0.5%，更特別係0.08%-0.2%。

特別地，眼用可接受介質可包含電解質。電解質尤其可用於使組成物等滲。適合的電解質實例包括氯化鈉、氯化鉀及上述組合物。較佳地，電解質係氯化鈉。本發明組成物的電解質量以組成物體積為基礎按電解質重量計可為0-2%，特別係0.1%-1.5%，更特別係0.2%-1%。

水性組成物可進一步包含聚合物。特別地，該聚合物可為水溶性聚合物。再者，該聚合物可為增黏聚合物。術語「增黏聚合物」擬指提高液體黏度的聚合物。聚合物提高本發明組成物的黏度。黏度提高可加強組成物的物理穩定性。是以包含聚合物時，組成物較不易讓固體錯合物沉降。聚合物故可視為聚合物穩定劑。特別地，聚合物可為表面活性聚合物。術語「表面活性聚合物」擬指展現界面活性劑性質的聚合物。表面活性聚合物例如可包含接枝至親水主鏈聚合物的疏水鏈、接枝至疏水主鏈的親水鏈、或親水段與疏水段交替。前兩種稱作接枝共聚物，第三種稱作嵌段共聚物。

在一實施例中，本發明的眼用組成物包含選自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纖維素衍生物（例如烷基纖維素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素）、羧基乙烯聚合物（例如卡波姆，例如Carbopol 971和Carbopol 974）、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧丙烯與聚氧乙烯共聚物、泰洛沙泊（tyloxapol）及上述組合物所組成群組的聚合物。

適合的聚合物實例包括、但不限於聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯辛基十二基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯十四基醚、聚氧乙烯油醯基醚、山梨醇酯、聚氧乙烯十六基醚（例如Cetomacrogol 1000）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯（例如Tween 20和Tween 80（ICI Specialty Chemicals））、聚乙二醇（例如Carbowax 3550和934（Union Carbide））、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、聚乙烯醇（PVA）、泊洛沙姆（poloxamer）（例如Pluronics F68和FI08，此係環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物）、泊洛沙胺（poloxamine）（例如Tetronic 908，又稱作Poloxamine 908，此係將環氧丙烷與環氧乙烷相繼加成至乙二胺而衍生的四官能基嵌段共聚物（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.）、Tetronic 1508（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200（此係烷基芳基聚醚磺酸酯（Rohm and Haas））、PEG衍生磷脂、PEG衍生膽固醇、PEG衍生膽固醇衍生物、PEG衍生維生素A、PEG衍生維生素E、乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規共聚物、上述組合物等。

根據本發明，特佳聚合物實例為泰洛沙泊和環氧丙烷與環氧乙烷共聚物。

更特別地，環氧丙烷與環氧乙烷共聚物可為包含親水嵌段-疏水嵌段-親水嵌段構造的三嵌段共聚物。

在一實施例中，本發明的組成物包含聚合物，且聚合物係泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括本領域已知的任何泊洛沙姆類型。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆亦可以商標名Pluronic稱之，例如Pluronic 10R5、Pluronic 17R2、Pluronic 17R4、Pluronic 25R2、Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108NF、Pluronic F 127、Pluronic F 127NF、Pluronic F 127、Pluronic F 127、Pluronic F 38、Pluronic F 38、Pluronic F 68、Pluronic F 77、Pluronic F 87、Pluronic F 88、Pluronic F 98、Pluronic L 10、Pluronic L 101、Pluronic L 121、Pluronic L 31、Pluronic L 3S、Pluronic L 43、Pluronic L 44、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62LF、Pluronic L 620、Pluronic L 64、Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L 44、Pluronic N 3、Pluronic P 103、Pluronic P 104、Pluronic P 85、Pluronic P 123、Pluronic P 65、Pluronic P 84、Pluronic P 85、上述組合物等。

特別有益做為穩定劑的聚合物係泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括本領域已知的任何泊洛沙姆類型。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆23S、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆33S、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆亦可以商標名Pluronic稱之，例如Pluronic 10R5、Pluronic 17R2、Pluronic 17R4、Pluronic 25R2、Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta、Pluronic F 108NF、Pluronic F 108 Pastille、Pluronic F 108NF Prill Poloxamer 338、Pluronic F 127、Pluronic F 127NF、Pluronic F 127NF 500 BHT Prill、Pluronic F 127NF Prill Poloxamer 407、Pluronic F 38、Pluronic F 38 Pastille、Pluronic F 68、Pluronic F 68 Pastille、Pluronic F 68LF Pastille、Pluronic F 68NF、Pluronic F 68NF Prill Poloxamer 188、Pluronic F 77、Pluronic F 77 Micropastille、Pluronic F 87、Pluronic F 87NF、Pluronic F 87NF Prill Poloxamer 237、Pluronic F 88、Pluronic F 88 Pastille、Pluronic F 98、Pluronic L 10、Pluronic L 101、Pluronic L 121、Pluronic L 31、Pluronic L 35、Pluronic L 43、Pluronic L 44NF Poloxamer 124、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62LF、Pluronic L 620、Pluronic L 64、Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L44NF INH Surfactant Poloxamer 124 View、Pluronic N 3、Pluronic P 103、Pluronic P 104、Pluronic P 105、Pluronic P 123 Surfactant、Pluronic P 65、Pluronic P 84、Pluronic P 85、上述組合物等。特別地，該聚合物係泊洛沙姆407。

與所述組成物和方法相容的另一聚合物穩定劑係泰洛沙泊。在一較佳實施例中，穩定劑和助溶劑係泰洛沙泊，此係具有甲醛和環氧乙烷的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚聚合物。

本發明亦關於用於穩定包含皮質類固醇/環糊精錯合物的水性組成物的pH值的方法，該方法包含加入抗氧化劑，以防止皮質類固醇氧化，例如前面章節所述一或更多抗氧化劑，一般為硫代硫酸鈉。

