ES2712072T3 - Composición farmacéutica de tapentadol - Google Patents

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Sunil Nadkarni
Jaya Abraham
Kapil Khatri
Vipul Mittal
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Abstract

Una composición que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, para su uso en el tratamiento del dolor, aplicándose la composición a la mucosa nasal.

Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica de tapentadol
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tapentadol para su uso en el tratamiento del dolor, aplicandose la composicion a la mucosa nasal.
Antecedentes de la invencion
El tapentadol es 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol. Una forma particularmente preferida es la sal de hidrocloruro, monohidrocloruro de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol. El tapentadol es un farmaco altamente soluble y su solubilidad depende del pH. Se considera como farmaco de clase - 1 BCS.
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El tapentadol es un analgesico de accion central que tiene actividad tanto de agonista de receptores p-opioides como de inhibicion de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina) con una inhibicion de la recaptacion de serotonina minima. Este modo de accion doble convierte al tapentadol en particularmente util en el tratamiento de tanto dolor nociceptivo como dolor neuropatico. La evidencia en ensayos clmicos en dolor no de cancer, dolor relacionado con el cancer y dolor neuropatico agudo y cronico respalda un efecto de economizador de opioides que reduce algunos de los efectos adversos relacionados con los opioides tipicos. Espedficamente, la reduccion en los efectos adversos gastrointestinales que surgen con el tratamiento para el tapentadol en comparacion con el agonista de receptores p-opioides puro equianalgesico da como resultado una tolerabilidad y un cumplimiento de la terapia mejorados.
La patente estadounidense 6248737 da a conocer el tapentadol y su sal de hidrocloruro. El tapentadol esta disponible comercialmente con el nombre comercial NUCYNTA® como comprimido oral de 50 mg, 75mg y 100 mg, indicado para el alivio de dolor agudo de moderado a grave.
Cuando el tapentadol se administra por via oral, experimenta un metabolismo de primer paso extenso, que conduce a conseguir una baja biodisponibilidad (32%). Aproximadamente el 97% del compuesto original se metaboliza. Ninguno de los metabolitos contribuye a la actividad analgesica. La solubilidad en lfpidos del tapentadol es de aproximadamente 2,8, que es comparativamente baja. Al ser un analgesico opioide, el tapentadol es util para el tratamiento del dolor grave, tal como dolor posoperatorio, dolor de cancer, etc. En tales casos, las nauseas y los vomitos son un problema asociado frecuentemente y por tanto se observa un escaso cumplimiento por parte del paciente con la administracion oral. Ademas, para el tratamiento del dolor penetrante, las formulaciones orales son inadecuadas, ya que necesita al menos 45 minutos para su absorcion tras la administracion, lo cual no es adecuado en el tratamiento de dolor penetrante, ya que este retardo en la absorcion es normalmente mas largo que el episodio de dolor penetrante. La concentracion serica maxima de tapentadol normalmente se observa aproximadamente 1,25 horas tras la dosificacion oral. El sabor amargo del tapentadol no es agradable para el paciente, lo que eventualmente conduce a un no cumplimiento de la terapia farmacologica.
Generalmente, se conoce que los opioides muestran una alta variabilidad intersujeto (Clinical pharmacology and therapeutics; 2007; 81; 429-444). Los motivos exactos para tal variabilidad no se han caracterizado aun completamente, pero el polimorfismo genetico de receptores opioides, un efecto de especie, un efecto metabolico o un fenomeno relacionado con el placebo pueden ser motivos posibles. Se ha observado que la via de administracion tambien tiene un gran impacto sobre la variabilidad intersujeto. Se ha observado que la variacion de la absorcion tras la via intranasal puede ser mayor que la via intramuscular o sc (Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46; 759-770). Como otros opioides, el tapentadol tambien tiene una alta variabilidad intersujeto, cuando se administra por via oral, tal como se facilita en Tapentadol clinical study report synopsis R331333-PAI-30003 (KF 5503/32). Un alto aclaramiento del tapentadol puede ser uno de los motivos de esta alta variabilidad intersujeto.
Por tanto, existe la necesidad de una forma de dosificacion alternativa de tapentadol que supere los problemas anteriores, tales como un sabor amargo, efectos adversos, etc. y ademas proporcione un rapido inicio de accion con reduccion de la variabilidad intersujeto y un cumplimiento por parte del paciente mejorado.
El documento W02005020906 da a conocer una composicion opioide intranasal para la gestion del dolor con una biodisponibilidad mejorada y un cumplimiento por parte del paciente mejorado.
El documento US2006110333 da a conocer una composicion para la absorcion nasal de opioide que comprende carbonato de calcio y/o fosfato de calcio que tiene un tamano de partteula de hasta 500 pm, con un riesgo menor de desarrollar efectos secundarios en comparacion con la via oral.
El documento US5629011 da a conocer una composicion para nasal administracion que comprende un metabolite polar de analgesico opioide que consiste en glucuronidos y sulfatos etereos de analgesicos opioides. El documento US201000227921 da a conocer que el tapentadol esta asociado con una alta variabilidad interpaciente y, por tanto, puede carecerse de una respuesta del paciente uniforme. Por tanto, para superar los problemas, se preparan aminoacidos y profarmacos de carbamato de peptido de tapentadol.
El documento US2010063148 da a conocer la administracion intravenosa de tapentadol.
La tecnica anterior no proporciona una forma de dosificacion adecuada de tapentadol que enmascare el sabor amargo, siendo de ese modo mas apetecible para los pacientes, mientras que al mismo tiempo proporcione un rapido inicio de accion.
Los inventores de las presentes invenciones han descubierto una formulacion intranasal de tapentadol, que sorprendentemente supera muchos problemas asociados con una formulacion oral, que proporciona una biodisponibilidad comparativa con respecto a la formulacion oral y tambien reduce la variabilidad intersujeto.
Objetos de la invencion
Es un objeto de la presente invencion superar los inconvenientes de las tecnicas anteriores.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal.
