ES2864099T3

ES2864099T3 - Formulaciones de pulverización sublingual de sildenafilo

Info

Publication number: ES2864099T3
Application number: ES16774386T
Authority: ES
Inventors: Thrimoorthy Potta; Kiran Amancha; Wesley Giron; Ningxing Yan; Venkat Goskonda; Onkar Singh
Original assignee: Benuvia Therapeutics Inc
Current assignee: Benuvia Therapeutics Inc
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-02
Publication date: 2021-10-13
Anticipated expiration: 2036-04-02
Also published as: WO2016161397A1; US20160287593A1; US9662334B2; EP3277283A4; EP3277283B1; CA2981615A1; EP3277283B8; CN108367010A; EP3277283A1; DK3277283T3

Abstract

Una formulación de pulverización sublingual que comprende: a. desde 5 % p/p a 35 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo; b. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de al menos un disolvente polar farmacológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua purificada, etanol, y polietilenglicol 400; c. un excipiente seleccionado desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de glicerol, desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de propilenglicol y una combinación de los mismos; d. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico, y e. un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico, en la que el % p/p es de la formulación total.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de pulverización sublingual de sildenafilo

Campo de la invención

La invención está dirigida a formulaciones de pulverización sublingual que contienen sildenafilo. La invención se dirige además a métodos de tratamiento de la disfunción eréctil masculina o la hipertensión arterial pulmonar mediante la administración de formulaciones de pulverización sublingual que contienen sildenafilo a pacientes que necesitan tales tratamientos.

Antecedentes de la invención

El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) específica de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La PDE5 es la isoenzima predominante que metaboliza la cGMP formada en el cuerpo cavernoso. Se cree que el sildenafilo mejora el efecto del óxido nítrico debido a su efecto inhibidor en el cuerpo cavernoso. Por lo tanto, el efecto potenciado del óxido nítrico aumenta el flujo sanguíneo cavernoso en el pene y los pulmones.

El citrato de sildenafilo está disponible comercialmente como un comprimido recubierto con película (Viagra®, disponible de Pfizer Inc.) para el tratamiento de la disfunción eréctil. Sin embargo, la biodisponibilidad informada de esta formulación es solo del 40%.

El citrato de sildenafilo también está disponible comercialmente en formulaciones para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Una de tales formulaciones es un comprimido recubierto con película (Revatio®, disponible de Pfizer Inc.).

"Sublingual" significa "debajo de la lengua" y se refiere a la administración de una sustancia a través de la boca de tal manera que la sustancia se absorbe rápidamente a través de los vasos sanguíneos debajo de la lengua. Es deseable una formulación sublingual porque evita los procedimientos metabólicos hepáticos de primer paso que proporcionan una mejor biodisponibilidad, un inicio rápido de la acción y una mayor conformidad del paciente. La disfagia (dificultad para tragar) es común en personas de todas las edades y más común en pacientes geriátricos. En términos de permeabilidad, el área sublingual de la cavidad bucal es más permeable que el área bucal. La administración sublingual de fármacos se aplica en el campo de los fármacos cardiovasculares, analgésicos, esteroides, enzimas y barbitúricos.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,548,490 está dirigida a métodos de tratamiento de la disfunción eréctil que incluyen la administración sublingual de una composición que puede incluir sildenafilo. Este método requiere que la composición esté en forma de comprimido, crema, pomada o pasta. La Patente de los Estados Unidos No. 8,133,903 describe un método que incluye administrar hasta 1.5 mg/kg/día de un inhibidor de la PDE5, tal como sildenafilo, durante no menos de 45 días. Esta patente, sin embargo, tampoco describe una formulación de pulverización oral de acción rápida.

La Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 20130059854 describe un método para mitigar la disfunción eréctil mediante la administración de una composición por vía oral que puede incluir sildenafilo. Esta formulación requiere el uso de ésteres de ácidos grasos y sacarosa. La Patente de los Estados Unidos No. 7,758,886 está dirigida a una composición de pulverización que incluye un agente activo poco soluble en agua, tal como sildenafilo. Esta patente enseña que se requieren para la administración tiloxapol, polisorbatos, vitamina E TPGS o macrogol-hidroxiestearatos y un componente fosfolípido. La Patente de los Estados Unidos No. 6,585,958 describe una formulación de pulverización que puede contener sildenafilo. Sin embargo, esta formulación requiere una mezcla propulsora licuada a presión que incluya monóxido de dinitrógeno y otros componentes. Además, la Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 20130143894 describe una formulación de sildenafilo para pulverización oral en la que el pH es de aproximadamente 1.5 a menos de 3.0. Esta solicitud, sin embargo, enseña el uso de un disolvente polar tal como propilenglicol y alcohol etílico.