本發明亦關於用於穩定包含藥物的水性組成物的pH值的方法，方法包含使用吸氧劑防止藥物氧化。包含藥物的水性組成物可儲放在藥瓶，藥瓶可包裝在含吸氧劑的密封袋內，一般為鋁袋。有利地，吸氧劑含有鐵粒。包含皮質類固醇的水性組成物

本發明亦關於包含皮質類固醇、環糊精和防止皮質類固醇氧化的添加劑的水性組成物，其中添加劑例如為前面章節所述還原劑、水溶性天然抗氧化劑或酚類抗氧化劑，通常為硫代硫酸鈉且依0.15%(w/v)至0.45%(w/v)的濃度存於組成物，濃度較佳為0.2%(w/v)至0.4%(w/v)。防止皮質類固醇氧化的添加劑例如為前面章節所述還原劑、水溶性天然抗氧化劑或酚類抗氧化劑，通常為硫代硫酸鈉，濃度為0.2%(w/v)至0.3%(w/v)。 皮質類固醇

皮質類固醇包括糖皮質素和礦皮質素。有利地，藥物選自貝皮質醇型皮質類固醇，此係具有C₁₆ 甲基取代的糖皮質素。貝皮質醇型皮質類固醇包括安氯皮質醇、倍氯米松、貝他米松、可洛貝他松、氯可龍、去羥米松、地塞米松、二氟可龍、氟米松、氟可龍、氟潑尼定、氟替皮質醇、鹵米松和莫美他松。較佳地，藥物係地塞米松。

在一具體實施例中，皮質類固醇易氧化，意指皮質類固醇會經由氧化途徑降解。在一些情況下，氧化降解產物為酸性降解產物，加入防止藥物氧化的添加劑可防止酸性降解產物形成。

本發明水性組成物的皮質類固醇濃度可為約0.1 mg/ml至約100 mg/ml，特別係約1 mg/ml至約100 mg/ml，特別係約1 mg/ml至約50 mg/ml，更特別係約1 mg/ml至約40 mg/ml，再特別係約5 mg/ml至約35 mg/ml，又更特別係約10 mg/ml至約30 mg/ml。本發明水性組成物的皮質類固醇濃度可為約5 mg/ml至約30 mg/ml，特別係約10 mg/ml至約25 mg/ml。

水性組成物的皮質類固醇量以組成物體積為基礎按皮質類固醇重量計可為0.5%-5%，特別係1%-4%，更特別係1.5%-3%。 環糊精

水性組成物包含環糊精。水性組成物的環糊精量以組成物體積為基礎按環糊精重量計可為1%-35%，特別係5%-30%，更特別係10%-27%，再特別係12%-25%。水性組成物的環糊精量以組成物體積為基礎按環糊精重量計可為10%-25%，特別係12%-20%。在某些實施例中，其中地塞米松作為藥物，水性組成物的環糊精量（一般為γ-環糊精）為10%-25%，地塞米松量為1.5%。在其他實施例中，水性組成物的環糊精量（一般為γ-環糊精）為20%-25%，例如23%，特別係結合2.0%-3.5%的地塞米松量，較佳為約3%的地塞米松。

皮質類固醇可如上述形成皮質類固醇/環糊精錯合物。 防止皮質類固醇氧化的添加劑

水性組成物包含防止皮質類固醇氧化的添加劑。申請人驚人地發現，加入防止氧化的添加劑可穩定水性組成物的pH值及避免pH值下降。

在一較佳實施例中，防止皮質類固醇氧化的添加劑選自抗氧化劑、去氧劑及上述混合物。

抗氧化劑包括酚類抗氧化劑和還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑或其他已知食品抗氧化劑。

在酚類抗氧化劑中，可使用丁基羥基甲氧苯（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）、第三丁氫醌（TBHQ）、或3,4-二羥基苯甲酸、3,4,5-三羥基苯甲酸十二酯（沒食子酸月桂酯）。還原劑係氧化還原電位比藥物低的化合物，意欲防止氧化。還原劑去除介質的氧，藉以延緩或防止氧化。在還原劑中，可使用硫代硫酸鈉（STS）。抗氧化劑實例進一步包括水溶性天然抗氧化劑，例如抗壞血酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸和其他有機酸及上述衍生物。

其他抗氧化劑可選自已知的食品或化妝品抗氧化劑。

在一具體實施例中，防止藥物氧化的添加劑係硫代硫酸鈉。

在另一具體實施例中，防止藥物氧化的添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、α-單硫甘油、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸月桂酯、乳酸、第三丁氫醌及上述鹽類或衍生物。更佳地，該添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸（一般為L-甲硫胺酸）、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉（例如脫水檸檬酸三鈉）、蘋果酸（一般為DL-蘋果酸）、抗壞血酸鈉（例如(+)-L-抗壞血酸鈉）、酒石酸（一般為DL-酒石酸）、α-單硫甘油和丁基羥基甲氧苯，再佳地，添加劑選自硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸。當然，抗氧化劑混合物也可加入做為添加劑，以防止藥物氧化。 組成物的pH值

有利地，包含皮質類固醇的水性組成物的pH值為4至8，較佳為4.5至6。

在一具體實施例中，根據ICH指南，當儲放在25℃、40%相對濕度下時，水性組成物的pH值穩定呈4與8之間，較佳在4.5與6之間，計超過6個月，較佳超過9個月。 水性組成物

有利地，水性組成物如上述為眼用可接受介質。

在一特佳實施例中，水性組成物包含： - 1%-4%的地塞米松，例如1.5%-3%的地塞米松； - 1%-35%的γ-環糊精，例如5%-25%的γ-環糊精； - 2.2%-2.8%的聚合物或2.8%-3.2%的聚合物，例如2.5%或3.0%，一般為泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的穩定劑，一般為依地酸二鈉； - 0.15%-0.45%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，例如0.2%-0.4%或0.2%-0.3%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為酚類抗氧化劑或還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑，更佳為硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0-1%的電解質，例如0.57%的電解質，一般為氯化鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