Es aun otro objeto de la presente invencion proporcionar un producto farmaceutico que comprenda una composicion nasal y un dispositivo dispensador, estando el dispositivo adaptado para administrar la composicion a la mucosa nasal.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un proceso para la preparacion de una composicion que comprende la etapa de mezclar tapentadol o su(s) sal(es)farmaceuticamente aceptable(s) con al menos un portador nasal.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, para su uso en el tratamiento del dolor, aplicandose la composicion a la mucosa nasal.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador nasal, en combinacion con instrucciones para su uso mediante administracion nasal.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), siendo la variabilidad intersujeto en Tmax menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 20%, cuando se administra a un mairnfero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), siendo la variabilidad intersujeto en Cmax menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 20%, cuando se administra a un marnffero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), siendo la variabilidad intersujeto en AUC menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 25%, cuando se administra a un mamffero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) formulada como lfquido, estando caracterizado Tmax por tener una variabilidad intersujeto de menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 20%, cuando se administra a un mamnfero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) formulada como Kquido, estando caracterizada Cmax por tener una variabilidad intersujeto de menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 20%, cuando se administra a un mairnfero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) formulada como lfquido, estando caracterizada AUC por tener una variabilidad intersujeto de menos del 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 25%, cuando se administra a un mai^ero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador nasal, alcanzandose Cmax en menos de 45 minutos cuando se administra a un mai^ero.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador nasal, siendo el pH de la composicion nasal de desde 3,0 hasta 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente de 3,0-7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0 -6,0.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador nasal, teniendo una dosis unitaria de la composicion un volumen de desde 25 pl hasta 150 pl, preferiblemente de 100 pl a 130 pl.
Es aun otro aspecto de la presente invencion proporcionar un producto farmaceutico que comprende una composicion nasal y un dispositivo dispensador, estando adaptado el dispositivo para administrar la composicion a la mucosa nasal.
Es otro aspecto de la presente invencion proporcionar un proceso para la preparacion de una composicion que comprende la etapa de mezclar tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) con al menos un portador nasal.
Fig. 1: Perfil farmacocinetico comparativo de formulaciones nasales frente a formulacion oral en conejos Descripcion detallada de la invencion
El termino “tapentadol” tal como se usa en el presente documento esta definido para significar al menos una forma de tapentadol elegida de base de tapentadol, los enantiomeros opticamente activos de manera individual de tapentadol, mezclas racemicas de los mismos, metabolitos activos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o un polimorfo de los mismos. Cualquiera de dichas formas puede ser cristalina o amorfa. Las sales farmaceuticamente aceptables de tapentadol segun la invencion son sales de adicion de acido, seleccionandose el acido de acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido embonico, acido (2S.3S)-dibenzoiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido sebacico, acido 1-hidroxinaftoico, acido fosforico, acido L-(+)-tartarico, acido lismico, acido L-lismico, acido D-(+)-malico, acido 4-metilbencenosulfonico, acido etanosulfonico, acido benzoico, acido cinnamico, acido L-(+)-lactico, acido S-(+)-mandelico, acido (+)-canfor-10-sulfonico, acido gluconico, acido L-(+)-ascorbico, acido ascorbico, acido palmttico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido hexanoico, acido oleico, acido estearico, acido gentisico, acido octanoico, acido decanoico, acido mtrico, acido orotico, acido mucico, acido algmico y acido acesulfamico, acido nicotmico, bromuro de hidrogeno, acido sulfurico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido hipurico, acido lactico, acido mandelico, acido malonico, acido malico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido cftrico, acido lactico. Preferiblemente se usa sal de adicion de acido clortndrico de tapentadol para la presente invencion y cualquier realizacion de la misma.
El termino “composicion lfquida” tal como se usa en el presente documento se define como una disolucion, suspension o dispersion.
El termino “inhibidor del crecimiento cristalino” tal como se usa en el presente documento se define como un agente que facilita la formacion de una composicion nasal homogenea de tapentadol.
El termino “variabilidad intersujeto” tal como se usa en el presente documento se define como la variabilidad en la respuesta que se produce entre sujetos en un experimento o en una poblacion de pacientes o en un grupo de personas, a las que se les administra un farmaco o una composicion. La variabilidad intersujeto se representa en forma de coeficiente de variacion.
El termino “mam^fero” tal como se usa en el presente documento se define como un ser humano o un animal, tal como monos, primates, perros, gatos, caballos, vacas, conejo y similares.
El uso de los terminos “un” y “una” y “el/la” y referencias similares en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse como que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente mediante el contexto.
El experto en la tecnica conoce ampliamente que ademas de muchos factores, la solubilidad en lfpidos desempena un papel crucial en la absorcion de un farmaco a traves de la mucosa nasal. Los farmacos con una alta lipofilicidad tienen una mayor tendencia a ser absorbidos a traves de mucosa nasal en comparacion con una absorcion casi despreciable de los farmacos de baja lipofilicidad. Se ha sometido a prueba que las formulaciones intranasales de farmacos de baja lipofilicidad, tal como la morfina, proporcionan menos biodisponibilidad en comparacion con la administracion intravenosa, cuando se administra en forma de disolucion. Por tanto, se requiere que se administren con un agente tal como quitosano, que proporciona un tiempo mayor para el transporte del farmaco a traves de la membrana nasal, antes de aclararse la formulacion mediante el mecanismo de aclaramiento mucociliar.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la composicion nasal de tapentadol puede prepararse segun la presente invencion teniendo una buena absorcion y biodisponibilidad en comparacion con la composicion oral a pesar de su baja solubilidad en lfpidos.
La composicion nasal de tapentadol de la presente invencion proporciona un rapido inicio de accion en comparacion con la via oral. La Cmax puede alcanzarse en un periodo de tiempo mas corto en comparacion con la via oral.