Aunque existen varias formulaciones de sildenafilo actualmente disponibles, todavía existe la necesidad en la técnica de una formulación de pulverización sublingual de inicio rápido que contenga sildenafilo.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a una formulación de pulverización sublingual que comprende desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de al menos un disolvente polar farmacológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua purificada, etanol, y polietilenglicol 400, un excipiente seleccionado del grupo que consiste en desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de glicerol, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de propilenglicol y una combinación de los mismos, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico, y un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico, y/o en el que la formulación tiene un superior a 3.2.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, desde aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 55 % p/p de etanol, desde aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de agua, un excipiente seleccionado del grupo que consiste en desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de glicerol, desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % propilenglicol, desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % polietilenglicol 400 y desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de ácido clorhídrico diluido.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende aproximadamente 8 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, aproximadamente 40 % p/p de etanol, aproximadamente 10 % p/p de glicerol, aproximadamente 26 % p/p de agua, aproximadamente 12 % p/p de ácido clorhídrico diluido; y un potenciador de la permeación que comprende 0.5 % p/p de mentol y 2 % p/p del ácido caprílico.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a métodos de tratamiento de la disfunción sexual masculina que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente.

En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a métodos de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Gráfico lineal de la permeación acumulativa de sildenafilo a través del epitelio bucal porcino.

Descripción detallada

El solicitante descubrió inesperadamente formulaciones de sildenafilo sublingual que tienen una biodisponibilidad mejorada, una absorción más rápida y una estabilidad de almacenamiento mejorada.

La presente invención está dirigida a una formulación de pulverización sublingual que comprende desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de al menos un disolvente polar farmacológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua purificada, etanol, y polietilenglicol 400, un excipiente seleccionado del grupo que consiste en desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de glicerol y desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50 % propilenglicol, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico, y un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico, y/o en el que la formulación tiene un pH superior a 3.2.

En una realización preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo. En una realización más preferida, la formulación de pulverización sublingual comprende aproximadamente 8 % p/p, aproximadamente 16 % p/p, o aproximadamente 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo.

En una realización, el ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

En otra realización, el ácido es un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácidos succínicos y una combinación de los mismos.

En otra realización, el ácido es un ácido inorgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido sulfónico y una combinación de los mismos.

En una realización preferida, el ácido es un ácido inorgánico. En una realización más preferida, el ácido inorgánico es ácido clorhídrico que está diluido o concentrado.

En una realización, el ácido clorhídrico se diluye desde aproximadamente 1 N a aproximadamente 11N. En una realización preferida, el ácido clorhídrico se diluye desde aproximadamente 1.5 N a aproximadamente 6N. En una realización más preferida, el ácido clorhídrico se diluye a aproximadamente 1.5 N o aproximadamente 3N.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % de agua. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de agua. En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 15 % p/p de agua. En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p de agua. En otra realización preferida, las formulaciones contienen aproximadamente 11 % p/p, aproximadamente 14 % p/p, aproximadamente 26 % p/p o aproximadamente 31 % p/p de agua.

En otra realización más, las formulaciones contienen desde aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de etanol. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de etanol. En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 55 % p/p de etanol. En otra realización preferida, las formulaciones contienen aproximadamente 37 % p/p, aproximadamente 38 % p/p, aproximadamente 39 % p/p, aproximadamente 40 % p/p, aproximadamente 45 % p/p o aproximadamente 50 % p/p de etanol.

En una realización, las formulaciones contienen desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de glicerol. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 40 % p/p de glicerol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de glicerol. En otra realización preferida, las formulaciones contienen aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 12.5 % p/p, aproximadamente 15 % p/p, aproximadamente 20 % p/p, aproximadamente 25 % p/p, aproximadamente 27 % p/p, aproximadamente 28 % p/p, aproximadamente 29 % p/p, aproximadamente 30 % p/p, aproximadamente 32 % p/p y aproximadamente 35 % p/p de glicerol.

En una realización adicional, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de propilenglicol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 40 % p/p de propilenglicol. En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de propilenglicol. En otra realización, la formulación contiene aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 12.5 % p/p, aproximadamente 15 % p/p aproximadamente 20 % p/p, aproximadamente 25 % p/p, aproximadamente 27 % p/p, aproximadamente 28 % p/p, aproximadamente 29 % p/p, aproximadamente 30 % p/p, aproximadamente 32 % p/p y aproximadamente 35 % p/p de propilenglicol.