包含皮質類固醇、環糊精和防止皮質類固醇氧化的添加劑的水性組成物可儲放在塑膠藥瓶（一般為LDPE藥瓶）或玻璃藥瓶。 具地塞米松的較佳水性組合物

在一特定實施例中，水性組成物包含或實質由下列組成： - 1%-4%的地塞米松，例如1.5%-3%的地塞米松； - 1%-35%的γ-環糊精，例如5%-25%的γ-環糊精； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的穩定劑，一般為依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的電解質，一般為氯化鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

在一特定實施例中，如本說明書所述使用的水性組成物包含或實質由下列組成： - 1%-4%的地塞米松，例如1.5%-3%的地塞米松； - 1%-35%的γ-環糊精，例如5%-25%的γ-環糊精； - 選擇性2.2%-2.8%的聚合物或2.8%-3.2%的聚合物，例如2.5%或3.0%的聚合物，一般為泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的穩定劑，一般為依地酸二鈉； - 0%-0.8%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為酚類抗氧化劑或還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑，更佳為硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0-1%的電解質，例如0.57%的電解質，一般為氯化鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

更特定言之，特佳實施例係點眼劑配方且包含或實質由下列組成： - 1.5%的地塞米松； - 14%的γ-環糊精； - 2.5%的泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的氯化鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為酚類抗氧化劑或還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑，更佳為硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

通常，點眼劑配方具有下列組分： - 1.5%的地塞米松； - 14%的γ-環糊精； - 2.5%的泊洛沙姆； - 0.1%的依地酸二鈉； - 0.57%的氯化鈉； - 0.2%-0.4%的硫代硫酸鈉；及 - 水。

另一特定實施例係點眼劑配方且包含或實質由下列組成： - 3%的地塞米松； - 1%-35%的γ-環糊精，例如20%-25%的γ-環糊精； - 選擇性2.8%-3.2%的聚合物，例如3.0%的聚合物，一般為泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的穩定劑，一般為依地酸二鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為酚類抗氧化劑或還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑，更佳為硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0-1%的電解質，例如0.57%的電解質，一般為氯化鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

又一特定實施例係點眼劑配方且包含或實質由下列組成： - 3%的地塞米松； - 20%-25%的γ-環糊精； - 選擇性2.8%-3.2%的泊洛沙姆，例如3.0%的泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的氯化鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為酚類抗氧化劑或還原劑，例如水溶性天然抗氧化劑，更佳為硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

通常，點眼劑配方具有下列組分： - 3%的地塞米松； - 20%-25%的γ-環糊精，例如23%的γ-環糊精； - 2.8%-3.2%的泊洛沙姆； - 0.1%的依地酸二鈉； - 0.57%的氯化鈉； - 0.2%-0.4%的硫代硫酸鈉，一般為0.3%的硫代硫酸鈉；及 - 水。

上述所有配方或水性組成物有利地不含防腐劑。

用作點眼劑的最終配方為包括地塞米松與β-環糊精錯合聚集物的微懸浮液。通常，組成物中有60-95重量%、更特別係70-90重量%的地塞米松為地塞米松與γ-環糊精的固體錯合物形式。

製備配方的方法包含下列步驟： a) 在眼用可接受介質中混合地塞米松與其他賦形劑，並加熱直到地塞米松實質溶於眼用可接受介質；例如在80℃至110℃下，至少60分鐘； b) 使γ-環糊精在眼用可接受介質中懸浮而形成懸浮液，並加熱懸浮液直到環糊精實質溶於眼用可接受介質； c) 在低於120℃的溫度T1下混合步驟a)與b)的組成物，並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物，計時間t；及 d) 使所得溶液冷卻至溫度T2，以得包含地塞米松與環糊精（較佳為γ-環糊精）的固體錯合物的水性組成物。

在上述製造方法中，地塞米松可選擇性與其他賦形劑一起在無環糊精的眼用可接受介質中懸浮。所得懸浮液具有乳白色外觀。個別使γ-環糊精懸浮於無活性醫藥成分的眼用可接受介質。所得懸浮液具有乳白色外觀。例如，可在高壓釜中以121℃加熱兩個懸浮液，計20分鐘，以進行加熱或消毒。接著將兩個懸浮液或熱溶液混合在一起，混合物可加熱直到形成地塞米松與γ-環糊精錯合物。使所得溶液以足以產生包含固體活性醫藥成分/γ-環糊精錯合物的微懸浮液的速率冷卻。

用於製造微懸浮液的詳細方法亦描述於WO2018100434。

上述微懸浮液很穩定，故可用作點眼劑配方。

在具體實施例中，1.5%(w/v)的水性組成物係眼用微懸浮液、不含防腐劑。其可以0.5毫升填充體積的單位劑量提供在如LDPE塑膠材料中。所得懸浮液可儲放在低於25℃的周遭溫度下及儲放至少2、3、6、12、18或24個月。包含皮質類固醇的水性組成物的用途

本發明的水性組成物可用於治療眼部病症，特別係前眼部病症或後眼部病症，更特別係葡萄膜炎、黃斑部水腫、黃斑部病變、視網膜剝離、眼腫瘤、黴菌或病毒感染、多灶性脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變（PVR）、交感性眼炎、Vogt-小柳原田氏症候群、組織漿菌症、葡萄膜擴散和血管阻塞。本發明的水性組成物特別可用於治療葡萄膜炎、黃斑部水腫、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變（PVR）和血管阻塞。

根據本發明包含地塞米松的水性組成物特別可用於治療黃斑部水腫。在此情況下，根據本發明包含地塞米松的水性組成物可於眼睛局部施用1滴量的組成物，每天3次。該組成物的地塞米松量以組成物體積為基礎按地塞米松重量計可為1%-5%，特別係1.5%-3%。

本發明包含地塞米松的組成物不需像已知局部地塞米松組成物一樣頻繁給藥，即1滴組成物，每天六次。實際上，由於組成物的黏度，本發明組成物的固體錯合物相較於已知組成物在眼表上有更長的接觸時間，此可增加藥物的生體可用率。

