KR20220113920A - 약학적 제형 - Google Patents

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KR20220113920A KR1020227009797A KR20227009797A KR20220113920A KR 20220113920 A KR20220113920 A KR 20220113920A KR 1020227009797 A KR1020227009797 A KR 1020227009797A KR 20227009797 A KR20227009797 A KR 20227009797A KR 20220113920 A KR20220113920 A KR 20220113920A
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스콧 보이어
프레드릭 허비넷
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클라리아 파마 홀딩 에이비
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Abstract

본 발명은 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물 및 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 필름에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 필름의 제조 방법 및 마취, 통증관리, 및 질병, 특히 기억상실증, 우울증, 및 양극성 장애의 치료를 위한 필름의 용도에 관한 것이다.

Description

약학적 제형
본 발명은 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물, 및 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 필름에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 필름의 제조 방법, 그리고 마취, 통증관리, 및 질병, 구체적으로 기억상실증, 우울증, 및 양극성 장애의 치료를 위한 상기 필름의 용도에 관한 것이다.
케타민(ketamine)은 마취, 통증관리, 그리고 기억상실, 우울증 또는 양극성 장애의 치료에 사용되는 활성제이다. 또한, 케타민은 기관지확장(bronchodilation)을 유도하고 심혈관 기능 저하(cardiovascular depression)를 예방할 수 있다[1]. 특히, 인간과 일부 동물 종에서 단기 작용 마취제(short-acting anesthetic agent)로 사용된다. 그러나, 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르트산염(N-methyl-D-aspartate (NMDA)) 수용체 길항제로 작용하는 서브마취(subanesthetic) 용량에서는 진통제로 사용된다[2].
화학적으로, 케타민은 키랄 형태(chiral form)를 갖는 아릴시클로헥실아민(arylcyclohexylamine) 유도체이다. 전형적으로, 케타민의 대부분의 약학적 제형은 라세미 혼합물이다. 그러나, 약학적으로 더 활성인 거울상 이성질체인 에스케타민(S-케타민)은 상표명 "Ketanest S"로 의료용으로 상업상 이용가능한 반면 덜 활성인 거울상 이성질체인 알케타민(R-케타민)은 임상 용도로 이용 가능하지 않다. 케타민의 거울상 이성질체의 선광도(optical rotation)는 시클로헥사논(cyclohexanone) 고리의 입체배위 변화로 인해 염과 유리 염기(free base) 형태 간에 달라질 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 (S)-케타민은 우선성(dextrorotatory) 이며 S-(+)-케타민으로 표시되는 반면, 그것의 염산염은 좌선성(lovorotation)을 보이며 S-(-)-염산케타민으로 표시된다.
케타민은 7.6의 가장 강한 염기성 pKa 값과 3.35의 logP 값을 가진다. 용액에서, 케타민은 이온화된 형태로 pH약 4에서 가장 안정하다. 시중에서 입수 가능한 Ketalar 정맥 주사는 약산성 pH(3.5-5.5)에서 제형화되며, pKa에 대한 지식을 기반으로 예상되었던 것에 비해 효과적이다. 그러나, 정맥 주사는 침습적이며, 최초 대응자(first responders) 및 간병인에게 바늘에 찔리는 부상의 위험이 있다. 정맥 주사는 또한 과잉 투여로 이어질 수 있다. 케타민의 경구 제형도 이용 가능하지만, 이는 케타민이 간에서 CYP3A4, CYP2B6, 및 CYP2C9 동종효소에 의해 (N-디메틸레이션을 통해) 노르케타민(norketamine)으로, 최종적으로는 디히드로노르케타민(dehydronorketamine)으로 생체 변환되는 1차 통과 대사(first pass metabolism)을 거치기 때문에 낮은 생체이용률(bioavailability) (전형적으로 약 40-45%)을 나타낸다[3]. 케타민의 비강 스프레이도 또한 사용 가능하지만, 통상적으로 수여자에게 일정하지 않은 용량의 케타민이 투여되는 결과로 이어져, 생체이용률이 8% 부터 50%까지 다양하게 나타난다.
요약하면, 비침습적 방식으로 투여될 수 있고, 바늘이 없고, 환자 간 낮은 변동성을 나타내어 케타민의 허용 가능한 정도의 생체이용률 및 혈액 혈장 농도를 나타내는 케타민의 제형이 현재 이용 가능하지 않다.
의약으로서 유용한 다른 아릴시클로헥실아민(arylcyclohexylamine) 및 케타민의 유사체로는 에티사이클리딘(Eticyclidine, PCE), 3-메톡시에티사이클리딘(3-methoxyeticyclidine), 메톡세타민(methoxetamine, MXE), 틸레타민(tiletamine), 펜사이클리딘(phencyclidine, PCP), 테노사이클리딘(tenocyclidine, TCP), 및 많은 기타 약물들이 있다.
본 발명은 케타민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 구강에 투여하기 적절한 필름 형태의 제형이 유익한 특성의 균형을 제공할 수 있다는 예상치 못한 발견에 기초한다. 이러한 특성의 균형은 마취, 통증관리, 및 기억상실, 우울증, 및 양극성 장애 치료에 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 케타민의 필름 제형은 잠재적으로 정맥내 제형에 대한 바늘이 없는 대안을 제공할 수 있고, 케타민의 허용 가능 한 정도의 혈장 농도가 환자 간 낮은 변동성을 가지며 환자에게 전달될 수 있게 한다. 이는 구강 및 비강내 제형보다 본 발명의 케타민 함유 필름 제형를 더욱 매력적으로 만든다.