En otra realización, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de polietilenglicol 400. En una realización más preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 40 % p/p de polietilenglicol 400.

Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención están libres de propulsores.

En otra realización, las formulaciones de la presente invención contienen sildenafilo en forma de un base o de un ácido.

En otra realización, las formulaciones contienen una sal farmacéuticamente aceptable de sildenafilo. En una realización preferida, las formulaciones contienen una sal seleccionada del grupo que consiste en citrato, clorhidrato, haluro, sulfato, fosfato, acetato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, mesilato y lactato. Un experto en la técnica podría usar otras sales de sildenafilo farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la presente invención.

En una realización adicional, la formulación contiene un antioxidante y/o estabilizante, un potenciador de la permeación, un edulcorante, un potenciador del dulzor, un modificador del pH, un agente aromatizante, un conservante o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, las formulaciones pueden contener un antioxidante y/o estabilizante. En una realización más preferida, el antioxidante y/o estabilizante se selecciona del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, dl-alfa tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, cisteína HCl, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, galato de propilo, glutatión y tioglicerol. También se podrían agregar a las formulaciones de la presente invención otros antioxidantes apropiados conocidos por los expertos en la técnica. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 1 % p/p del antioxidante. En una realización más preferida, las formulaciones pueden contener desde aproximadamente 0.005 % p/p a aproximadamente 0.05 % p/p del antioxidante.

En una realización, la formulación contiene un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico. En otra realización, el potenciador de la permeación se selecciona del grupo que consiste en mentol, limoneno, carvona, metilquitosano, polisorbatos, incluyendo Tween® 80 (polisorbato 80; Tween es una marca registrada de Uniqema Americas, LLC), lauril sulfato de sodio, oleato de glicerilo, ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido araquidónico, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio ("BKC"), cloruro de cetilpiridio, edetato de disodio dihidrato, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, glicocolato de sodio, caprato de sodio, taurocolato de sodio, hidroxibenzoil amino caprilato de sodio, dodecil dimetil aminopropionato, L-lisina, oleato de glicerol, monoestearato de glicerilo, ácido cítrico, aceite de menta piperita y una combinación de los mismos. Preferiblemente, el potenciador de la permeación se selecciona del grupo que consiste en mentol, un glicérido de cadena media o un ácido graso de cadena media tal como ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilénico o ácido láurico, BKC y una combinación de los mismos. En una realización más preferida, el ácido graso de cadena media es ácido caprílico o ácido cáprico, preferiblemente ácido caprílico.

En una realización preferida las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 20 % p/p de un potenciador de la permeación.

En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 20 % p/p del ácido caprílico.

En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p del ácido caprílico.

En otra realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p del ácido caprílico.

En una realización preferida, el potenciador de la permeación se selecciona del grupo que consiste en mentol en una cantidad desde aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 20.0 % p/p, ácido caprílico en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % a 10 % p/p, BKC en una cantidad desde aproximadamente 0.001 % to 10 % p/p y una combinación de los mismos.

En otra realización preferida, el potenciador de la permeación se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 0.01 % a 1 % p/p de mentol, aproximadamente 0.1 % a 10 % p/p del ácido caprílico, aproximadamente 0.001 a 0.2 % p/p de BKC, aproximadamente 0.01 a 1 % p/p de cloruro de cetilpiridinio y una combinación de los mismos.

En otra realización preferida, el potenciador de la permeación es 0.5 % p/p de mentol y 2 % p/p del ácido caprílico.

En otra realización preferida, el potenciador de la permeación es 0.5 % p/p de mentol 0.01 % p/p del BKC y 2 % p/p del ácido caprílico.

En otra realización preferida, el potenciador de la permeación es 0.5 % p/p de mentol 0.1 % p/p del cloruro de cetilpiridinio y 2 % p/p del ácido caprílico.

En una realización preferida, las formulaciones contienen un edulcorante. En una realización más preferida, el edulcorante se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, aspartamo, sacarina, dextrosa, manitol, glicerina, manitol y xilitol.