本發明亦涵蓋發明水性組成物用作點眼液的用途。

在一實施例中，根據本發明包含地塞米松的水性組成物特別可用於治療中心性視網膜靜脈阻塞或眼睛發炎，例如白內障手術後發炎、青光眼、前房發炎、中心性黃斑部水腫。

本發明亦關於發明水性組成物用於製造治療眼部病症用藥劑的用途，特別係前眼部病症或後眼部病症。本發明水性組成物特別可用於製造治療中心性視網膜靜脈阻塞或眼睛發炎用藥劑，例如白內障手術後發炎、青光眼、前房發炎、中心性黃斑部水腫。

本發明亦關於治療眼部病症的方法，特別係前眼部病症或後眼部病症，方法包含對有需要的受試者（較佳為人）施用具療效量的發明水性組成物。

本文所用術語「治療」包括逆轉、緩和、抑制疾病、病變或病症的發展、預防或降低治療疾病、病變或病症的可能性、或疾病、病變或病症的一或更多症狀或表現。預防係指不引發疾病、病變、病症、或疾病、病變、病症的症狀或表現、或惡化嚴重度。因此，所述化合物可預防性施用以預防或減少疾病、病變或病症發生或複發。

本文所用術語「具療效量」係指將引起受試者的生物或醫學反應的藥物量，例如改善症狀、緩和病症、減慢或延緩疾病發展或預防疾病。具地塞米松的點眼劑配方的較佳用途

上述水性組成物和具地塞米松的點眼劑配方較佳用於治療或預防： - 糖尿病性黃斑部水腫； - 眼科手術後發炎，一般為白內障手術後； - 眼科手術後的囊狀黃斑部水腫； - 急性前葡萄膜炎； - 乾眼症和瞼緣炎； - 其他急性或慢性眼部炎症，例如移植物抗宿主病（GVHD）、春季結膜炎、眼翳、瞼板腺囊腫或過敏性結膜炎； - 角膜移植後控制發炎及預防排斥；或 - 治療影響眼後段的非感染性葡萄膜炎。 此類用途的具體實施例將進一步詳述於下一章節。治療糖尿病性黃斑部水腫的方法

本發明的點眼劑配方已對患有此類疾病的患者進行臨床試驗測試，結果記述於實例中。特別地，對於使用1.5%(w/v)地塞米松的點眼劑配方來治療糖尿病性黃斑部水腫據證具有藥效。

更特定言之，本文提供對有需要的受試者治療糖尿病性黃斑部水腫的方法，該方法包含對受試者的患眼局部施用具療效量的點眼劑配方，配方包含1.5%(w/v)地塞米松（一般為上述較佳配方之一），較佳一天給劑一、二、三、四、五或六滴，例如持續至少6、7、8、9、10、11或12週。

在一較佳方法實施例中，用於上述方法的點眼劑配方包含或實質由下列組成： - 1.5%的地塞米松； - 14%的γ-環糊精； - 2.5%的泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的氯化鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為硫代硫酸鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

在一較佳方法實施例中，用於上述方法的點眼劑配方包含或實質由下列組成： - 3%的地塞米松； - 20%-25%的γ-環糊精，例如23%的γ-環糊精； - 2.5%的泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的氯化鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為硫代硫酸鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

通常，患有DME的患者經上述治療12週後，依SD-OCT評估的中央黃斑部厚度（CMT）可顯著減小，例如從基線測量超過10% CMT，CMT係依下述實例測定。

此外，患有DME的患者經上述治療12週後，針孔視敏度可從基線提高至少3個ETDRS字母。針孔視敏度係依下述實例測定。

本治療特別有益於對VEGF抑制劑治療無反應或反應不足的患者（未曾接受VEGFi的患者）及/或不支持侵入性治療糖尿病性黃斑部水腫的患者。

故在上述治療糖尿病性黃斑部水腫的一特定方法實施例中，患者選自未曾接受VEGFi治療且因糖尿病性黃斑部水腫而致患眼的視網膜增厚的患者。

通常，患者係人類患者，更特定言之係成年人類患者。治療眼科手術後發炎的方法

對於使用1.5%(w/v)地塞米松的點眼劑配方來治療眼科手術後發炎及/或疼痛據證亦具有藥效，特別係白內障手術後（白內障術後）發炎及/或疼痛。

故本文提供對有需要的受試者治療眼科手術後發炎的方法，特別係白內障手術後（白內障術後），方法包含對受試者的患眼局部施用具療效量的點眼劑配方，配方包含1.5%(w/v)或3%(w/v)的地塞米松（一般為上述較佳配方），較佳一天給劑一或二滴，例如持續至少1-6週。

在一較佳方法實施例中，用於上述方法的點眼劑配方包含或實質由下列組成： - 1.5%的地塞米松； - 14%的γ-環糊精； - 2.5%的泊洛沙姆； - 0-0.2%的穩定劑，例如0.1%的依地酸二鈉； - 0-1%的電解質，例如0.57%的氯化鈉； - 0%-0.6%、防止地塞米松氧化的添加劑，例如0.1%-0.5%或0.2%-0.4%、防止皮質類固醇氧化的添加劑，一般為硫代硫酸鈉；及 - 水； 其中%係按組成物體積計的重量%。

通常，眼科手術後（例如白內障手術後）患有疼痛和發炎的患者經上述治療15天後，眼睛疼痛和發炎可大幅減輕或消除。如以下實例所述，疼痛可依數字疼痛等級測定。如以下實例所述，發炎可依前房細胞和發紅（flare）細胞計數測定。