El tapentadol es un farmaco de alto aclaramiento (C1 =1468.+-.122 ml/min) y por consiguiente presenta una baja biodisponibilidad oral (Eur. J. Drug Met and Pharmacokinetics; 2007; 32; 163-169). Este alto aclaramiento da como resultado una variabilidad interpaciente amplia en concentraciones plasmaticas de farmaco (la desviacion estandar relativa en Cmax es del 46%) Sorprendentemente, se encuentra que la variabilidad intersujeto es menor con la formulacion intranasal de tapentadol en comparacion con la formulacion oral.
La administracion terapeutica de tapentadol requiere una alta dosis de farmaco para la administracion nasal. Es diffcil formular una composicion nasal de tapentadol ya que cada dosis individual tiene que tener una limitacion de volumen (la limitacion de volumen maximo es de 150 pl/orificio nasal) de modo que la entrega de dosis objetivo pueda conseguirse sin provocar irritacion. La limitacion de volumen es un factor importante a la hora de considerar la administracion nasal; si el volumen supera la limitacion de volumen maximo, la formulacion drenara por la faringe o puede salir por los orificios nasales; a la inversa, si la formulacion es significativamente menor que la limitacion de volumen maximo, se requerira una alta concentracion de tapentadol para conseguir la dosis objetivo, lo que conducira eventualmente a una alta osmolalidad y provoca irritacion en la cavidad nasal. La presente invencion proporciona una composicion nasal, en la que una dosis unitaria de la composicion tiene un volumen de desde 25 pl hasta 150 pl, preferiblemente de 100 pl a l3o pl.
Se observa que un aumento en la concentracion del tapentadol en la disolucion conduce a la formacion de cristales, cuando se almacena durante una duracion prolongada (durante mas de 3 dfas). Esto hace que la formulacion no sea homogenea y por tanto no sea adecuada para la administracion nasal. Este crecimiento cristalino puede conducir ademas a un efecto terapeutico alterado del farmaco. La presente invencion supera este problema proporcionando una composicion, en la que no se observa tal crecimiento cristalino en la composicion que comprende una alta concentracion de farmaco, cuando se almacena durante una duracion prolongada.
La presente invencion es para proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal.
La presente invencion es para proporcionar una composicion nasal que comprende hidrocloruro de tapentadol y al menos un portador nasal.
Un portador nasal segun la presente invencion puede seleccionarse del grupo que consiste en agente de tamponamiento, agente de isotonicidad, conservante, potenciador de la permeacion, estabilizador, solubilizador, agente quelante, antioxidante, agente mucoadhesivo, agente modificador de la viscosidad, humectantes, edulcorante, agente enmascarador del sabor, disolventes, codisolventes, agente de gelificacion in situ, tensioactivo, polfmero, agente espesante, lubricante, agente de carga, colorante, aceite, fosfolfpidos y agente aromatizante. Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion lfquida.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende hidrocloruro de tapentadol y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion lfquida.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion lfquida, y estando la composicion lfquida en forma de disolucion acuosa.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende hidrocloruro de tapentadol y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion lfquida, y estando la composicion lfquida en forma de disolucion acuosa.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en agente de tamponamiento, agente de isotonicidad, conservante, potenciador de la permeacion, estabilizador, agente quelante, antioxidante, agente mucoadhesivo, agente modificador de la viscosidad, humectantes, edulcorante, agente enmascarador del sabor, disolventes, codisolventes, agente espesante, solubilizador, agente aromatizante y tensioactivo, estando formulada la composicion como una composicion lfquida.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal formulada como una composicion lfquida, y formando dicha composicion un gel in situ tras la administracion nasal.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en agente de gelificacion in situ, agente mucoadhesivo, polfmero, humectante, agente de tamponamiento, estabilizador, tensioactivo, conservante, agente espesante, disolventes, codisolventes, potenciador de la permeacion, agente quelante, agente modificador de la viscosidad, edulcorante, agente enmascarador del sabor, solubilizador, agente aromatizante y agente de isotonicidad, formulada como una composicion lfquida, y formando dicha composicion un gel in situ tras la administracion nasal.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion en gel.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), polfmero y al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en agente mucoadhesivo, agente modificador de la viscosidad, humectante, agente quelante, agente de tamponamiento, disolventes, codisolventes, potenciador de la permeacion, edulcorante, agente de enmascaramiento del sabor, solubilizador, agente aromatizante, tensioactivo, conservante y estabilizador, estando formulada la composicion como composicion en gel.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como composicion en polvo.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en agente mucoadhesivo, lubricante, conservante, potenciador de la permeacion, edulcorante, agente de enmascaramiento del sabor, agente aromatizante, agente de carga y colorante, estando formulada la composicion como composicion en polvo.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como composicion en micro/nanoemulsion.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), aceite y al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en disolvente polar, codisolvente, tensioactivo, agente mucoadhesivo, agente de tamponamiento, agente de isotonicidad, potenciador de la permeacion, agente quelante, agente modificador de la viscosidad, agente enmascarador del sabor, solubilizador, conservante, agente aromatizante, estabilizador y edulcorante, estando formulada la composicion como composicion en micro/nanoemulsion.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, estando formulada la composicion como una composicion liposomal.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), fosfolfpidos y opcionalmente al menos un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en antioxidante, agente quelante, agente de tamponamiento, conservante, agente mucoadhesivo, agente de enmascaramiento del sabor, agente modificador de la viscosidad, agente de isotonicidad, agente aromatizante y edulcorante, estando formulada la composicion como una composicion liposomal.
La presente invencion es para proporcionar una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, y siendo el pH de la composicion nasal de desde 3,0 hasta 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente de 3,0-7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0. Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende hidrocloruro de tapentadol y al menos un portador nasal formulada como una composicion lfquida, y siendo el pH de dicha composicion de desde 3,0 hasta 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente de 3,0-7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0.
Otra realizacion de presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un inhibidor del crecimiento cristalino.