따라서, 본 발명은 구강에 투여하기 적절한 케타민과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 필름, 마취, 통증관리 및 기억상실증, 우울증 및 양극성 장애 치료를 위한 필름의 용도 및 그의 제조 방법을 최초로 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 구강에 투여하기 적절한 필름을 제공한다:
(ⅰ) 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물;
(ⅱ) 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물인 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API):
Figure pct00001
상기 화학식(I)에서,
Ar은
Figure pct00002
및
Figure pct00003
으로부터 선택되고,
X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성함; 및
(ⅲ) 산 HxA 로서, 여기서 A는 이온 반경이 2.70Å 이상인 반대 이온이고, x는 반대 이온 A의 전하와 동일한 양의 정수인 산 HxA를 포함하고,
상기 1가 양이온의 알긴산염은 (a) β-D-만누로네이트(mannuronate) 25 내지 35 중량% 및/또는 α-L-굴루로네이트(guluronate) 65 내지 75% 중량을 포함하고, (b) 평균 분자량이 30,000g/mol 내지 90,000/mol 인 것인, 필름.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 구강에 투여하기 적절한 필름을 제공한다:
(ⅰ) 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물;
(ⅱ) 하기 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성 약학 성분:
Figure pct00004
상기 화학식(I)에서,
Ar은
Figure pct00005
및
Figure pct00006
으로부터 선택되고,
X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성함; 및
(ⅲ) 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈)(poly(vinyl pyrrolidone)), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산)(poly(acrylic acid)), 또는 풀루란으로부터 선택되는 첨가제를 포함하며,
상기 1가 양이온의 알긴산염은 (a) β-D-만누로네이트(mannuronate) 25 내지 35 중량% 및/또는 α-L-굴루로네이트(guluronate) 65 내지 75% 중량을 포함하고, (b) 평균 분자량이 30,000g/mol 내지 90,000/mol 인 것인, 필름.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 환자의 치료에 사용되기 위한 발명에 따른 필름을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 환자의 마취, 통증관리, 또는 기억상실, 우울증 및 양극성 장애로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 발명에 따른 필름을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 환자의 마취, 통증관리, 또는 기억상실, 우울증 및 양극성 장애로부터 선택된 상태의 치료의 방법을 제공하는데, 상기 방법은 적어도 하나의 발명에 따른 필름을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 환자의 마취, 통증관리 또는 기억상실증, 우울증 또는 양극성 장애 치료를 위한 의약의 제조를 위한 발명에 따른 필름의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 발명에 따른 필름을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다:
(a) 활성 약학 성분을 물에 혼합하고, 선택적으로 이후에 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 농축된 산을 첨가함으로써 용액의 pH를 원하는 수준으로 조정하고, 바람직하게는 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하는 단계;
(b) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
(c) 점성이 있는 캐스트(cast)를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
(d) 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 희석된 산 또는 알칼리, 바람직하게는 희석된 알칼리를 첨가하여 상기 용액의 pH를 원하는 수준으로 조절하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3내지 5로 조정하는 단계;
(e) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
(f) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
(g) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
(h) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70°C의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
(i) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄(PET-lined aluminium)으로 만들어진 파우치이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계를 포함하는 방법.
또 다른 양상에서, 본 발명은 발명에 따른 필름을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
(a) 활성 약학 성분(API)의 염을 물에 혼합하는 단계;
(b) 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀루란으부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 상기 용액에 부가하는 단계;
(c) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
(d) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
(e) 선택적으로, 상기 캐스트에 물을 부가하는 단계;
(f) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
(g) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
(h) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
(i) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70°C의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
(j) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄으로 만들어진 것이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계.
도 1은 케타민 5mg 필름: 신선한 필름 대 구 필름의 용해 패턴을 보여준다. 위약(placebo) 필름의 용해 시간(Dissolution time, DT)을 대조군으로 간주하였다. DT = 용해 시간.
도 2은 5mg 단일 케타민 필름(F1), 10mg 단일 케타민 필름(F2), 두개의 5mg 케타민 필름(F3), 또는 5mg 케타민 정맥내 주사제(F4)를 투여한 이후, 0에서 480분 동안의 성체 비글 견(n=3)의 용량-조정 케타민 혈장 농도를 보여준다. 모든 용량 수준은 10mg 용량으로 동일하게 조정되었다.
도 3은 5mg 단일 케타민 필름(F1), 10mg 단일 케타민 필름(F2), 두개의 5mg 케타민 필름(F3), 또는 5mg 케타민 정맥내 주사제(F4)를 투여한 이후, 0에서 60분 동안의 성체 비글 견(n=3)의 케타민의 용량-조정 혈장 농도를 보여준다. 모든 용량 수준은 10mg 용량으로 동일하게 조정되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 케타민과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 환자에게 전달하기 위해 사용할 수 있는 구강에 투여하기 적절한 필름에 관한 것이다. 이러한 필름은 또한 구강 용해성 필름(oral dissolvable film, ODF) 및/또는 구강 경점막 필름(oral transmucosal film, OTF)으로 지칭될 수 있다. 이 필름은 전형적으로 환자 스스로 또는 또 다른 사람, 예를 들어 의사(medical practitioner), 간호사, 간병인, 사회 복지사, 환자의 동료, 환자의 가족 구성원에 의해 구강의 점막에 적용되는 알지네이트 필름이다. 이 필름은 생체접착성(bioadhesive)이며 적용 시 구강의 표면에 달라붙는다. 적용 이후, 알지네이트 필름은 용해되기 시작하여, 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)을 방출한다. 본 발명은 특히 마취, 통증관리, 그리고 기억상실증, 우울증 및 양극성 장애 치료에 유용하다.
의심을 피하기 위해, 상기 필름 자체에 대한 모든 대안적이고 바람직한 특징은 인간 환자의 치료에서의 상기 필름의 용도에 동등하게 적용된다.
용어의 정의
본 명세서에 정의된, 용어 "알킬(alkyl)"은 접두사에 표시된 탄소 원자 수를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, "C1-6 알킬" 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 1의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 1가의 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(iso-propyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(iso-butyl), tert-부틸(tert-butyl) 등이 있다. 바람직하게는, 알킬기는 C1-6 알킬기이고, 더 바람직하게는 C1-4 알킬기이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "아실(acyl)"은 -COR 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은, 본 명세서에서 각각 정의된 바와 같은, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 아릴(aryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl) 이거나 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 R은 추가로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH2, 알킬아미노, 또는 -COOH로부터 선택된 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 치환기들로 치환될 수 있다.
본 명세서에 정의된, 용어 "알킬렌(alkylene)"은 접두사에 표시된 탄소 원자 수를 갖는 2가의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 또는 2가의 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene), 1-메틸프로필렌(1-methylpropylene), 2-메틸프로필렌(2-methylpropylene), 부틸렌(butylene), 펜틸렌(pentylene) 등이 있다. 바람직하게는, 알킬렌기는 C1-8 알킬렌기이며, 더 바람직하게는 C3-6 알킬렌기이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 이중결합을 포함하고, 접두사에 표시된 탄소 원자 수를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하며 적어도 하나의 이중결합을 갖는 1가의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 포함하며 적어도 하나의 이중결합을 갖는 1가의 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 1,3-부타다이에닐(1,3-butadienyl), (CH2)2CH=C(CH3)2, CH2CH=CHCH(CH3)2 등이 있다. 바람직하게는, 알케닐기는 C2-6 알케닐기이며, 더 바람직하게는 C2-4 알케닐기이다
본 명세서에 정의된, 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -OR 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이며, 예를 들어 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(iso-propoxy), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(iso-butyl), tert-부틸(tert-butyl) 등이 있다. 바람직하게는 알콕시기는 C1-6 알콕시기이고, 더 바람직하게는 C1-4 알콕시기이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "알콕시카보닐(alkoxycarabonyl)"는 -C(O)OR 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 아릴(aryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl) 이거나 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 R은 추가로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH2, 알킬아미노, 또는 -COOH로부터 선택된 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 치환기들로 치환될 수 있다.
본 명세서에 정의된, 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 -NHR 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 알킬이며, 예를 들어 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), n-프로필아미노(n-propylamino), 이소프로필아미노(iso-propylamino) 등이 있다. 바람직하게는 알킬아미노기는 C1-6 알킬아미노기이고, 더 바람직하게는 C1-4 알킬아미노기이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "아릴(aryl)"은 1가 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 예를 들어 페닐(phenyl) 또는 나프틸(naphthyl) 등이 있다.