通常，患者係人類患者，更特定言之係成年人類患者。使用添加劑防止皮質類固醇氧化

本發明亦關於使用防止皮質類固醇氧化的添加劑來穩定包含皮質類固醇的水性組成物的pH值。 實例 實例1：水性地塞米松點眼劑配方

製備具有依據表1的組成物的水性地塞米松點眼劑。 表1：水性地塞米松點眼劑組成物。

成分	量（%w/v）
地塞米松	1.50
γ-環糊精	14.00
依地酸二鈉	0.10
泊洛沙姆407	2.50
氯化鈉	0.57
注射用水	適量至100.00

點眼劑製備如下： A部分：在80℃下使依地酸二鈉、泊洛沙姆407和氯化鈉溶於純水。消毒前再將地塞米松加至賦形劑混合物。 B部分：在80℃下使γ-環糊精個別懸浮於純水。

以121℃消毒A部分與B部分，計15分鐘。消毒後，在95℃下將B部分加至A部分。攪拌15分鐘後，使溶液迅速冷卻至室溫（超過20分鐘），以形成渾濁懸浮液。接著將懸浮液填充到及密封在玻璃藥瓶或低密度聚乙烯（LDPE）藥瓶內。

測量玻璃藥瓶和LDPE藥瓶中的點眼劑儲放在25℃下的pH值。結果列於表2。 表2：儲放期間點眼劑的pH值。NT代表未測試。

藥瓶	在25℃下儲放給定時間（月）的pH值
0	1	3	6	9	12	18	22
LDPE藥瓶	4.5	NT	4.1	3.8	3.7	3.7	3.6	3.5
玻璃藥瓶	NT	NT	NT	4.36	NT	4.34	NT	NT

結果顯示，當點眼劑儲放在LDPE藥瓶時，pH值會隨時間下降，而在玻璃藥瓶時，pH值保持穩定。 實例2：含硫代硫酸鈉（STS）的水性地塞米松點眼劑配方

製備具不同硫代硫酸鈉%的點眼劑。點眼劑的組成物列於表3。硫代硫酸鈉為： - 加至依據表1的水性點眼劑配方（實例2A），或 - 在製備水性點眼劑配方期間加入（實例2B）。在此情況下，點眼劑係依據實例1所述步驟準則製備，硫代硫酸鈉和依地酸二鈉、泊洛沙姆407與氯化鈉一起加至A部分（表3）。 表3：含STS的水性地塞米松點眼劑組成物。

成分	量（%w/v）
地塞米松	1.50
γ-環糊精	14.00
硫代硫酸鈉	0.05至0.6
依地酸二鈉	0.10
泊洛沙姆407	2.50
氯化鈉	0.57
注射用水	適量至100.00

亦製備具0.3%的硫代硫酸鈉（相當於0.471克的硫代硫酸鈉五水合物）和不同%的地塞米松與γ-環糊精的點眼劑。點眼劑的組成物列於表4和表5。硫代硫酸鈉在水性點眼劑配方製備期間加入：點眼劑係依據實例1所述步驟準則製備，硫代硫酸鈉和依地酸二鈉、泊洛沙姆407與氯化鈉一起加至A部分。 表4：水性2.5%(w/v)地塞米松點眼劑組成物。

成分	量（%w/v）
地塞米松	2.50
γ-環糊精	22.00
硫代硫酸鈉	0.30
依地酸二鈉	0.10
泊洛沙姆407	2.50
氯化鈉	0.57
注射用水	適量至100.00

表5：水性3.0%(w/v)地塞米松點眼劑組成物。

成分	量（%w/v）
地塞米松	3.00
γ-環糊精	25.00
硫代硫酸鈉	0.30
依地酸二鈉	0.10
泊洛沙姆407	3.0
氯化鈉	0.57
注射用水	適量至100.00

實例3：含STS的水性地塞米松點眼劑的穩定性研究 1.用氧和熱進行應力測試

用氧和熱進行應力測試後，測量含STS的點眼劑配方的pH值。將實例2A與2B的點眼劑轉移到10毫升玻璃藥瓶內，其中藥瓶用氮或氧驅氣或大氣保存。把所有藥瓶放入高壓釜，進行0至4次加熱循環（每一加熱循環：121℃，計20分鐘）。每次循環後測量所有藥瓶的pH值，結果列於表6（實例2A）和表7（實例2B）。 表6：經0至5次高壓蒸氣處理循環後，具各種硫代硫酸鈉濃度的點眼劑配方（實例2A）的pH值。

含STS的點眼劑配方的pH值
高壓蒸氣處理循環	0.05% STS	0.1% STS
大氣	用O2 驅氣	大氣	用O2 驅氣
0	4.79±0.00	4.79±0.00	4.79±0.02	4.79±0.02
1	5.15±0.07	4.91±0.03	5.38 ±0.03	5.52±0.02
2	5.02±0.05	Xa	5.32±0.02	5.15±0.02
3	4.80±0.00	3.92±0.08	5.28±0.03	4.83±0.07
4	4.70±0.00	3.78±0.04	5.18±0.03	4.52±0.08
5		3.65±0.06b

^a 該等樣品失誤未從高壓釜取出。^b 由於樣品經2次循環後未從高壓釜取出，故又進行一次額外循環。 表7：經0至5次高壓蒸氣處理循環後，具各種硫代硫酸鈉濃度的點眼劑配方（實例2B）的pH值。樣品在高壓蒸氣處理前先用氧驅氣。

含有與不含STS的點眼劑配方的pH值
高壓蒸氣處理循環	0% STS	0.1%(w/v) STS	0.2%(w/v) STS	0.3%(w/v) STS
0	4.78±0.02	5.11±0.01	5.17	5.26±0.01
1	3.83±0.05	5.82±0.12	5.91±0.02	5.79±0.02
2	3.46±0.03	5.16±0.37	5.83±0.02	5.77±0.06
3	3.29±0.03	4.66±0.65	5.68±0.02	5.54±0.09
4	3.23±0.02	3.75±0.06	5.43±0.02	5.49±0.09
5	-	3.39±0.03	5.21±0.03	5.25±0.04