Otra realizacion de presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un agente modificador de la viscosidad, siendo la viscosidad de dicha formulacion igual a o menor de l00 cps, preferiblemente igual a o menor de 50 cps, lo mas preferiblemente igual a o menor de 30 cps.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y un conservante. Preferiblemente, el conservante es cloruro de benzalconio. La invencion tambien proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), cloruro de benzalconio y cloruro de sodio.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), un conservante, al menos un portador nasal y un edulcorante. Preferiblemente, el conservante es cloruro de benzalconio. Preferiblemente, el edulcorante es sucralosa o neotamo. Preferiblemente, el portador nasal es hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sodica o una mezcla de las mismas. La invencion tambien proporciona una composicion nasal que comprende hidrocloruro de tapentadol, cloruro de benzalconio, cloruro de sodio y sucralosa o neotamo. La composicion puede comprender ademas un humectante (por ejemplo sorbitol), y/o un portador nasal adicional seleccionado de un polfmero, un agente mucoadhesivo y un agente modificador de la viscosidad. La composicion puede comprender ademas un tensioactivo tal como copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno. La invencion proporciona ademas una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), hidroxipropilmetilcelulosa de sorbitol, sucralosa, copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno y cloruro de benzalconio.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), un conservante y un humectante. Preferiblemente, el conservante es cloruro de benzalconio. Preferiblemente, el humectante es sorbitol o polietilenglicol. La composicion puede comprender un portador nasal adicional seleccionado de un agente de gelificacion in situ, un agente espesante y un agente mucoadhesivo, tal como pectina genu y/o alginato de sodio. La invencion tambien proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), pectina genu, alginato de sodio, sorbitol y cloruro de benzalconio.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), un conservante, un humectante y un disolvente. La composicion tambien puede comprender un edulcorante, tal como sucralosa o neotamo. Preferiblemente, el conservante es cloruro de benzalconio. Preferiblemente, el humectante es sorbitol o polietilenglicol. Preferiblemente, el disolvente es propilenglicol. La composicion puede comprender un portador nasal adicional seleccionado de un antioxidante y un estabilizador, tal como butilato de hidroxitolueno. La invencion tambien proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), polietilenglicol, propilenglicol, butilato de hidroxitolueno y sucralosa.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), al menos un portador nasal y un inhibidor del crecimiento cristalino. Preferiblemente, el inhibidor del crecimiento cristalino es copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno. Preferiblemente, el portador nasal es hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sodica o una mezcla de las mismas.
La composicion nasal que comprende tapentadol, o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), segun la presente invencion, proporciona biodisponibilidad en comparacion con la composicion oral de tapentadol. Al ser un farmaco con baja lipofilicidad, se espera que el tapentadol tenga una mala absorcion a traves de la membrana mucosa y por tanto una baja biodisponibilidad. Sorprendentemente, se ha encontrado que una composicion nasal segun la presente invencion proporciona una biodisponibilidad equivalente a su composicion oral.
La invencion tambien proporciona un producto farmaceutico que comprende una composicion nasal tal como se describe en el presente documento y un dispositivo dispensador, estando adaptado el dispositivo para administrar la composicion a la mucosa nasal. Por ejemplo, el dispositivo puede comprender una bomba nasal de modo que el producto esta en forma de una pulverizacion nasal. Alternativamente, el dispositivo puede comprender otro aplicado nasal adecuado. El producto farmaceutico puede comprender ademas instrucciones de uso, por ejemplo, en forma de un folleto o una etiqueta.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) para el tratamiento del dolor y en particular dolor agudo. La composicion nasal es segun una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.
Tambien se proporciona el uso de una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) en el tratamiento de dolor agudo. La composicion nasal es segun una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.
Se proporciona adicionalmente un metodo de tratamiento del dolor, y particularmente dolor agudo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s). La composicion nasal es segun una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.
El dolor agudo segun la presente invencion se selecciona de, pero no se limita a, dolor de cancer penetrante, dolor dental o dolor asociado con los estados medicos que incluyen cirugfas ambulatorias, apendicectoirna, colecistectoirna, fijacion por clavos, fijacion por placas, fijacion de un hueso fracturado, vendaje para quemaduras, vendaje para yeyunostoirna y vendaje para heridas.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de una composicion nasal que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal. El proceso comprende la etapa de mezclar tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) con al menos un portador nasal.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende del 1 al 50% p/p de tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), Preferiblemente, del 5 al 50% de tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), mas preferiblemente del 5 al 40% de tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s), lo mas preferiblemente del 5 al 30% de tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s).
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion nasal que comprende tapentadol, alcanzando dicha composicion la Cmax en un periodo que oscila entre 5 y 45 minutos, preferiblemente entre 7 y 30 minutos, mas preferiblemente entre 7 y 20 minutos cuando se administra a un mairnfero.
La composicion nasal segun la presente invencion proporciona menos variabilidad intersujeto en comparacion con la formulacion oral, cuando se administra a un mairnfero. La variabilidad intersujeto en Tmax, AUC y Cmax es preferiblemente menos de aproximadamente el 50%, preferiblemente menos del 40%, mas preferiblemente menos del 30%, lo mas preferiblemente menos del 25%. La variabilidad intersujeto en Tmax y Cmax es preferiblemente menor del 20%.
Composicion liquida
La composicion nasal de la presente invencion puede formularse como una composicion lfquida que puede ser de disolucion acuosa o no acuosa, preferiblemente disolucion acuosa. El pH de la composicion lfquida nasal esta dentro de un intervalo de 3,0 a 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente desde 3,0 hasta 7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0. La composicion nasal tambien comprende al menos un portador nasal.
El portador nasal usado en la composicion lfquida se selecciona de agente de tamponamiento, agente de isotonicidad, conservante, potenciador de la permeacion, estabilizador, solubilizador, agente quelante, antioxidante, agente mucoadhesivo, agentes modificadores de la viscosidad, humectantes, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor, disolventes, codisolventes, agente espesante, agente aromatizante o tensioactivo. Dicha composicion de la presente invencion tambien incluye diluyentes. Un diluyente adecuado incluye diluyentes acuosos o no acuosos o una combinacion de los mismos.