본 명세서에서 정의된, 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하고, 상기 R은 상기 정의된 아릴이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "카바메이트(carbamate)"는 -C(O)NRxRy 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rx와 Ry는 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 아릴(aryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl) 이거나 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 추가로 선택적으로 상기 Rx와 Ry는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH2, 알킬아미노, -COOH, 또는 알콕시카보닐로부터 선택된 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 치환기들로 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에 정의된, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 1가 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 고리형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 1 또는 2개의 탄소 원자는 옥소기(oxo group)로 대체될 수 있으며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등이 있다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 C3-10 시클로알킬기이며, 더 바람직하게는 C4-6 시클로알킬기이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "시클로알킬알킬(cycloaalkylalkyl)"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 시클로알킬이며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥실메틸 등이 있다. 본 명세서에서 정의된, 용어 "할로(halo)"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 또는 요오도(iodo), 바람직하게는 플루오로, 클로로를 지칭한다.
본 명세서에 정의된, 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 1 이상의 할로겐(halogen) 원소, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원소, 바람직하게는 불소(fluorine) 또는 염소(chlorine)로 치환된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 지칭하고, 상이한 할로젠으로 치환된 것을 포함하고, 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, 및 -CF(CH3)2 등이 있다. 바람직하게는, 할로알킬기는 C1-6 할로알킬기이며, 더 바람직하게는 C1-4 할로알킬기이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 -OR 라디칼을 지칭하며, 여기서 R는 상기 정의된 할로알킬이고, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2 등이 있다.
본 명세서에 정의된, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 1가의 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 방향족성 라디칼로서, 1개 이상의, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 고리원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자(heteroatom)이고 나머지 고리원자는 탄소인 것을 지칭한다. 대표적인 예는 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 푸라닐(furanyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함하고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 정의된, 용어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)"는 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 헤테로아릴이다.
본 명세서에 정의된, 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 4 내지 8개의 고리원자를 갖는 포화 또는 불포화 1가 모노시클릭(monocyclic) 기로서, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n 으로부터 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 여기서 n은 0 내지 2 사이의 정수이며, 나머지 고리 원자는 C인 것을 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 본 명세서에 정의된 (하나의) 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합(fused)되고, 단 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모노시클릭(monocyclic)이다. 또한, 헤테로사이클릴 고리에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 대체될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로사이클릴은 피롤리디노(pyrrolidino), 피페리디노(piperidino), 호모피페리디노(homopiperidino), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 모르폴리노(morpholino), 피페라지노(piperazino), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티오모르폴린(thiomorpholino) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화인 경우, 1 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있고, 단 상기 고리는 방향족이 아니다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 고리이며, 예를 들어 테트라히드로퓨라닐메틸(tetraydrofuranylmethyl), 피페라지닐메틸(piperazinylmethyl), 모르폴리닐에틸(morpholinylethyl) 등이 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, "실온(room temperature)"은 25°C의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "구강(oral cavity)"은 입의 공동(空洞)을 의미하는 것으로 이해되며, 상부 및 하부 입술 안쪽, 볼 안쪽의 모든 부분, 혀 아래의 설하영역(sublingual area), 혀 자체, 뿐만 아니라 위아래 잇몸과 경구개와 연구개(hard and soft palate)를 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "구강 점막(oral mucosa)"은 입 내부를 라이닝(lining)하는 점막을 의미하는 것으로 이해되며, 점막의 협측(buccal), 순측(labial), 설하(sublingual), 잇몸(ginigival) 또는 입술 부분, 연구개(soft palate) 및 경구개(hard palate)를 포함한다(그러나 배타적으로 지칭하는 것은 아니다).
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "주위 조건(ambient conditions)"은 25℃의 온도, 1기압의 압력 및 정상 조성의 공기(즉, 78% 질소, 21% 산소, 0.93% 아르곤 및 0.04% 이산화탄소)의 존재를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 필름
본 발명은 다음을 포함하는 구강에 투여하기 적절한 필름을 제공한다:
(ⅰ) 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물; 및
(ⅱ) 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성 약학 성분:
Figure pct00007
상기 화학식(I)에서,
Ar은
Figure pct00008
및
Figure pct00009
으로부터 선택되고,
X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성함; 을 포함하는 필름.
바람직하게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 케타민이다. 보다 바람직하게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 에스케타민(esketamine)이다. 대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 아르케타민(arketamine)과 에스케타민(esketamine)의 라세미 혼합물이다. 대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 아르케타민(arketamine)이다. 대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 아르케타민(arketamine)과 에스케타민(esketamine)의 비-라세미 혼합물이고, 바람직하게는 상기 아르케타민: 에스케타민 비율은 1:100 내지 100:1이다.
상기 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물의 필름 내에서의 기능은 필름 형성제로서 작용하는 것이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "필름 형성제(film-forming agent)"는 표면에 적용될 때 유연하고, 응집력 있고, 연속적인 덮개를 형성하는 화학 물질 또는 화학 물질 그룹을 지칭한다.
알긴산의 염인 알지네이트(alginate)는 갈조류(Phaeophyceae, 주로 Laminaria)에서 자연적으로 생성되는 선형 다당류이다. 일반적으로, 본 발명에서 사용되는 알지네이트는 유연한 사슬(flexible chain) 내에서 같이 연결되는 100 내지 3000개의 단량체 잔기를 포함한다. 이들 잔기는 β-(1,4)-결합된 D-만누론산(β-(1,4)-linked D-mannuronic acid)(M) 잔기와 α-(1,4)-결합된 L-굴루론산(L-guluronic acid)(G) 잔기의 두가지 유형이 있다. 전형적으로, 생리학적 pH에서, 폴리머의 각 잔기의 카복시산기는 이온화 된다. 두 잔기 유형은 서로의 에피머(epimer)이며, C5 위치의 입체화학에서만 차이가 있으며, D-만누론산 잔기는 중합 후 L-굴루론산 잔기로 효소적으로 전환(enzymatically converted)된다. 그러나, 폴리머 사슬에서 두개의 잔기 유형은 매우 다른 입체배위를 발생시키는데, 임의의 두 개의 인접한 D-만누론산 잔기는 4C1-2수평방향 연결(4C1-diequatorially linked)되는 반면, 임의의 두 개의 인접한 L-굴루론산 잔기는 4C1-2축방향 연결(4C1-diaxially linked) 되며, 이는 아래 화학식(Ⅱ)에 도시된 바와 같다.