En una realización adicional, la formulación puede contener un potenciador del dulzor, una forma de sal de amonio de ácido glicirrícico crudo y refinado, por ejemplo, producto Magnasweet® (disponible de Mafco Worldwide Corporation, Magnasweet es una marca registrada de Mafco Worldwide Corporation). Los productos Magnasweet® usan las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico crudo y refinado. El ácido glicirrícico también está disponible como un derivado puro en las formas de sal de sodio y potasio.

En otra realización, las formulaciones contienen un modificador del pH. En una realización preferida, el modificador del pH ajusta el pH de la formulación desde aproximadamente 2 y aproximadamente 6. En una realización más preferida, el modificador del pH ajusta el pH de la formulación entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5. En una realización más preferida, el modificador del pH ajusta el pH de la formulación a aproximadamente 4.5 ± 0.2. En otra realización más preferida, el pH es 3 ± 0.2 o mayor.

En otra realización, las formulaciones contienen un agente aromatizante. En una realización preferida, las formulaciones contienen un agente aromatizante seleccionado del grupo que consiste en aceite de menta piperita, mentol, aceite de menta verde, aceite de cítricos, aceite de canela, aroma de fresa, aroma de cereza, aroma de frambuesa, aceite de naranja y una combinación de los mismos. También se podrían agregar a las formulaciones de la presente invención otros agentes aromatizantes apropiados conocidos por los expertos en la técnica. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 1 % p/p del agente aromatizante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.005 % p/p a aproximadamente 0.5 % p/p del agente aromatizante.

En otra realización más, las formulaciones pueden contener un conservante. En una realización preferida, el conservante se selecciona del grupo que consiste en butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, benzoato de sodio, alcohol bencílico, ácido sórbico y ácido benzoico. En una realización preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 1 % p/p del conservante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen desde aproximadamente 0.005 % p/p a aproximadamente 0.05 % p/p del conservante.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de pulverización sublingual sin propelente que comprenden desde aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, desde aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 55 % p/p de etanol, desde aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de agua, un excipiente seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de glicerol y desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % propilenglicol, y desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de ácido clorhídrico diluido y opcionalmente un potenciador de la permeación seleccionado entre mentol, ácido caprílico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y una combinación de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende aproximadamente 8 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, aproximadamente 40 % p/p de etanol, aproximadamente 10 % p/p de glicerol, aproximadamente 26 % p/p de agua, aproximadamente 12 % p/p de ácido clorhídrico diluido, y un potenciador de la permeación que comprende 0.5 % p/p de mentol y 2 % p/p del ácido caprílico.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a una formulación de pulverización sublingual sin propelente formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende aproximadamente 8 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, aproximadamente 50 % p/p de etanol, aproximadamente 15 % p/p de glicerol, aproximadamente 12 % p/p de agua, aproximadamente 12 % p/p de ácido clorhídrico diluido, y un potenciador de la permeación que comprende 0.5 % p/p de mentol, 0.1 % de cloruro de cetilpiridinio y 2 % p/p del ácido caprílico.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende aproximadamente 8 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo, aproximadamente 50 % p/p de etanol, aproximadamente 15 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 12 % p/p de agua, aproximadamente 12 % p/p de ácido clorhídrico diluido, y un potenciador de la permeación que comprende 0.5 % p/p de mentol, 0.1 % de cloruro de cetilpiridinio y 2 % p/p del ácido caprílico.

En una realización alternativa, la presente invención está dirigida a métodos de tratamiento de la disfunción sexual en hombres que comprenden administrar formulaciones de la presente invención a un paciente que lo necesite.

En una realización preferida, las formulaciones de la presente invención se administran mediante una bomba de pulverización para tratar la disfunción sexual. En una realización más preferida, las bombas de pulverización administran desde aproximadamente 50 a aproximadamente 400 |iL al paciente. En una realización más preferida, las formulaciones se administran debajo de la lengua del paciente.

En otra realización, la presente invención está dirigida a métodos de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en un ser humano que comprenden administrar la formulación de la reivindicación 1 a un paciente que lo necesite.

En una realización preferida, las formulaciones de la presente invención se administran mediante una bomba de pulverización para tratar la hipertensión arterial. En una realización más preferida, las bombas de pulverización administran desde aproximadamente 50 a aproximadamente 400 |iL al paciente. En una realización más preferida, las formulaciones se administran debajo de la lengua del paciente.

En otra realización, la invención está dirigida a métodos de tratamiento de la disfunción sexual en hombres que comprenden administrar formulaciones de la presente invención a un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otra realización más, la invención se dirige a métodos de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en seres humanos que comprenden administrar formulaciones de la presente invención a un paciente que necesita dicho tratamiento.