Composicion en gel
La composicion nasal de la presente invencion puede formularse como composicion en gel de tapentadol para la administracion nasal para aumentar el tiempo de residencia del farmaco en la mucosa nasal para producir la absorcion completa del farmaco.
Un portador nasal usado en la composicion en gel se selecciona de agente mucoadhesivo, agente modificador de la viscosidad, agente aromatizante, potenciador de la permeacion, edulcorante, agente de enmascaramiento del sabor, solubilizador, humectante, agente quelante, agente de tamponamiento, disolventes, codisolventes, tensioactivo, conservante, estabilizador y poKmero. El pH de la composicion en gel nasal esta dentro de un intervalo de 3,0 a 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente desde 3,0 hasta 7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0. Composicion en gel in situ
La formulacion nasal de la presente invencion puede formularse como composicion lfquida que forma un gel tras la administracion nasal, puede ser hidrogel o organogel, preferiblemente hidrogel, que aumenta el tiempo de residencia de farmaco para proporcionar una mejor absorcion del farmaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por tanto puede reducir la frecuencia de dosificacion. Esta composicion estara en forma de disolucion en condiciones ambientales, que formara un gel en contacto con la mucosa nasal. La composicion consiste en tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) solubilizado/a(s) en un medio acuoso/no acuoso que contiene agente(s) mucoadhesivo(s). La composicion puede contener humectantes para tener un efecto calmante sobre la mucosa. El pH de la composicion en gel in situ nasal esta en el intervalo de 3,0 a 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente desde 3,0 hasta 7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0. La composicion preferida se aplica por via nasal como composicion citoadhesiva o mucoadhesiva que tendra o bien propiedades bioadhesivas termosensibles o sensibles a sistemas de gelacion ionotropica, de gelacion desencadenada por agua/liotropicos o al pH o cualquier combinacion de las mismas.
Un portador nasal usado en la composicion en gel in situ se selecciona de agente de gelificacion in situ, agente mucoadhesivo, humectantes, agente espesantes, potenciador de la permeacion, agente quelante, agente aromatizante, agente modificador de la viscosidad, edulcorante, agente enmascarador del sabor, solubilizador, conservante, agente quelante, estabilizador, tensioactivo, disolventes, codisolventes y agente de tamponamiento. Composicion en polvo
La composicion nasal de la presente invencion puede formularse como una composicion en polvo que tiene una capacidad de absorcion de farmaco a traves de la mucosa nasal mejorada. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion en polvo para la administracion nasal que presenta una concentracion en sangre maxima alta usando tapentadol que tiene un tamano de partfcula espedfico. La composicion puede contener solo tapentadol o junto con un portador nasal.
El portador nasal usado en la composicion en polvo se selecciona de agente mucoadhesivo, lubricantes, potenciador de la permeacion, agente aromatizante, edulcorante, agente de enmascaramiento del sabor, diluyentes o agente de cargas y/o conservante.
Segun la presente invencion, el tamano medio de partfcula del farmaco formulado en forma en polvo es de menos de 300 micras, preferiblemente menos de 200 micras, lo mas preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 150 micras. Composicion en micro/nanoemulsion
La composicion nasal de la presente invencion puede formularse como composicion en micro/nanoemulsion de tapentadol para la administracion nasal que tiene una capacidad de absorcion de farmaco a traves de la mucosa nasal mejorada. La emulsion comprende una fase acuosa, una fase oleosa y tensioactivo para estabilizar la emulsion. La fase oleosa comprende esteres de acido grasos y el tensioactivo es principalmente hidrofilo.
La composicion en micro/nanoemulsion no esta limitada a ningun pH particular. Sin embargo, generalmente para la administracion nasal se prefena un pH ligeramente acido. Se prefieren los intervalos de pH de entre aproximadamente 3,0 y 9,0. Mas preferiblemente, el pH oscila entre 3,0 y 8,0, lo mas preferiblemente entre 3,0 y 7,0 y lo mas preferiblemente entre 4,0-6,0.
El portador nasal usado en la composicion en micro/nanoemulsion se selecciona de disolventes, tensioactivo, agente mucoadhesivo, agente de isotonicidad, potenciador de la permeacion, agente quelante, agente aromatizante, agente modificador de la viscosidad, agente enmascarador del sabor, solubilizador, agente de tamponamiento, edulcorante y aceite.
Composicion liposomal
La composicion nasal de la presente invencion puede formularse como composicion liposomal de tapentadol para la administracion nasal incluye fosfolfpidos, la composicion puede contener otros excipientes para potenciar la vida util en almacenamiento de la composicion liposomal.
La composicion liposomal no esta limitada a ningun pH particular. Sin embargo, para la administracion nasal se preferira generalmente un pH ligeramente acido. Se prefieren los intervalos de pH de desde aproximadamente 3,0 hasta 9,0. Mas preferiblemente el pH oscila entre 3,0 y 8,0, lo mas preferiblemente entre 3,0 y 7,0 y lo mas preferiblemente entre 4,0-6,0.