Figure pct00010
전형적으로, 알지네이트 폴리머에서, 잔기는 동일하거나 정확히 교대하는 잔기들의 블록, 예를 들어 MMMMM…, GGGGG… 또는 GMGMGM…으로 조직된다. 상이한 1가 및 다가 양이온은 알지네이트 폴리머의 D-만누론산 및 L-굴루론산 잔기의 음으로 하전된 카르복실레이트 기에 대한 반대 이온으로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 상기 필름은 알지네이트 폴리머의 반대 이온이 1가 양이온인 알긴산염을 포함한다. 단일 알지네이트 폴리머 분자의 반대이온인 양이온은 모두 서로 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 바람직하게는, 알지네이트 폴리머의 반대이온은 Na+, K+ 및 NH4 +로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 알지네이트 폴리머의 반대이온은 Na+이다. 대안적으로, 상기 필름은 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물을 포함할 수 있다. 알긴산염의 혼합물은 Na+, K+ 및 NH4 +로부터 선택된 양이온의 알긴산염을 포함할 수 있다. 따라서, 전형적으로 알지네이트 사슬은 가교(cross-link)되지 않는데, 즉, 알지네이트 가닥 사이에 이온 가교가 없거나, 또는 실질적으로 없다. 알지네이트의 이온 가교는 2가 반대이온의 존재로 인해 발생한다. "실질적으로 없는(substantially no)" 가교의 의미는 필름에서 알지네이트 폴리머 사슬의 10 중량% 미만이 가교된다는 의미로 받아들여질 수 있고, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 2 중량% 미만, 여전히 더 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만이다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 필름은 2가 양이온의 알긴산염을 포함하지 않는다.
알지네이트는 상업적으로 입수 가능하며 통상의 기술자는 통상의(routine) 기술을 사용하여 합성할 수 있다.
전형적으로, 상기 필름은 Brookfield LVF 점도계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.에서 입수)로 20 ℃의 온도의 10% 수용액 (w/w)에서, 20 rpm의 전단 속도(shear rate)로 No. 2 스핀들(spindle)을 이용하여 측정 시, 100-1000 mPa.s 또는 200-800 mPa.s 또는 300-700 mPa.s의 동적 점도(dynamic viscosity)를 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 필름은 50 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 75 중량%의 평균 굴루로네이트(guluronate)(G) 함량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 필름은 15 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 35 중량%의 평균 말루로네이트(maluronate)(M) 함량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 필름은 평균 분자량이 20,000g/mol 내지 90,000g/mol, 예컨대 30,000g/mol 내지 90,000g/mol, 또는 35,000g/mol 내지 85,000g/mol, 또는 40,000g/mol 내지 70,000g/mol, 또는 40,000g/mol 내지 50,000g/mol 범위인 알지네이트 조성물을 포함한다. 전형적으로, 상기 필름은 50 내지 85%의 평균 굴루로네이트(guluronate)(G) 함량, 15 내지 50%의 평균 말루로네이트(maluronate)(M) 함량, 및 20,000 g/mol 내지 90,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 필름은 50 내지 85%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 15 내지 50%의 평균 말루로네이트(maluronate)(M) 함량, 및 30,000 g/mol 내지 90,000g/mol 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 필름은 60 내지 80%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 20 내지 40%의 평균 말루로네이트(maluronate)(M) 함량, 및 30,000g/mol 내지 90,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 필름은 65 내지 75%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 25 내지 35%의 평균 말루로네이트(maluronate)(M) 함량, 및 30,000g/mol 내지 90,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, (a) 알지네이트 조성물의 말루로네이트 및 굴루로네이트의 특정 평균 상대 비율 및 (b) 알지네이트 조성물의 특정 평균 분자량 둘 모두의 조합이 필름에 바람직한 생체 접착 특성(bioadhesive properties)를 부여하는 것으로 여겨진다.
1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물은 필름에 존재하는 유일한 필름 형성제(film-forming agent)일 수 있다. 대안적으로, 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물 이외에 1종 이상의 추가의 필름 형성제를 포함할 수 있다.
필름이 알긴산염으로서 Protanal® LFR 5/60 또는 Protanal® LF 10/60(둘 모두 FMC BioPolymer로부터 상업적으로 입수가능한 알긴산나트륨 제품)을 포함하는 것이 바람직하다. Protonal® LFR 5/60은 Laminaria hyperborean의 줄기에서 추출한 저분자량 저점도 알긴산나트륨이다. Protanal® LF 10/60은 65-75/25-35의 G/M % 비율, 및 Brookfield LVF 점도계로 20 ℃의 온도의 1% 수용액에서, 20 rpm의 전단 속도(shear rate)로 No. 2 스핀들(spindle)을 이용하여 측정 시, 20-70 mPas의 점도를 갖는 알긴산나트륨이다. Protanal® LF 10/60은 Protanal® LFR 5/60보다 더 높은 평균 분자량과 더 높은 점도를 갖는다.
임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 더 높은 점도의 알긴산염을 가진 필름은 유사한 두께의 낮은 점도의 알긴산염을 포함하는 필름보다 상기 구강(cavity) 점막에 대한 접착을 통해 구강에 적용한 이후 더 긴 체류 시간(residence time) (즉, 용해 시간(dissolving time))을 갖는 것으로 여겨진다. 필름 내의 알지네이트 조성물의 점도는 상이한 점도를 갖는 임의의 수의 알지네이트를 혼합함으로써 조정될 수 있는 것으로 여겨진다. 전형적으로, 유일한 알지네이트 성분으로서 Protanal® LFR 5/60을 포함하는 약 1mm 두께의 필름은 구강 점막에 부착된 후 대략 3-10분의 체류 시간(residence time)을 갖는다. 대조적으로, 유일한 알지네이트 성분으로서 Protanal® LF 10/60을 포함하는 약 1mm 두께의 필름은 구강 점막에 부착된 후 약 30분의 체류 시간(residence time)을 갖는다.
따라서, 구강 내 필름의 긴 체류 시간이 요구되는 경우, 전형적으로 필름이 알긴산염으로서 Protanal® LF 10/60을 포함하는 것이 바람직하다. 그러나, 알긴산염으로서 Protanal® LFR 5/60을 포함하는 필름과 비교하여, 알긴산염으로서 Protanal® LF 10/60을 포함하는 필름은 구강의 점막에 적용될 때 전형적으로 열등한 접착 특성을 나타낸다. 보다 일반적으로, 더 긴 평균 사슬 길이를 갖는 필름-형성제는 더 짧은 평균 사슬 길이를 갖는 필름-형성제보다 점막에 더 불량한 접착력을 나타내는 것으로 보여진다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 구강 점막에 대한 필름의 보다 우수한 점막 접착력은 필름 내에 함유된 활성 성분을 작용 부위로 보다 효율적으로 전달할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 구강 내 필름의 긴 체류 시간이 특별히 필요하지 않은 경우 알긴산염으로 Protanal® LFR 5/60을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
필름이 알긴산염으로서 Protanal® LFR 5/60을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
필름은 또한 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산 염을 함유하는 알긴산염의 혼합물 이외의 필름 형성제를 포함할 수 있다. 이러한 다른 필름 형성제는 폴리(비닐 피롤리돈)(PVP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴록사머(poloxamer), 풀루란 등과 같은 제제를 포함한다. 그러나, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물 이외에 임의의 다른 필름 형성제가 필름에 존재하는 경우, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물은 존재하는 임의의 다른 필름 형성제보다 과량으로 필름에 존재할 것이다. 바람직하게는, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물 대 모든 다른 필름 형성제(예: 필름에 존재하는 PVP, HPMC, 폴록사머 및/또는 풀루란)의 비율(중량 기준)은 1:1 이상, 또는 2:1 이상, 또는 3:1 이상, 또는 4:1 이상, 또는 5:1 이상, 또는 10:1 이상, 또는 20:1 이상, 또는 50:1 이상, 또는 100:1 이상, 또는 200:1 이상이다. 바람직하게는, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물은 필름에 존재하는 필름 형성제의 총 중량의 50% 이상을 구성하며, 보다 바람직하게는 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 98 중량% 이상, 99 중량% 이상, 또는 필름에 존재하는 필름 형성제의 총 중량의 99.5% 이상을 구성한다.