En una realización preferida, las formulaciones de la presente invención no se decoloran cuando se almacenan a 40 °C o 55 °C.

En otra realización más, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución de tamaño de gota en la que el Dv(10) medio es desde aproximadamente 18 a aproximadamente 25 micrómetros durante la administración.

En una realización adicional, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas en la que el Dv(50) medio es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 70 micrómetros durante la administración.

En otra realización más, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución de tamaño de gota en la que el Dv(90) medio es desde aproximadamente 250 a aproximadamente 500 micrómetros durante la administración. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas en la que el Dv(90) medio es desde aproximadamente 400 a aproximadamente 500 micrómetros durante la administración.

En otra realización más, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un intervalo de pulverización ((Dv90-Dv10)/Dv50) desde aproximadamente 4 a aproximadamente 7. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un intervalo de pulverización ((Dv90-Dv10)/Dv50) desde aproximadamente 5 a aproximadamente 7.

Como se usa en este documento, "sildenafilo" se refiere a la base o una sal, éster, derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.

Como se usa en este documento, "sin propelente" se refiere a una formulación que no se administra usando gas comprimido.

Como se usa en este documento, "disfunción sexual masculina" se refiere a disfunción eréctil o impotencia. La disfunción eréctil y la impotencia se caracterizan por la incapacidad de desarrollar o mantener una erección del pene durante las actividades sexuales.

Como se usa en este documento, "hipertensión arterial pulmonar" se refiere a la condición de tener presión sanguínea anormalmente alta en los pulmones.

Como se usa en este documento, todos los valores numéricos relacionados con cantidades, pesos y similares, que se definen como "aproximadamente" cada valor particular, son más o menos el 10 %. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 10 % p/pb" se debe entender como "9 % p/p a 11 % p/p". Por lo tanto, las cantidades dentro del 10 % del valor reivindicado están incluidas en el alcance de las reivindicaciones.

Como se usa en este documento, "% p/p" y "porcentaje p/p" se refieren al porcentaje en peso de la formulación total. Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad necesaria para tratar a un paciente que lo necesita.

Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere, pero no se limita a, una persona que está siendo tratada por disfunción sexual masculina o hipertensión arterial pulmonar.

Como se usa en este documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a ingredientes que no son biológicamente o de otro modo indeseables en una forma de dosificación sublingual.

Las realizaciones descritas son simplemente realizaciones de ejemplo de los conceptos inventivos descritos en este documento y no se deben considerar limitantes, a menos que las reivindicaciones indiquen expresamente lo contrario. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y enseñar a un experto en la técnica cómo usar las formulaciones de la invención. No pretenden ser limitantes de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de una formulación sublingual de sildenafilo

Para preparar una formulación sublingual de sildenafilo, se pesaron los componentes indicados en la "Tabla 1. Los componentes de la formulación 1" a continuación. Los componentes se mezclaron hasta que se formó una solución clara.

Se usó base de sildenafilo U.S.P. (disponible de Pol Pharma) como fuente de sildenafilo en las siguientes formulaciones. Se usó etanol, 200 Proof, desnaturalizado, U.S.P., (disponible de Spectrum) como fuente de alcohol. Se usó aroma de fresa, Nat&Art 915.0543 U, (disponible de FONA) como fuente de aromatizante. L-mentol, cristal, U.S.P., también se usó como fuente de sabor. Se usó sucralosa, N.F., (disponible de Spectrum) como fuente de edulcorante. Se usó glicerol, U.S.P., 99.0-100.5%, (disponible de EMD Milipore) como disolvente e inhibidor de nucleación. Se usó agua, U.S.P., purificada (disponible de RICCA) como fuente de disolvente. HCl 3N, U.S.P. (Preparado de J.T baker 6N) como fuente de ácido.

Tabla 1. Los componentes de la formulación 1

Ejemplo 2

Preparación de formulaciones sublinguales de sildenafilo adicionales

Para preparar una formulación sublingual de sildenafilo, se pesaron los componentes indicados en la "Tabla 2. Los componentes de las formulaciones 2A a 2K" a continuación. Los componentes se mezclaron hasta que se formó una solución clara.