El portador nasal usado en la composicion liposomal se selecciona de antioxidantes, agente de tamponamiento, agente quelantes, conservante, agente modificador de la viscosidad, agente de isotonicidad, agente aromatizante, edulcorante y fosfolfpidos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) diluyente(s). Los ejemplos de diluyente acuoso incluyen, pero no se limitan a, solucion salina, agua, dextrosa o combinaciones de las mismas. Los diluyentes no acuosos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, particularmente polihidroxialcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y aceites vegetales y minerales. Estos diluyentes acuosos y/o no acuosos pueden anadirse en diversas concentraciones y combinaciones para formar disoluciones, suspensiones, emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion comprende disolvente(s) que puede(n) ser acuoso(s) o no acuoso(s), polar(es) o no polar(es). Los ejemplos de disolvente incluyen, pero no se limitan a, agua purificada, agua para inyeccion, alcoholes alifaticos, alcoholes polihidroxilados, butanol, glicoles, tales como propilenglicol, o alcoholes de cadena media, aminas, o acidos, solucion salina, poliglicoles, lauril-B-iminodipropionato de disodio (Monateric™ 1188M), alquilpoliglucosidos (Atlox AL-2575), fosfato de decet-4 (Monafax™ 1214), ester de benzoato no volatil (Prifer™ 6813), glicerina y similares o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un conservante que se elige en cantidades que conservan la composicion, pero no provocan una irritacion de la mucosa nasal. Los conservantes adecuados para su uso en algunas realizaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, benzoato de sodio, metil-, etil-, propil- o butilparabeno, alcohol bendlico, alcohol feniletilico, cloruro de bencetonio, clorobutanol, sorbato de potasio o una combinacion de los mismos. Un conservante preferido es cloruro de benzalconio.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion esta libre de conservantes. Tal como se usa en el presente documento, libre de conservantes incluye una composicion que no contiene ningun conservante.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un agente de tamponamiento, se elige en cantidades que preferiblemente no irritan la mucosa nasal. El agente de tamponamiento incluye un agente que ajuste los cambios de pH. Los agentes de tamponamiento preferidos para su uso en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, sales de citrato, acetato, o fosfato. Los agentes de tamponamiento mas preferidos se seleccionan de citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y/o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) agente(s) de gelificacion in situ. Los ejemplos de agente(s) de gelificacion in situ incluyen, pero no se limitan a, copolfmero de polioxietilenopolioxipropileno (poloxamero, Pluronic), copolfmero de dibloque PEO-PLLA, copolfmero de tribloque PEG-PLGA-PEG, matriz de membrana (Matrigel), latex de acetoftalato de celulosa, pectinas, alginato de sodio, polfmeros poliacnlicos como carbopoles, goma gellan y similares, o bien solos o bien en cualquier combinacion de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) agente(s) espesante(s). Los ejemplos de agente espesante incluyen, pero no se limitan a, CMC, HPMC, alginato de sodio, colageno, gelatina, y acido hialuronico, polfmeros poliacnlicos como Carbopol, goma gellan (Gelrite), y xiloglucano solos o en combinacion.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene aceite. Los ejemplos de aceite incluyen, pero no se limitan a, aceite de hngado de bacalao, aceite de lanolina, aceite de vison, aceite reloj anaranjado y aceite de tngado de tiburon, aceite de almendra, aceite de huesos de albaricoque, aceite de aguacate, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de onagra, aceite de jojoba, aceite de oliva, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja y aceite de germen de trigo, oleoilgliceridos de macrogol-6 (Labrafil® M 1944 CS), linoleoilgliceridos de macrogol-6 (Labrafil® M 2125 CS), lauroilgliceridos de macrogol-6 (Labrafil® M 2130 CS), dicaprilocaprato de propilenglicol (Labrafac™), trigliceridos de cadena media (Lipophile WL 1349), dicaprilocaprato de propilenglicol (Labrafac™ PG), gliceridos capnlicos/capricos de polioxietileno (6) (Acconon CC-6), esteres de poliglicerol de acido oleico (Caprol MPGO), monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM) y algunos aceites de silicona, solos o en combinacion.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un tensioactivo. Los ejemplos de tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, esteres de acido graso de polioxietileno-sorbitano (Tween), polietilenpolipropilenglicoles, estearatos de polioxietileno, alquil eteres de polioxietileno, por ejemplo, monolauril eter de polioxietileno, eteres de alquilfenilpolioxietileno (Triton-X), copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxamero, Pluronic), y dodecilsulfato de sodio (SDS), solos o en combinacion. Cuando se emplean uno o mas tensioactivos, la cantidad de tensioactivo presente en las composiciones de la invencion variara dependiendo del tensioactivo particular elegido, el modo de administracion particular (por ejemplo gota o pulverizacion) y el efecto deseado.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) codisolvente(s). El ejemplo de codisolvente incluye, pero no se limita a, alcohol bendlico, butanol, glicoles, alcoholes de cadena C3-C9 , aminas, acidos, solucion salina y poliglicoles.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) agente(s) mucoadhesivo(s). Los ejemplos de agente mucoadhesivo incluyen, pero no se limitan a, tales como polfmeros poliacnlicos como carbopoles, policarbofilo, carboximetilcelulosa, MCC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, poloxameros, pectina, gomas xantana, alginatos, gelatina solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene agente(s) de isotonicidad. Los ejemplos de agente de isotonicidad incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio (NaCI), cloruro de potasio, azucares y alcoholes de azucar tales como glucosa, dextrosa, sacarosa, manitol, glicerol y cualquier componente del grupo de aminoacidos, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) potenciador(es) de la permeacion. Los ejemplos de potenciador de la permeacion incluyen, pero no se limitan a, acido graso, glicerido de cadena media, tensioactivo, detergente esteroideo, acilcarnitina, alcanoilcolina, succionado de d-alfa-tocoferilo de polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), hidroxiestearato de macrogol (15) (Solutol HS 15), aminoacido N-acetilado, esteres, sales y derivados de los mismos solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) agente(s) modificador(es) de la viscosidad. Los ejemplos de agente modificador de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa, carragenanos, polfmeros poliacnlicos como carbopol, polietilenglicol, o polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, colageno, gelatina y acido hialuronico, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) polfmero(s). Los ejemplos de polfmeros incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa sodica, celulosa cristalina, a-celulosa, PVP, carboximetilcelulosa sodica reticulada, almidon reticulado, gelatina, casema, goma tragacanto, goma xantana, quitina, carbopol, poloxamero (Pluronics), copolfmero de dibloque PEO-PLLA, copolfmero de tribloque PEG-PLGA-PEG, matriz de membrana (Matrigel), latex de acetoftalato de celulosa, pectinas, alginato de sodio, goma gellan solos o en cualquier combinacion de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) estabilizador(es). Los ejemplos de estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos tales como lisina, fenilalanina, leucina y similares, azucares incluyendo rafinosa, inulina y similares, alfa-tocoferol, acido ascorbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido dtrico, acido fumarico, acido malico, monotioglicerol, acido propionico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, acido tartarico y vitamina E.