바람직하게는, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물은 실질적으로 필름에 존재하는 유일한 필름 형성제이다. 일부 경우에, 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물은 필름에 존재하는 유일한 필름 형성제이다. 대안적으로, 필름은 어떠한 또는 실질적으로 어떠한(substantially any) 폴리(비닐 피롤리돈)도 포함하지 않는다. 대안적으로, 필름은 어떠한 또는 실질적으로 어떠한 풀루란도 포함하지 않는다. 대안적으로, 필름은 어떠한 또는 실질적으로 어떠한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스도 포함하지 않는다. 대안적으로, 필름은 어떠한 또는 실질적으로 어떠한 폴록사머(poloxamer)도 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용된, "실질적으로 어떠한(substantially any)" 특정 구성요소도 포함하지 않는 필름에 대한 언급은 특정 구성요소가 필름의 필수 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한, 미량의 특정 구성요소를 함유할 수 있는 필름을 의미한다. 따라서, 전형적으로, 실질적으로 어떠한(substantially any) 특정 구성요소도 포함하지 않는 필름은 특정 구성요소 5 중량% 미만, 바람직하게는 특정 구성요소 1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 특정 구성요소 0.1 중량% 함유하는 필름을 지칭한다.
필름-형성제로서 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물의 사용이 PVP, HPMC, 폴록사머 및/또는 풀루란과 같은 대체 필름 형성제 사용에 비해 이점이 있다는 것이 본 발명의 발견이다. 특히, 주요 필름-형성제로서 알지네이트의 사용은 본 발명의 필름이 PVP, HPMC, 폴록사머 또는 풀루란과 같은 다른 필름-형성제를 주로 포함하는 필름에 비해 우수한 접착 특성을 갖도록 보장한다. 본 발명의 필름은 생체접착성(bioadhesive)이며; 즉, 본 발명의 필름은 완전히 용해되기 전에 포유동물 대상의 구강 내 습한 표면(즉, 점막)에 단단히 부착될 수 있다. 알지네이트가 주요 필름 형성제가 아닌 필름은 전형적으로 이러한 바람직한 특성을 갖지 않는다. 본 발명의 추가적인 유리한 발견은 1차 필름 형성제로서 알지네이트의 선택이 필름의 균질성(homogeneity) 및 기타 바람직한 물리적 특성을 유지하면서 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient)(예를 들어, 케타민)의 치료 유효 용량(therapeutically effective doses)을 필름에 로딩할 수 있게 한다는 것이다.
특정 이론에 구속되지 않고, 알지네이트가, 예를 들어 PVP, HPMC, 폴록사머 및 풀루란보다 바람직한 필름 형성제인 이유 중 하나는 음으로 하전된 알긴산염이 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양으로 하전된 아민염(즉, API)에 대한 반대이온으로서, 따라서 필름 제조 동안 무정형 고체 분산체(solid, amorphous dispersion)을 생성(즉, 바람직한 물리적 특성을 갖는 투명한 필름의 생성을 가능하게 함)하기 때문으로 여겨진다.
전형적으로, 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 1 이상의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염의 혼합물 15 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 18 중량% 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 93중량%, 더욱 바람직하게는 25중량% 내지 91중량%, 가장 바람직하게는 30중량% 내지 90중량%을 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 또한 잔류 수분 함량을 함유할 수 있다. 전형적으로, 필름은 잔류 수분 0 중량% 내지 20 중량%를 포함한다. 보다 전형적으로, 필름은 잔류 수분 5 중량% 내지 15 중량%를 포함한다. 바람직하게는, 필름은 잔류 수분 9 중량% 내지 11 중량%를 포함한다. 가장 바람직하게는, 필름은 잔류 수분을 약 10 중량% 포함한다. 전형적으로 필름의 낮은 수분 함량은, 필름을 전형적으로 수분 함량이 더 높은 페이스트(pastes) 또는 겔(gels)(예: 히드로겔)과 구별시킨다. 따라서, 전형적으로 본 발명의 필름은 페이스트(paste)가 아니다. 전형적으로, 본 발명의 필름은 겔(gel)이 아니다.
본 발명에 따른 필름은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)을 포함하는데, 화학식(Ⅰ)은
Figure pct00011
이고,
상기 화학식(I)에서,
Ar은
Figure pct00012
및
Figure pct00013
으로부터 선택되고,
X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다.
따라서, 전형적으로 R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 전형적으로, R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 대안적으로, R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다.
전형적으로, Ar은
Figure pct00014
이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 바람직하게는, X는 수소, 할로, OH, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, X는 수소, 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, X는 수소, 할로 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, X는 수소 및 할로로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, X는 할로이고, 바람직하게는 클로로(chloro)이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 바람직하게는, Y는 수소, 할로, OH, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Y는 수소, 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, Y는 수소, 할로 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, Y는 수소 및 할로로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Y는 수소이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 바람직하게는, Z는 수소, 할로, OH, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Z는 수소, 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, Z는 수소, 할로 및 메톡시로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, Z는 수소 및 메톡시로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Z는 수소이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 수소, 예를 들어, X, Y 및 Z 중 2개 또는 3개는 수소이다. 바람직하게는, X, Y 및 Z 중 2개는 수소이다. 예를 들어, 일부 구체예(embodiments)에서 X 및 Z는 수소이고, Y는 메톡시이다. 바람직하게는, Y 및 Z는 수소이고, X는 할로, 바람직하게는 클로로이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 수소이다. 전형적으로, R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소, 치환되지 않은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 메틸이다.
이러한 양상에서, 바람직하게는, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소이다. 보다 바람직하게는, R1은 수소이고, R2는 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소, 치환되지 않은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 메틸이다.
이러한 양상에서, 대안적으로, R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다. 이 경우, 바람직하게는, R1과 R2는 연결되어 4 내지 6개의 탄소, 가장 바람직하게는 5개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다. 전형적으로, 이들의 구체예에서, Q는 -CH2-이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 Q는 -CH2-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, Q는 -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 가장 바람직하게는, Q는 -(C=O)-이다.