結果顯示，加入抗氧化劑STS可防止點眼劑配方的pH值下降。點眼劑配方故可更穩定。 2.測量12個月的pH值

將含0.3% STS的點眼劑配方（實例2B）裝入LDPE藥瓶並放到含有空氣或氧的密封鋁袋內，亦根據ICH指南，在控制溫度和濕度下（25℃/40%RH與40℃/NMT25%RH）測量pH值，計12個月。結果列於表8。 表8：含0.3% STS的點眼劑配方的pH值。

含0.3% STS的點眼劑配方的pH值-在LDPE中
批次： OC118B--180410-2	T0	T/1週	T/1個月	T/3個月	T/6個月	T/9個月
25℃/40%RH	5.24
空氣	NT	5.19	5.28	5.14	5.27
氧	NT	5.21	5.27	5.18	5.27
40℃/25%RH
空氣	5.27	5.26	5.29	5.18	NT
氧	5.23	5.31	5.22	5.05	NT

研究顯示，加入抗氧化劑、STS可防止點眼劑配方的pH值下降。點眼劑配方故可穩定達至少6個月。 實例4：含酚類抗氧化劑的地塞米松水性點眼劑配方

依據表1，將0.02%的丁基羥基甲氧苯（BHA）或丁基羥基甲苯（BHT）加至水性點眼劑配方。在加入配方前，使0.005克的BHA溶於10微升的乙醇，以達成0.02%(w/v)的濃度。在加入配方前，使0.005克的BHT溶於50微升的乙醇，以達成0.02%(w/v)的濃度。將點眼劑轉移到10毫升玻璃藥瓶內，其中藥瓶用氮或氧驅氣或大氣保存。把所有藥瓶放入高壓釜，進行0至3次加熱循環（每一加熱循環：121℃，計20分鐘）。每次循環後測量所有藥瓶的pH值，結果列於表9。 表9：經0至3次高壓蒸氣處理循環後，具0.02% BHA或0.02% BHT的點眼劑配方的pH值。

具有或不含酚類氧化劑的點眼劑配方的pH值
高壓蒸氣處理循環次數	0%	0.02% BHA	0.02% BHT
0	4.78 ± 0.02	4.87	4.87
1	3.83 ± 0.05	4.77 ± 0.08	4.74 ± 0.04
2	3.46 ± 0.03	4.49 ± 0.05	4.43 ± 0.03
3	3.29 ± 0.03	4.35 ± 0.06	4.20 ± 0.04

結果顯示，加入酚類抗氧化劑可防止點眼劑配方的pH值下降。點眼劑配方故可更穩定。

實例5：使用本發明點眼劑配方（含1.5%w/v地塞米松）的臨床研究縮寫 •AC：前房 •AE：不良事件 •ANCOVA：共變分析 •BCVA：最佳矯正視力 •BID：一天兩次（出自拉丁語「bis in die」） •CMT：中央黃斑部厚度 •ETDRS：糖尿病性視網膜病變早期治療研究 •HbA1c：糖化血色素A1c •IOP：眼壓 •LogMAR：最小分辨角對數 •QD：一天一次（出自拉丁語「quaque die」） •SD-OCT：空間域光學同調斷層掃描 •TEAE：治療緊急不良事件 •USP：美國藥典分級及測量量表和方法 •前房細胞和發紅

若觀察到≤10個細胞，則將前房細胞計數記錄為實際觀察細胞數（應只計數白血球；不應計數紅血球和色素細胞）（Jabs, D. A., R. B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum and G., Standardization of Uveitis Nomenclature Working (2005), “Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop.”, Am J Ophthalmol 140(3): 509-516）。 表10：

前房細胞	前房細胞發紅
等級	細胞計數	等級	發紅 計數
0	0	0	無
1	1-10	1	淡
2	11-25	2	中等（虹膜與水晶體細部澄清）
3	26-50	3	明顯（虹膜與水晶體細部模糊）
4	＞50	4	劇烈（纖維蛋白或類漿房水）

量表係基於〈Jabs, Nussenblatt et al. 2005〉。 •眼部疼痛

眼部疼痛由患者使用數字疼痛等級量表分成0到10級評估（McCaffery, M. and A. Beebe (1994), “Pain: clinical manual for nursing practice”, Nurs Stand 9(11): 55）。

檢驗員將詢問患者下列問題： 按0到10分級，其中0表示不會疼痛，10係最嚴重或難以忍受的疼痛，請在量表上標出此時最能描述您開刀眼睛*所感受疼痛或不適的數字。量表的中間值（約5）用於描述「中等疼痛」。只能劃記整數。臨床研究 1 ：使用地塞米松（ 1.5%w/v ）水性醫藥配方治療糖尿病性黃斑部水腫

此係前瞻性多中心隨機雙瞞平行組媒液懸浮液對照研究。144位合格受試者依2：1隨機分組；受試者的一隻手臂接受1滴包括1.5%(w/v)地塞米松的眼用微懸浮液，一天3次（每8小時一次），計12週（99位受試者），受試者的另一隻手臂接受媒液滴眼劑，一天3次（每8小時一次），計12週（45位受試者）。主要藥效終點為早期治療糖尿病性視網膜病變研究（ETDRS）BCVA與基線相比在第12週的平均變化。次要終點包括以空間域光學同調斷層掃描（SD-OCT）評估中央黃斑部厚度（CMT）與基線相比在第2、4、8、12和16週的平均變化。安全性終點包括AE、安全性實驗室測試、指示研究藥物對眼部毒性的裂隙燈檢驗參數、眼壓和擴張型間接檢眼鏡。藥效結果 •最佳矯正視力

在第12週時，與基線相比的ETDRS BCVA字母分數平均變化方面，使用本發明點眼劑配方的測試手臂高於媒液手臂；2.9（70% CI：2.13，3.65）對1.7（70% CI：0.66，2.72）。ANCOVA結果證明另一假設並證實根據本發明含地塞米松的點眼劑配方優於α為0.15的媒液點眼劑。 •中央黃斑部厚度 據察到第12週為止，相較於媒液手臂，使用本發明點眼劑配方的測試手臂與基線相比的平均CMT大大減小。據察從第2週到第12週，與基線相比，研究眼CMT減小在統計上有顯著的LS平均差而有利測試手臂；第12週的LS平均差；-36.77（70% CI：-53.58，-19.95），p值=0.01。第12週時，經多重插補的基線校正ANCOVA結果亦顯示，在第12週時改善CMT（α為0.15）方面，點眼劑配方優於媒液組。安全性結果