Se usó base de sildenafilo U.S.P. (disponible de Pol Pharma) como fuente de sildenafilo en las siguientes formulaciones. Se usó etanol, 200 Proof, desnaturalizado, U.S.P., (disponible de Spectrum) como fuente de alcohol. Se usó aroma de fresa, Nat&Art 915.0543 U, (disponible de FONA) como fuente de aromatizante. L-mentol, cristal, U.S.P., también se usó como fuente de aromatizante. Se usó sucralosa, N.F., (disponible de Spectrum) como fuente de edulcorante. Se usó glicerol, U.S.P., 99.0-100.5%, (disponible de EMD Milipore) como fuente de disolvente. Se usó agua, U.S.P., purificada (disponible de RICCA) como fuente de otro disolvente. HCl 3N, U.S.P. (disponible de J.T. Baker) como fuente de ácido.

Tabla 2. Los componentes de la formulación 2A a 2K

Ejemplo 3

Preparación de formulaciones sublinguales de sildenafilo adicionales

Tabla 3. Los componentes de las formulaciones 3A y 3B

Ejemplo 4

Preparación de formulaciones sublinguales de sildenafilo adicionales

Se usó la base de sildenafilo U.S.P. (disponible de Pol Pharma) como fuente de sildenafilo en las siguientes formulaciones. Se usó aroma de fresa, Nat&Art 915.0543 U, (disponible de FONA) como fuente de aromatizante. L-mentol, cristal, U.S.P., también se usó como fuente de aromatizante. Se usó sucralosa, N.F., (disponible de Spectrum) como fuente de edulcorante. Se usó glicerol, U.S.P., 99.0-100.5 %, (disponible de EMD Milipore) como fuente de disolvente. Se usó agua, U.S.P., purificada (disponible de RICCA) como fuente de otro disolvente. HCl 1.5 N o HCl 3 N, U.S.P. (disponible de J.T. Baker) como fuente de ácido.

Ejemplo 5

Para determinar la estabilidad de las formulaciones de la presente invención, las formulaciones se sometieron a pruebas de estabilidad estándar. Los resultados de una de estas pruebas se encuentran a continuación en la "Tabla 4. Estabilidad de las formulaciones 3A y 3B".

Tabla 5. Estabilidad de las formulaciones 3A y 3B

Como se puede ver en la tabla 5, las formulaciones mantuvieron altas concentraciones de sildenafilo determinadas por análisis químico.

Para determinar adicionalmente la estabilidad de las formulaciones 3A y 3B, las formulaciones se sometieron a pruebas de estabilidad estándar. Los resultados se encuentran a continuación en la "Tabla 6. Estabilidad de las formulaciones 3A y 3B a 40 grados Celsius" y "Tabla 7. Estabilidad de las formulaciones 3A y 3B a 55 grados Celsius".

Como se puede ver en las tablas 6 y 7, se observó que las formulaciones eran claras e incoloras. Las formulaciones también tenían niveles bajos de impurezas según lo determinado por análisis químico. "ND" significa que no se detectó la impureza y "BQL" significa que la impureza estaba por debajo de un límite cuantificable. Se da el tiempo de retención relativo "RRT" para cada impureza.

Para determinar adicionalmente la estabilidad de las formulaciones 3A y 3B, las formulaciones se sometieron a pruebas estándar de estabilidad de congelación/descongelación. Los resultados se encuentran a continuación en la "Tabla 8. Estabilidad de las formulaciones 3A y 3B en las pruebas de congelación/descongelación".

Como se ve en la tabla 8, no se desarrollaron cristales y las formulaciones permanecieron estables a pesar de las duras condiciones. Además, el solicitante determinó que las impurezas totales e individuales estaban dentro de límites aceptables.

Además, las formulaciones 2A a 21 se sometieron a pruebas de estabilidad. Un resumen de estos resultados se encuentra a continuación en la "Tabla 9. Estabilidad de las formulaciones 2A a 2I a 22 grados Celsius y estudios de congelación/descongelación".

Como se ve en la tabla 9, no se desarrollaron cristales y las formulaciones permanecieron estables a pesar de las duras condiciones.

Además, la formulación 1 se sometió a pruebas de estabilidad. Un resumen de estos resultados se encuentra a continuación en la "Tabla 10. Estabilidad de la formulación 1 a 55 °C" y "Tabla 11. Estabilidad de la formulación 1 en las pruebas de congelación/descongelación".

Tabla 10. Estabilidad de la formulación 1 a 55 °C

El solicitante determinó que la formulación 1 era estable durante cada ensayo mediante observación y análisis químico. Además, el solicitante determinó que las impurezas totales e individuales estaban dentro de límites aceptables.