대안적으로, Ar은
Figure pct00015
이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 R1은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 수소이다. 전형적으로, R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소, 치환되지 않은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 에틸이다.
이러한 양상에서, 바람직하게는 R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소이다. 보다 바람직하게는, R1은 수소이고, R2는 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소, 치환되지 않은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 메틸이다.
이러한 양상에서, 대안적으로, R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다. 이 경우, 바람직하게는, R1과 R2는 연결되어 4 내지 6개의 탄소, 가장 바람직하게는 5개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성한다. 전형적으로, 이들의 구체예에서, Q는 -CH2-이다.
이러한 양상에서, 전형적으로 Q는 -CH2-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 여기서 R는 수소 또는 C1-6- 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, Q는 -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 가장 바람직하게는, Q는 -(C=O)-이다.
바람직하게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 케타민, 틸레타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 케타민의 구조는 하기 화학식(Ⅲ)으로 제공된다.
Figure pct00016
화학식(Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 치환기 Q가 -CH2-가 아닌 경우, Q, 아릴 및 NR1R2기가 결합된 탄소 원자는 입체 중심이다. 유사하게, 치환기 Q가 -CH(OH)- 또는 -CH(Me)-인 경우, 시클로헥세인 유래(cyclohexane-derived) 고리의 일부를 형성하는 Q의 탄소 원자는 입체 중심이다. 따라서, 특정 화학식(Ⅰ)의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 레졸루션(resolution)와 같은 광학 활성 형태를 제제하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화학식(Ⅰ)은 그의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 형태뿐만 아니라 그의 화합물의 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포괄한다.
따라서, 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 화합물이 케타민인 경우, 이는 화학식(Ⅰ)의 화합물이 (S)-케타민(보통 에스케타민(esketamine)으로 지칭됨), (R)-케타민(보통 아르케타민(arketamine)으로 지칭됨), 또는 에스케타민과 아르케타민의 혼합물인 것을 의미한다.
가장 바람직하게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 에스케타민 또는 에스케타민과 아르케타민의 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 에스케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 대안적인 바람직한 구체예에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 에스케타민 및 아르케타민의 라세미 혼합물이다. 에스케타민의 구조는 하기 화학식(Ⅳ)로 제공된다.
Figure pct00017
대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 아르케타민일 수 있다. 아르케타민의 구조는 하기 화학식(Ⅳa)로 제공된다.
Figure pct00018
활성 약학 성분(API)은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 다형체(polymorph), 공결정체(co-crystal), 수화물 또는 용매화물, 바람직하게는 케타민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 다형체(polymorph), 공결정체(co-crystal), 수화물 또는 용매화물, 예를 들어 아르케타민, 에스케타민, 또는 아르케타민과 에스케타민의 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 다형체(polymorph), 공결정체(co-crystal), 수화물 또는 용매화물, 더욱 바람직하게는 에스케타민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 다형체(polymorph), 공결정체(co-crystal), 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
대안적으로, API는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 프로드럭(prodrug), 바람직하게는 케타민의 프로드럭, 예를 들어 아르케타민, 에스케타민, 또는 아르케타민과 에스케타민의 혼합물의 프로드럭, 더욱 바람직하게는 에스케타민의 프로드럭일 수 있다. 본 명세서의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 "프로드럭(prodrug)"는 인체에 투여된 후 생체내에서(in vivo) 화학식(Ⅰ)의 화합물로 대사될 수 있는 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 프로드럭은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 N-아실, N-알콕시카보닐 및 N-카르바메이트(N-carbamate) 유도체, 즉, R1 또는 R2 중 어느 하나가 아실, 알콕시카보닐 또는 카르바메이트인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 프로드럭은 케타민의 프로드럭, 더욱 바람직하게는 화학식(Ⅴ)의 화합물의 프로드럭이다 :
Figure pct00019
상기 화학식(Ⅴ)에서 R은 아실, 알콕시카보닐 또는 카바메이트.
본 발명의 제1 구체예에서, API는 화학식(Ⅰ)의 중성 화합물이고, 바람직하게는 케타민의 유리 염기(free base) 형태이다. 이 구체예에서, 필름은 전형적으로 산 HxA를 함유하고, 여기서 A는 이온 반경이 2.65Å 이상인 반대 이온이고, x는 반대 이온 A의 전하와 동일한 양의 정수이다. 놀랍게도, 본원 발명의 필름에서의 상기 산의 존재는 필름에서의 케타민 결정의 성장을 방지하여 주변 조건 하에 보관하는 동안 필름 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 특정 이론에 구속되지 않고, 반대이온 A의 전기음성도 및/또는 크기가 이러한 효과에 역할을 할 수 있다고 생각된다.
바람직하게는, 반대이온 A의 이온 반경은 2.70Å 이상, 더 바람직하게는 2.75Å 이상, 가장 바람직하게는 2.80Å 이상, 예를 들어 3.0Å이상, 또는 3.5Å 이상을 갖는다.
전형적으로, 반대이온 A의 반데르발스 부피(분자 부피)는 45 Å3 이상, 바람직하게는 50 Å3, 또는 가장 바람직하게는 55 Å3이상, 예를 들어 60 Å3 이상 또는 75Å3 또는 100 Å3 이상이다.
바람직하게는, 산 HxA는 pKa 값이 0 이상인 약산이다.
바람직하게는, 산 HxA는 아세트산, 아스코르브산, 인산, 구연산, 타르타르산, 아크릴산, 폴리(아크릴산), 요오드산, 말산, 메탄술폰산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 산 HxA는 인산이다.
전형적으로, 필름에 첨가되는 산의 양은 원하는 양의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 API(예를 들어, 케타민)로서 함유하는 수용액에 산을 첨가할 때, pH 3.0 이상, 바람직하게는 3.5 이상, 가장 바람직하게는 4.0 이상을 달성하는 데 필요한 양이며, 예를 들어 약 4.0 이다.
이 구체예의 일부 양상에서, 필름은 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀루란으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함한다. 놀랍게도, 이러한 첨가제는 필름에서 케타민 결정 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 특히 바람직한 첨가제는 폴리(아크릴산)이다. 이러한 양상에서, API:첨가제 비율은 전형적으로 1:1 이상이고, 예를 들어 1:1 내지 1:1000이며, 전형적으로 1:1 내지 1:500이고, 바람직하게는 1:1 내지 1:200이며, 더 바람직하게는 1:1 내지 1:100이고, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 1:50이고, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 1:20이고, 훨씬 더 바람직하게는 1:1 내지 1:10 이고, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:5이며, 예를 들어 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3 또는 1:1 내지 1:2 이다. 대안적으로, API:첨가제 비율은 1:1 미만일 수 있고, 예를 들어 0.1:1 내지 1:1, 0.2:1 내지 1:1 또는 0.5:1 내지 1:1이다. 이러한 양상에서, 알지네이트:첨가제 비율은 전형적으로 1:100 내지 100:1이고, 바람직하게는 1:50 내지 50:1이고, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 10:1이고, 더욱 더 바람직하게는 1:5 내지 5:1이고, 더욱 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1이며, 가장 바람직하게는 1:1 내지 2:1이다.