報告了接受地塞米松眼用微懸浮液組的受試者出現治療緊急AE的比例高於媒液組的受試者（70名[70.0%]受試者經歷134次TEAE對24名[53.3%]受試者經歷50次TEAE）。報告了接受地塞米松眼用微懸浮液組的受試者出現嚴重TEAE的比例高於媒液組的受試者（11名受試者[11.1%]經歷14次嚴重TEAE對1名受試者[2.2%]經歷1次TEAE）。在兩個治療組中，嚴重TEAE均與研究醫藥無關。臨床研究 2 ：使用地塞米松（ 1.5%w/v ）水性醫藥配方治療白內障手術後疼痛和發炎

此係多中心隨機雙瞞安慰劑（媒液）對照研究，旨在評估本發明所述點眼劑配方（具1.5%w/v的地塞米松）相較於安慰劑在治療白內障手術後發炎和疼痛方面的藥效和安全性。

受試者依1：1：1隨機分組接受具地塞米松的點眼劑配方QD（一天一次）和安慰劑QD、BID（一天兩次）或安慰劑BID。受試者在研究眼滴入1滴BID，計14天，從眼睛開刀術後一天開始。層級式主要藥效衡量為：1)在第6次就診（第15天）無前房細胞（即”0”分）及2)在第4次就診（第4天）無疼痛（即”0”分）。安全性衡量包括依ETDRS圖表測量與基線相比的針孔VA變化（無任何其他校正）、與基線相比的IOP變化和不良事件（AE）發生率。藥效結果

在第6次就診（第15天），QD（26名受試者無AC細胞[51.0%]，p=0.0009）和BID（34名受試者無AC細胞[66.7%]，p＜0.0001）中無前房細胞的人數明顯高於安慰劑（10名受試者無AC細胞[19.6%]）。在第4次就診時，QD（37名受試者[72.5%]，p=0.0049）和BID（32名受試者[62.7%]，p=0.0738）的受試者中無疼痛的人數明顯高於安慰劑（23名受試者[45.1%]）。

合計看來已達到主要藥效終點，結果指出在減少具前房細胞的受試者人數和白內障手術後疼痛的受試者人數方面，以QD或BID給藥明顯優於安慰劑。安全性結果

總體而言，相較於任一測試組，安慰劑組的TEAE比例較高（包括眼部TEAE）。結果指出具地塞米松的受測點眼劑配方很安全且耐受性佳。 實例6：替代抗氧化劑的使用篩檢研究

為達本研究的目的，乃製作一組含不同抗氧化劑量的測試配方。測試配方係將表XX所列一些抗氧化劑加至實例1的表1所列配方而製備。抗氧化劑的濃度等莫耳固定為0.3%w/v硫代硫酸鈉。將製備測試配方調節成pH=5（4.9-5.1），並在周遭空氣中高壓蒸氣處理兩次（無氧送入）。在第二次高壓蒸氣處理循環後，測量樣品的pH值。所用抗氧化劑、其濃度和pH值測量結果相關資訊列於表11。表 11 ：經兩次高壓蒸氣處理循環後，pH值下降結果。

標記	抗氧化劑	所用濃度（ w/v% ）	pH 值
最初	2 次高壓蒸氣處理循環後 *
Ref	無抗氧化劑的配方	NA	4.94	4.00
SA	(+)-L-抗壞血酸鈉	0.38%	5.06	4.81
Cys	半胱胺酸	0.23%	4.98	3.86
LA	乳酸	0.17%	4.96	4.34
AP	L-棕櫚酸抗壞血酯	0.79%**	5.06	3.58
SFS	甲醛合次硫酸氫鈉	0.22%	5.01	3.62
LG	沒食子酸月桂酯	0.64%**	5.04	4.54
Met	L-甲硫胺酸	0.28%	4.95	5.32
TBHQ	第三丁氫醌	0.32%**	5.06	4.27
TA	DL-酒石酸	0.28%	5.04	4.74
MA	DL-蘋果酸	0.24%	4.96	4.83
MTG	α-單硫甘油	0.21%	5.08	4.66
SC	脫水檸檬酸三鈉	0.48%	5.05	4.95
STS	硫代硫酸鈉五水合物	0.30%	5.08	5.56
BHA	丁基羥基甲氧苯	0.34%**	4.92	4.49
PCA	3,4-二羥基苯甲酸	0.29%	4.99	4.97
*2次測量平均；**未完全溶解。

基於考量抗氧化劑穩定配方的效果，可將抗氧化劑分成數組（參見表12）。表 12 ：基於考量抗氧化劑的效果分等

組別	pH 值下降範圍（絕對）	代表物
A	≥0	硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸
B	0-0.5	檸檬酸三鈉、DL-蘋果酸、(+)-L-抗壞血酸鈉、DL-酒石酸、α-單硫甘油、丁基羥基甲氧苯
C	0.5-1.0	沒食子酸月桂酯、乳酸、第三丁氫醌
D	1.0-1.5	半胱胺酸、甲醛合次硫酸氫鈉、L-棕櫚酸抗壞血酯

A、B與C組的抗氧化劑顯示對配方的pH值穩定性有正面影響，D組的代表物則沒有用。研究結果討論

為便於解釋所得結果，所述研究應力條件應轉換成點眼劑配方目前正進行長期穩定性程序的條件。為此，比較研究時儲放玻璃容器的儲備配方的pH值下降與儲放LDPE塑膠容器、無抗氧化劑（STS）的臨床批料在25℃下的pH值下降量變曲線。