Además, las formulaciones 4A, 4B, 4D y 4E se sometieron a pruebas de estabilidad. A continuación se muestra un resumen de estos resultados en la "Tabla 12. Estabilidad de las formulaciones 4A, 4B, 4D y 4E sujetas a estudios de congelación/descongelación" y "Tabla 13. Estabilidad de las formulaciones 4A, 4B, 4D y 4E sujetas a 5 °C".

Tabla 13. Estabilidad de las formulaciones 4A, 4B, 4D y 4E sujetas a 5 °C

Como se ve en las tablas 12 y 13, no se desarrollaron cristales y las formulaciones permanecieron estables a pesar de las duras condiciones.

Ejemplo 6

Para determinar el perfil de pulverización de la formulación 1, se sometió a una prueba de gotitas estandarizada. Un desafío de crear una formulación de pulverización sublingual de sildenafilo es que debe ser capaz de producir gotas de pulverización de más de 10 micrómetros de diámetro. Se pueden inhalar gotas de pulverización de 10 micrómetros o menos en los pulmones. El tamaño de partícula óptimo para las gotitas de pulverización sublingual es desde 20 a aproximadamente 200 micrómetros de diámetro. Es deseable que la formulación tenga tamaños de gota cercanos a 20 porque esto aumenta el área superficial y el aumento de la exposición del área superficial es un factor que contribuye a una alta biodisponibilidad. Las formulaciones sublinguales deben poder mantener un tamaño de gota constante durante su vida útil.

El análisis de gotitas se realizó usando procedimientos de análisis láser estándar conocidos por los expertos en la técnica. La distribución del tamaño de las gotas (Dv10, Dv50, Dv90 e Intervalo se probaron a dos distancias, 3 cm y 6 cm). Dv10 se refiere al tamaño de las gotas para las que se obtiene el 10 % del volumen total; Dv50 se refiere al tamaño de las gotas para las que se obtiene el 50 % del volumen total; Dv90 se refiere al tamaño de las gotas para las que se obtiene el 90 % del volumen total; El intervalo se refiere al intervalo de distribución (Dv90-Dv10)/Dv50; % RSD se refiere al porcentaje de desviación estándar relativa. Los resultados de estas pruebas se pueden ver a continuación en las tablas 14 a 19. El solicitante descubrió durante las pruebas que las formulaciones de la presente invención producían tamaños de gotitas deseables para la administración sublingual. La prueba también reveló que la dosis de la formulación permanece constante cuando se administra con una bomba de pulverización.

Tabla 14. Perfil de pulverización de la formulación 1 de pulverización de sildenafilo, tamaño de partícula a 3 cm

Tabla 15. Perfil de pulverización de formulación 1 de pulverización de sildenafilo, tamaño de partícula a 6 cm

Tabla 16. Perfil de pulverización de la formulación 1 de pulverización de sildenafilo, patrón de pulverización a 3 cm

Tabla 17. Perfil de pulverización de la formulación 1 de pulverización de sildenafilo, patrón de pulverización a 6 cm

Tabla 18. Perfil de pulverización de la formulación 1 de pulverización de sildenafilo, datos de geometría de la pluma a 3 cm

Tabla 19. Perfil de pulverización de la formulación 1 de pulverización de sildenafilo, datos de geometría de la pluma a 6 cm

Como se puede ver en las tablas 14 a 19, la formulación 1 de la presente invención proporcionó una excelente geometría de la pluma y patrones de pulverización.

Ejemplo 7

Permeación in vitro de las formulaciones 4A-4F y 4H

Se estudiaron las características de permeación de las formulaciones de sildenafilo usando tejido bucal porcino. El modelo bucal porcino exhibe in vivo características morfológicas similares. Los resultados del estudio de permeación in vitro se pueden ver en la "Tabla 20. Permeabilidad in vitro de las formulaciones 4A-4F y 4H a través del epitelio bucal porcino" y en la figura 1.

Tabla 20. Permeabilidad in vitro de las formulaciones 4A-4F y 4H a través del epitelio bucal porcino

Como se ve en la tabla 20 y la figura 1, la adición de ácido caprílico a formulaciones que contienen ya sea propilenglicol o glicerol mejora enormemente la permeación de sildenafilo a través del epitelio bucal porcino. Comparación de la formulación 4a con 4E (propilenglicol) donde el flujo medio aumentó 20 veces y la formulación 4B con 4H (glicerol) donde el flujo medio aumentó 32 veces.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de pulverización sublingual que comprende:

a. desde 5 % p/p a 35 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo;

b. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de al menos un disolvente polar farmacológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua purificada, etanol, y polietilenglicol 400;

c. un excipiente seleccionado desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de glicerol, desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de propilenglicol y una combinación de los mismos;

d. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico, y

e. un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico,

en la que el % p/p es de la formulación total.