이러한 구체예에서, API는 필름 내에 다양한 양으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 필름은 API 0.001 중량% 내지 75 중량%, 바람직하게는 API 0.01 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 API 0.15 중량% 내지 50 중량%, 더욱 더 바람직하게는 API 0.2 중량% 내지 45 중량% 및 가장 바람직하게는 API 0.25 중량% 내지 40 중량%를 포함한다.
본 발명의 제2 구체예에서, API는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 케타민의 약학적으로 허용가능한 염이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물이 염기성 질소 원자를 함유하기 때문에, 전형적으로 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 아세트산염, 프로피온산염(propionate), 이소부티르산염(isobutyrate), 벤조산염(benzoate), 숙신산염(succinate), 수베르산염(suberate), 타르타르산염(tartrate), 구연산염(citrate), 푸마르산염(fumarate), 말론산염(malonate), 말레산염(maleate), 아디핀산염(adipate), 다이-메실산염(di-mesylate), 황산염(sulfate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 질산염(nitrate), 탄산염(carbonate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 인산염(phosphate), 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 아망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민(N,N'- dibenzylethylenediamine), 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카마인(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 수지(polyamine resins), 프로카인(procaine), 퓨린, 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 화학식(Ⅰ)의 트로메타민 염(tromethamine salts)이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 염 형태는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 아세트산염, 프로피온산염, 이소부티르산염, 벤조산염, 숙신산염, 수베르산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염, 아디핀산염, 다이-메실산염, 황산염, 벤젠술폰산염, 질산염, 탄산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염을 포함한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 보다 바람직한 염 형태는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염산염 및 브롬화수소산염, 특히 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염산염을 포함한다.
본 명세서에 정의된, 용어 "화학식(Ⅰ)의 화합물(compound of Formula (Ⅰ))은 분자가 중성(즉, 이온화되지 않은) 형태로 존재하는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 형태를 지칭한다. 용어 "화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염"은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 화합물이 케타민인 경우, 용어 "케타민의 약학적으로 허용가능한 염"은 아민기가 양성자화된 케타민의 임의의 염을 지칭한다.
전형적으로, 이 구체예에서, API는 케타민의 아세트산염, 프로피온산염(propionate), 이소부티르산염, 벤조산염, 숙신산염, 수베르산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염, 아디핀산염, 다이-메실산염, 황산염, 벤젠술폰산염, 질산염, 탄산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염으로부터 선택되는 케타민의 약학적으로 허용가능한 염이다. 케타민의 바람직한 염 형태는 케타민의 염산염 및 브롬화수소산염을 포함하고, 더욱 바람직하게 케타민의 약학적으로 허용 가능한 염은 케타민의 염산염이다.
전형적으로, 이 구체예에서, API는 에스케타민의 아세트산염, 프로피온산염(propionate), 이소부티르산염, 벤조산염, 숙신산염, 수베르산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염, 아디핀산염, 다이-메실산염, 황산염, 벤젠술폰산염, 질산염, 탄산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염으로부터 선택되는 에스케타민의 약학적으로 허용가능한 염이다. 에스케타민의 바람직한 염 형태는 케타민의 염산염 및 브롬화수소산염을 포함하고, 더욱 바람직하게 에스케타민의 약학적으로 허용 가능한 염은 에스케타민의 염산염이다.
대안적으로, 이 구체예에서, 이 실시예에서, API는 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 아세트산염, 프로피온산염(propionate), 이소부티르산염, 벤조산염, 숙신산염, 수베르산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염, 아디핀산염, 다이-메실산염, 황산염, 벤젠술폰산염, 질산염, 탄산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염으로부터 선택되는 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 바람직한 염 형태는 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 염산염 및 브롬화수소산염을 포함하고, 더욱 바람직하게 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 아르케타민과 에스케타민의 라세미 혼합물의 염산염이다.
대안적으로, 이 구체예에서, 이 실시예에서, API는 아르케타민의 아세트산염, 프로피온산염(propionate), 이소부티르산염, 벤조산염, 숙신산염, 수베르산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염, 아디핀산염, 다이-메실산염, 황산염, 벤젠술폰산염, 질산염, 탄산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염으로부터 선택되는 아르케타민의 약학적으로 허용가능한 염이다. 아르케타민의 바람직한 염 형태는 아르케타민의 염산염 및 브롬화수소산염을 포함하고, 더욱 바람직하게 아르케타민의 약학적으로 허용 가능한 염은 아르케타민의 염산염이다.
이 구체예에서, 상기 필름은 전형적으로 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀루란으로부터 선택되는 첨가제를 함유한다. 이러한 첨가제는 또한 놀랍게도 알지네이트 필름에서 케타민 결정 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 특히 바람직한 첨가제는 폴리(아크릴산)이다.
상기 필름에서 API:첨가제 비율은 다를 수 있다. 그러나, API:첨가제 비율은 전형적으로 1:1 이상이고, 예를 들어 1:1 내지 1:1000이며, 전형적으로 1:1 내지 1:500이고, 바람직하게는 1:1 내지 1:200이며, 더 바람직하게는 1:1 내지 1:100이고, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 1:50이고, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 1:20이고, 훨씬 더 바람직하게는 1:1 내지 1:10 이고, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:5이며, 예를 들어 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3 또는 1:1 내지 1:2 이다. 대안적으로, API:첨가제 비율은 1:1 미만일 수 있고, 예를 들어 0.1:1 내지 1:1, 0.2:1 내지 1:1 또는 0.5:1 내지 1:1이다.
상기 필름에서 알지네이트:첨가제 비율은 다를 수 있다. 그러나, 알지네이트:첨가제 비율은 전형적으로 1:10 내지 50:1이고, 바람직하게는 1:10 내지 10:1이고, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 5:1이고, 더욱 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1이며, 가장 바람직하게는 1:1 내지 2:1이다.
이러한 구체예에서, API는 상기 필름 내에 다양한 양으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 필름은 API 0.001 중량% 내지 75 중량%, 바람직하게는 API 0.01 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 API 0.15 중량% 내지 50 중량%, 더욱 더 바람직하게는 API 0.2 중량% 내지 45 중량% 및 가장 바람직하게는 API 0.25 중량% 내지 40 중량%를 포함한다.