茲發現不同加熱應力測試結果顯示，在長期儲放期間，替代抗氧化劑可用於抑制OCS-01配方的pH值下降。 •儲放在25℃下至少1年時，諸如L-甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、DL-蘋果酸、(+)-L-抗壞血酸鈉、DL-酒石酸、α-單硫甘油、沒食子酸月桂酯、乳酸和第三丁氫醌等抗氧化劑可穩定配方。 •Covitol® 1100 EU、丁基羥基甲氧苯、丁基羥基甲苯和硫代硫酸鈉可用作配方的適合抗氧化劑，儲放在25℃下可長達2年。 •所述抗氧化劑仍然有效的最大儲放時間尚未研究，可能超過上述推斷儲放時間。

總之，在篩檢抗氧化劑中，硫代硫酸鈉係穩定1.5%地塞米松的眼用懸浮液的pH值的最佳抗氧化劑。

附加抗氧化劑對1.5%地塞米松的眼用懸浮液展現穩定量變曲線。在穩定pH值方面，不如STS有效，但儲放在塑膠/LDPE容器時，在25℃下可保持2年穩定。該等抗氧化劑包括L-甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、DL-蘋果酸、(+)-L-抗壞血酸鈉、DL-酒石酸、α-單硫甘油、沒食子酸月桂酯、乳酸和第三丁氫醌、Covitol® 1100 EU（d-α-乙酸生育酚酯）、丁基羥基甲氧苯（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）。

無

無

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (27)

1. 一種用於穩定包含一藥物的一水性組成物的pH值的方法，該方法包含加入防止該藥物氧化的一添加劑。
2. 如請求項1所述之方法，其中該水性組成物包含環糊精，較佳為γ-環糊精。
3. 如請求項1或2所述之方法，其中該藥物係皮質類固醇。
4. 如請求項1所述之方法，其中該藥物係地塞米松。
5. 如請求項1所述之方法，其中防止該藥物氧化的該添加劑選自一抗氧化劑、一去氧劑及上述混合物。
6. 如請求項1所述之方法，其中防止該藥物氧化的該添加劑選自一酚類抗氧化劑、一水溶性天然抗氧化劑或一食品抗氧化劑。
7. 如請求項1所述之方法，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、α-單硫甘油、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸月桂酯、乳酸、第三丁氫醌及上述鹽類或衍生物所組成的一群組。
8. 如請求項1所述之方法，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸（一般為L-甲硫胺酸）、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉（例如脫水檸檬酸三鈉）、蘋果酸（一般為DL-蘋果酸）、抗壞血酸鈉（例如(+)-L-抗壞血酸鈉）、酒石酸（一般為DL-酒石酸）、α-單硫甘油和丁基羥基甲氧苯所組成的一群組。
9. 如請求項1所述之方法，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸所組成的一群組。
10. 如請求項1所述之方法，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸所組成的一群組。
11. 如請求項1所述之方法，其中防止氧化的該添加劑係硫代硫酸鈉。
12. 如請求項1所述之方法，其中防止該藥物氧化的該添加劑係依至少0.05%(w/v)、較佳0.05%(w/v)至1%(w/v)、更佳0.1-0.5%(w/v)、再佳0.2%(w/v)至0.4%(w/v)的一濃度加至該水性組成物。
13. 如請求項1所述之方法，其中包含該藥物的該水性組成物的pH值為4至8，較佳為4.5至6。
14. 一種水性組成物，包含皮質類固醇、環糊精（較佳為γ-環糊精）和防止皮質類固醇氧化的一添加劑，其中該添加劑依0.15%(w/v)至0.6%(w/v)、較佳0.2%(w/v)至0.5%(w/v)的一濃度存於該組成物。
15. 如請求項14所述之組成物，其中該皮質類固醇係地塞米松，一般為1.5%或3.0%(w/v)的地塞米松。
16. 如請求項14或15所述之組成物，其中防止皮質類固醇氧化的該添加劑選自一抗氧化劑、一去氧劑及上述混合物。
17. 如請求項14所述之組成物，其中該防止皮質類固醇氧化的該添加劑選自一酚類抗氧化劑、一水溶性天然抗氧化劑或一食品抗氧化劑。
18. 如請求項14所述之組成物，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、α-單硫甘油、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸月桂酯、乳酸、第三丁氫醌及上述鹽類或衍生物所組成的一群組。
19. 如請求項14所述之組成物，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸（一般為L-甲硫胺酸）、3,4-二羥基苯甲酸、檸檬酸鈉（例如脫水檸檬酸三鈉）、蘋果酸（一般為DL-蘋果酸）、抗壞血酸鈉（例如(+)-L-抗壞血酸鈉）、酒石酸（一般為DL-酒石酸）、α-單硫甘油和丁基羥基甲氧苯所組成的一群組。
20. 如請求項14所述之組成物，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸所組成的一群組。
21. 如請求項14所述之組成物，其中防止氧化的該添加劑選自由硫代硫酸鈉、甲硫胺酸和3,4-二羥基苯甲酸所組成的一群組。
22. 如請求項14所述之組成物，其中防止氧化的該添加劑係硫代硫酸鈉。
23. 如請求項14所述之組成物，其中該組成物的pH值為4至8，較佳為4.5至6。
24. 如請求項14所述之組成物，其中該組成物係一微懸浮液，較佳包含80%至95%、直徑為1 μm至10 μm的皮質類固醇微粒。
25. 如請求項14所述之組成物，用於治療一眼部病症，特別係一前眼部病症或一後眼部病症。
26. 如請求項14所述之組成物，其中該皮質類固醇係地塞米松，用於治療中心性視網膜靜脈阻塞或眼睛發炎。
27. 如請求項14所述之組成物，其中該皮質類固醇係地塞米松，用於治療 -糖尿病性黃斑部水腫；或 -眼科手術後發炎，一般為白內障手術後；使用防止皮質類固醇氧化的一添加劑來穩定包含皮質類固醇的一水性組成物的pH值，特別係包含地塞米松/γ-環糊精錯合物的一水性組成物。