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) agente(s) quelante(s). Los ejemplos de agente quelante incluyen, pero no se limitan a, EDTA, acidos policarboxflicos y sales de los mismos, tal como acido tartarico, acido dtrico, acido gluconico, acido malico y similares; polifosfatos y sales de los mismos, tal como polifosfatos con n=2 o mas; copolfmeros de polfmeros carboxflicos tales como copolfmero de PVM/MA (Gantrez); copolfmeros de polfmeros de fosfato y sales de los mismos, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un(os) humectante(s), preferiblemente humectante(s) acuoso(s). Los ejemplos de humectantes acuosos incluyen, pero no se limitan a, PEG, glicerol, sorbitol, sacarosa, manitol, xilitol, maltitol, polioles polimericos como polidextrosa, o extractos naturales como Quillaia, acido lactico o urea, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un edulcorante. El edulcorante se selecciona del grupo que comprende aspartamo, sacarina sodica, acesulfamo potasico, azucar invertido secado, dextrosa, glucosa, fructosa, galactosa, levulosa, maltosa, neotamo, sucralosa, neotamo y mezclas de los mismos. Un edulcorante preferido es sucralosa. Otro edulcorante preferido es neotamo.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un antioxidante. Los ejemplos de antioxidante(s) incluyen, pero no se limitan a, alfa-tocoferol, acido ascorbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido cftrico, acido fumarico, acido malico, monotioglicerol, acido propionico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, acido tartarico o vitamina E, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un agente de enmascaramiento del sabor. Los ejemplos de agente(s) de enmascaramiento del sabor incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, polfmero de metacrilato de dimetilaminoetilo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina, carboximetilcelulosa sodica, aspartamo, sacarina sodica, acesulfamo potasico, neotamo, metilcelulosa, polietilenglicol solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion nasal contiene un lubricante. Los ejemplos de lubricante(s) incluyen, pero no se limitan a, estearato de aluminio, estearato de sodio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion nasal contiene un agente de carga. Los ejemplos de agente(s) de carga incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, lactosa, maltosa, dextrosa, sacarosa, maltodextrina, almidon de mafz, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica solos o en cualquier combinacion de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un colorante. Los ejemplos de colorante(s) incluyen, pero no se limitan a, rojo n.° 2 , D&C AZUL N.° 1,2,6, D&C AMARILLO N.° l0, 5,6, D&C AMARILLO N^ 6 LAKE, FD&C amarillo n^ 5 solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un fosfolfpido. Los ejemplos de fosfolfpido(s) incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (PI), acido fosfatidico (PA), fosfatidilserina (PS), o mezclas, estearilamina (SA), colesterol, dilaurilfosfatidilcolina (DLPC), dimiristolfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (d PpC), dilaurilfosfatidilglicerol (DLPG), dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), sulfato de colesterilo y similares, solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un agente aromatizante. Los ejemplos de agente aromatizante(s) incluyen, pero no se limitan a, aroma de ams, aroma de manzana, aroma de albaricoque, aroma de platano, aroma de cascara amarga, aroma de menta fresca, aroma de cftrico, aroma de naranja, aroma de mentol, aroma de menta, aroma de menta piperita solos o en cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene un solubilizador. Los ejemplos de solubilizador incluyen, pero no se limitan a, succinato de d-alfa tocoferilo de polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), hidroxiestearato de macrogol (15) (Solutol HS 15), copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxamero, Pluronic), copolfmero de dibloque de PEO-PLLA, copolfmero de tribloque de PEG-PLGA-PEG, ciclodextrinas, hidroxipropil-betadex, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, povidona, sulfobutil eter-b-ciclodextrina, tricaprilina, triolema, monoestearato de glicerilo, esteres de sorbitano (esteres de acido graso de sorbitano), esteres de acido graso de polioxietileno solos o en combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la composicion contiene inhibidor del crecimiento cristalino. Los ejemplos de inhibidor del crecimiento cristalino incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 80, polisorbato 20 o hidroxiesterato de macrogol-15, lo mas preferiblemente copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno o en combinacion de los mismos.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse a traves de una pulverizacion nasal o cualquier aplicados nasal adecuado. La composicion nasal puede estar en un envase de multiples dosis o un envase de una dosis unitaria, preferiblemente en un envase de multiples dosis.
Esta memoria descriptiva tambien hace uso de las siguientes abreviaturas:
CMC carboximetilcelulosa
HPMC hidroxipropilmetilcelulosa
MCC celulosa microcristalina
PVP polivinilpirrolidona
PEO poli(oxido de etileno)
PLLA poli-l-lactida
PEG polietilenglicol
PLGA poli(acido lactico-co-glicolico)
EDTA acido etilendiaminotetraacetico
La invencion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, sin embargo, sin restringir su alcance a estas realizaciones.
Ejemplo 1
Figure imgf000013_0001
Procedimiento:
1. Se disuelve cloruro de sodio en agua purificada.
2. La cantidad pesada de hidrocloruro de tapentadol se anade a la disolucion obtenida en la etapa 1, seguido por la adicion de cloruro de benzalconio.
3. Completar el volumen con agua purificada.
Ejemplo 2
Figure imgf000013_0002
Procedimiento:
1. Se disuelven cloruro de sodio y sucralosa en agua purificada.
2. La cantidad pesada de hidrocloruro de tapentadol se disuelve en la disolucion obtenida en la etapa 1, seguido de cloruro de benzalconio.
3. Completar el volumen con agua purificada.
Ejemplo 3
Figure imgf000013_0003
Procedimiento:
1. Se disuelven pectina y alginato de sodio en una razon apropiada en agua purificada.
2. Se disuelven por separado cloruro de sodio, sorbitol y cloruro de benzalconio en agua purificada, entonces se anade y se disuelve la cantidad pesada de hidrocloruro de tapentadol.