2. Una formulación de pulverización sublingual que comprende:

a. desde 5 % p/p a 35 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo;

c. un excipiente seleccionado desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de glicerol, desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de propilenglicol y una combinación de los mismos; y

d. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico,

en la que la formulación tiene un pH superior a 3.2, y

en la que el % p/p es de la formulación total.

3. La formulación de la reivindicación 1 o 2 en la que el ácido es ácido clorhídrico diluido.

4. La formulación de la reivindicación 1 o 2 en la que el excipiente es desde 5 % p/p a 30 % p/p de glicerol.

5. La formulación de la reivindicación 1 o 2 que comprende desde 0.1 % p/p a 50 % p/p de agua.

6. La formulación de la reivindicación 1 o 2 que comprende desde 10 % p/p a 60 % p/p de etanol.

7. La formulación de la reivindicación 1 o 2 en la que el sildenafilo es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en citrato, clorhidrato, haluro, sulfato, fosfato, acetato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, mesilato y lactato.

8. La formulación de la reivindicación 1 que comprende además un antioxidante y/o estabilizante, edulcorante, potenciador del dulzor, modificador del pH, agente aromatizante, conservante, o una combinación de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 2 que comprende además un antioxidante y/o estabilizante, edulcorante, potenciador del dulzor, modificador del pH, agente aromatizante, potenciador de la permeación, conservante, o una combinación de los mismos.

10. La formulación de la reivindicación 8 o 9 que comprende un antioxidante y/o estabilizante seleccionado del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, alfa tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, cisteína HCl, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), metionina, citrato de sodio, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, galato de propilo, glutatión y tioglicerol.

11. La formulación de la reivindicación 9 que comprende un potenciador de la permeación seleccionado del grupo que consiste en mentol, limoneno, carvona, metilquitosano, polisorbatos, lauril sulfato de sodio, oleato de glicerilo, ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido araquidónico, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio (BKC), cloruro de cetilpiridio, edetato dihidrato de disodio, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, glicocolato de sodio, caprato de sodio, taurocolato de sodio, hidroxibenzoil amino caprilato de sodio, dodecil dimetil aminopropionato, L-lisina, oleato de glicerol, monoestearato de glicerilo, ácido cítrico, aceite de menta piperita y una combinación de los mismos.

12. La formulación de la reivindicación 1, en la que el ácido caprílico está a una concentración desde 0.1 % p/p a 20 % p/p, más preferiblemente a una concentración desde 0.1 % p/p a 5 % p/p.

13. Una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende:

a. desde 5 % p/p a 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo;

b. desde 35 % p/p a 55 % p/p de etanol;

c. desde 1 % p/p a 30 % p/p de agua;

d. un excipiente seleccionado del grupo que consiste en desde 5 % p/p a 30 % p/p de glicerol, desde 5 % p/p a 30 % p/p de propilenglicol, y desde 5 % p/p a 30 % p/p de polietilenglicol 400;

e. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de ácido clorhídrico diluido, y

f. un potenciador de la permeación que comprende ácido caprílico,

en la que el % p/p es de la formulación total.

14. Una formulación de pulverización sublingual sin propelente que comprende:

a. desde 5 % p/p a 20 % p/p de sildenafilo o una sal del mismo;

b. desde 35 % p/p a 55 % p/p de etanol;

c. desde 1 % p/p a 30 % p/p de agua;

d. un excipiente seleccionado del grupo que consiste en desde 5 % p/p a 30 % p/p de glicerol, desde 5 % p/p a 30 % p/p de propilenglicol, y desde 5 % p/p a 30 % p/p de polietilenglicol 400; y

e. desde 0.1 % p/p a 60 % p/p de ácido clorhídrico diluido,

en la que la formulación tiene un pH superior a 3.2, y

en la que el % p/p es de la formulación total.

15. La formulación de la reivindicación 14 que comprende además un potenciador de la permeación seleccionado entre mentol, ácido caprílico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y una combinación de los mismos.

16. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de la disfunción sexual en hombres, preferiblemente en la que se administran de 50 a 400 |iL de la formulación a través de una bomba de pulverización debajo de la lengua del paciente.

17. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en un ser humano.