3. Entonces se anade la disolucion de farmaco en disolucion de alginato de pectina.
4. Completar el volumen con agua purificada.
Ejemplo 4
Figure imgf000014_0003
Procedimiento:
1. Se disuelve la cantidad pesada de tapentadol en PEG 400 y se diluye la disolucion con propilenglicol.
2. Entonces se anaden sucralosa, cloruro de benzalconio y butilato de hidroxitolueno con agitacion a la composicion de la etapa 1.
3. Completar el volumen con propilenglicol.
Ejemplo 5
Figure imgf000014_0002
Procedimiento:
1. Disolver sorbitol en agua purificada.
2. Disolver hidroxipropilmetilcelulosa en la disolucion de la etapa 1.
3. Disolver sucralosa seguida de hidrocloruro de tapentadol en la disolucion de la etapa 2.
4. Anadir cloruro de benzalconio a la disolucion de la etapa 3.
5. Completar el volumen con agua purificada.
Ejemplo 6
Figure imgf000014_0001
Procedimiento:
1. Se disolvio hidroxipropilmetilcelulosa en agua purificada para preparar una disolucion.
2. Se anadio neotamo a la disolucion de la etapa 1.
3. Se disolvio hidrocloruro de tapentadol en la disolucion de la etapa 2.
4. Se anadio cloruro de benzalconio a la disolucion de la etapa 3 seguido por la adicion de hierbabuena suprema.
6. Se completo el volumen con agua purificada.
pH=5,23
Ejemplo 7
Figure imgf000015_0003
Procedimiento:
Se siguio el procedimiento del ejemplo 6 sustituyendo la hidroxipropilmetilcelulosa por carboximetilcelulosa sodica para preparar la disolucion.
pH=5,15
Ejemplo 8
Figure imgf000015_0002
Procedimiento:
Se siguio el procedimiento del ejemplo 6 sustituyendo la hidroxipropilmetilcelulosa por carboximetilcelulosa sodica para preparar la disolucion.
pH= 5,34
Ejemplo 9
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0002
Procedimiento:
Se disolvio hidroxipropilmetilcelulosa en agua purificada. Se anadio poloxamero 188 a la disolucion obtenida y se agito para formar una disolucion homogenea. En la disolucion obtenida, se anadio neotamo. El hidrocloruro de tapentadol se disolvio en la disolucion obtenida, seguido por la adicion de cloruro de benzalconio y hierbabuena suprema. Se completo el volumen de la disolucion con agua purificada.
pH =4,69
Ejemplo 10
Figure imgf000016_0003
Procedimiento:
Se siguio el procedimiento del ejemplo 9 usando un 25% de concentracion de tapentadol.
pH =4,72
Ejemplo 11
Caracterizacion in vivo:
Se mantuvieron los animales (conejo NZW) en ayunas durante la noche. Al dfa siguiente, se les administro hidrocloruro de tapentadol (disolucion de hidrocloruro de tapentadol y NaCl al 1%) por via oral usando una sonda oral y una jeringa graduada a la dosis de 5 mg/kg (volumen de dosificacion de 2 ml/kg de peso corporal y concentracion 2,5 mg/ml). Para el estudio intranasal, se instilaron 25 pl de la formulacion obtenida en los ejemplos 6, 7 y 8 en cada orificio nasal usando una bomba de dosis medidas VP-7 a la dosis de 5 mg/kg (cada 25 pl entregan 6,25 mg de hidrocloruro de tapentadol) administrando una dosis de 12,5 mg. Los resultados se resumen en la tabla 1 y la Fig. 1.
Tabla 1
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 12
Distribucion de tamanos de gota:
Se comprobo la distribucion de tamanos de gota mediante la composicion de pulverizacion segun los ejemplos 9 y 10 con dos bombas nasales diferentes (100 pl y 130 pl) a una distancia de 3 cm y 6 cm usando el sistema Spraytec® con un actuador basado en la velocidad automatizado de innova systems y se calculo un sistema de software NSS spray view®. Se encontro que la distribucion de tamanos de gota confirmaba el patron de tamano de gotas efectivo. Los resultados se resumen en la tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000017_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. - Una composicion que comprende tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y al menos un portador nasal, para su uso en el tratamiento del dolor, aplicandose la composicion a la mucosa nasal.
2. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) es hidrocloruro de tapentadol.
3. - La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando formulada la composicion como composicion lfquida, en gel, en gel in situ, en emulsion o liposomal.
4. - La composicion para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 9,0, preferiblemente desde 3,0 hasta 8,0, mas preferiblemente desde 3,0 hasta 7,0 y lo mas preferiblemente de 4,0-6,0.
5. - La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tapentadol o su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) esta presente a una concentracion de desde el 5% hasta el 50% en peso.
6. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que una dosis unitaria de la composicion tiene un volumen de desde 25 pl hasta 150 pl, preferiblemente de 100 pl-130 pl.
7. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 6, en la que una dosis unitaria de la composicion tiene una distribucion de tamanos de gota Dv(90) preferiblemente de menos de 200 pm, mas preferiblemente menos de 180 pm.
8. - La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando formulada la composicion como composicion lfquida.
9. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 8, estando la composicion lfquida en forma de disolucion acuosa.
10. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 1 a la reivindicacion 9, en la que el portador nasal se selecciona del grupo que consiste en agente de tamponamiento, agente de isotonicidad, conservante, potenciador de la permeacion, estabilizador, solubilizador, agente quelante, antioxidante, agente mucoadhesivo, agente modificador de la viscosidad, humectantes, edulcorante, agente enmascarador del sabor, disolventes, codisolventes, agente de gelificacion in situ, tensioactivo, polfmero, agente espesante, lubricante, agente de carga, colorante, aceite, fosfolfpidos y agente aromatizante.
11. - La composicion para su uso segun la reivindicacion 10, que comprende un portador nasal seleccionado del grupo que consiste en CMC y HPMC.
12. - Un producto farmaceutico que comprende una composicion nasal segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un dispositivo dispensador, estando adaptado el dispositivo para administrar la composicion a la mucosa nasal.
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