이 구체예의 일부 양상에서, 상기 필름은 산 HxA를 더 함유하고, 여기서 A는 이온 반경이 2.65　Å이상인 반대 이온이고, 바람직하게는 2.70 Å 이상, 더 바람직하게는 2.75 Å 이상, 가장 바람직하게는 2.80 Å 이상, 예를 들어 3.0 Å 이상, 또는 3.5 Å 이상이다. 선택적으로, 반대이온 A의 반데르발스 부피(분자 부피)는 45 Å3 이상, 바람직하게는 50 Å3, 또는 가장 바람직하게는 55 Å3 이상, 예를 들어 60 Å3 이상 또는 75 Å3 또는 100 Å3 이상이다. 바람직하게는, 산 HxA는 아세트산, 아스코르브산, 인산, 구연산, 타르타르산, 아크릴산, 폴리(아크릴산), 요오드산, 말산, 메탄술폰산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 산 HxA는 인산이다. 전형적으로, 필름에 첨가되는 산의 양은 원하는 양의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 API(예를 들어, 케타민)로서 함유하는 수용액에 산을 첨가할 때, pH 3.0 이상, 바람직하게는 3.5 이상, 가장 바람직하게는 4.0 이상을 달성하는 데 필요한 양이며, 예를 들어 약 4.0 이다.
전형적으로(본 발명의 어느 한 구체예에서), 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 필름에 존재하는 유일한 API이다. 그러나, 필름은 대안적으로 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 하나 이상의 추가 활성 약학 성분을 포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 필름(어느 한 구체예의)은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 15 중량% 내지 99 중량%, 물 0 중량% 내지 20 중량% 및 API(활성 약학 성분) 0.001 중량% 내지 75 중량%을 포함한다. 더욱 바람직하게, 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 20 중량% 내지 93 중량%, 물 5 중량% 내지 15 중량% 및 API(활성 약학 성분) 0.15 중량% 내지 50 중량%을 포함한다. 훨씬 더 바람직하게, 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 25 중량% 내지 91 중량%, 물 9 중량% 내지 11 중량% 및 API(활성 약학 성분) 0.2 중량% 내지 45 중량%을 포함한다.
본 발명에 따른 필름(어느 한 구체예의)은 선택적으로 상기 논의된 것 이외에 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따른 필름은 하기 중 하나 이상을 추가로 포함한다:
(ⅰ) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매;
(ⅱ) 하나 이상의 완충 성분(buffering component);
(ⅲ) 하나 이상의 가소제(plasticizer), 충전제(filler), 맛-차폐제(taste-masking agent) 또는 방향제(flavouring agent)와 같은 하나 이상의 부형제(excipient);
(ⅳ) 하나 이상의 산성화제 또는 염기성화제;
(ⅴ) 하나 이상의 투과 증진제(permeation enhancer);
(ⅵ) 자가-마이크로유화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)) 또는 자가-나노유화 약물 전달 시스템(self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS))과 같은 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system (SEDDS));
(ⅶ) 하나 이상의 킬레이트제(chelating agent);
(ⅷ) 하나 이상의 항산화제;
(ⅸ) 하나 이상의 항균제; 및
(ⅹ) 하나 이상의 무기 염.
상기 필름은 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 용매는 비수성(non-aqueous) 용매, 또는 물과 비수성 용매의 조합일 수 있다. 비수성 용매의 예는 독성이 없어야 하며, 에탄올, 아세톤, 벤질알코올, 다이에틸렌글리콜모노에틸에터, 글리세린, 헥실렌글리콜, 이소프로필알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 다이에틸세바스산염(diethyl sebacate), 다이메틸이소소르비드(dimethyl isosorbide), 프로필렌탄산염, 다이메틸설폭사이드, 트랜스큐톨(transcutol), 트리아세틴, 지방산 에스테르 및 대두유, 땅콩유, 올리브유, 팜유, 유채씨유, 옥수수 오일, 코코넛 오일, 기타 식물성 오일 등을 포함하되, 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 필름은 임의의 적절한 완충 성분(buffering component)을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "완충 성분(buffering component)"은 용액에 용해될 때 상기 용액이 산 또는 염기의 후속 첨가 후 pH 변화에 저항할 수 있게 하는 임의의 화학 물질을 의미한다. 본 발명의 필름에 사용하기에 적절한 완충 성분은 3.0 내지 5.5의 pH 범위 내에서 효과적인 완충제인 완충 성분일 것이다. 바람직하게는, 상기 완충 성분은 3.8 내지 5.5의 pH 범위 내에서 효과적인 완충액이다. 적절한 완충 성분의 예에는 인산염, 황산염, 구연산염 및 아세트산염이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 완충제는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염과 같은 1가 양이온의 염일 수 있다. 특히 바람직한 완충 성분은 구연산 및 인산이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate)을 포함한다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 케타민은 5.5 초과의 pH에서 산화에 대해 낮은 안정성을 갖는 것으로 여겨진다. 또한, 특정 이론에 구속되지 않고, 알지네이트는 3.8 미만의 pH에서 겔(gel)화되는 경향이 있는 것으로 여겨진다.
상기 필름은 완충 성분 0.1 중량% 내지 10 중량%, 전형적으로 0.2 중량% 내지 8 중량%, 전형적으로 0.3 중량% 내지 6 중량%, 전형적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 완충 성분을 추가로 포함하지 않을 수 있다.
필름은 하나 이상의 충전제 또는 가소제와 같은 임의의 적절한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 필름은 가소제 및 충전제 둘 다를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 가소제 또는 충전제 중 하나만을 포함할 수 있다. 필름은 가소제를 포함하는 것이 바람직하다. 어떤 상황에서는 필름이 충전제를 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 필름이 가소제를 포함하지만 충전제는 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다. 필름은 맛-차폐제 또는 방향제를 추가로 포함할 수 있다. 맛-차폐제는 감미료(sweetener)일 수 있다.
가소제는 존재하는 경우 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, 필름은 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 가소제를 포함한다. 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 가소제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 필름은 가소제로서 글리세롤 및 소르비톨 둘 다를 포함한다. 가장 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함한다. 필름은 존재하는 각 가소제를 0 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 각 가소제를 1 중량% 내지 35 중량%, 더욱 바람직하게는 각 가소제를 2 중량% 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 각 가소제를 3 중량% 내지 25 중량% 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 가소제를 첨가하는 것, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨의 조합은 필름의 유연성과 굽힘성(pliability)을 증가시켜 취성(brittleness)을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이것은 필름을 취급하고 사용하기 쉽게 만든다고 여겨진다.
충전제는 존재하는 경우, 예를 들어 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 또는 이산화티타늄(titanium dioxide)일 수 있다. 충전제의 적절한 양은 전체 약학적 조성물의 0 중량% 내지 20 중량%, 예를 들어 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있다.
방향제는 존재하는 경우, 예를 들어 아카시아, 아니스 오일(anise oil), 캐러웨이 오일(caraway oil), 카다멈(cardamom), 체리 시럽, 계피, 구연산 시럽, 정향 오일(clove oil), 코코아, 고수풀 오일(coriander oil), 에틸 바닐린(ethyl vanillin), 회향 오일(fennel oil), 생강, 글리세린, 감초(glycyrrhiza), 꿀, 라벤더 오일, 레몬 오일, 만니톨(mannitol), 육두구 오일(nutmeg oil), 오렌지 오일, 등화수(orange flower water), 페퍼민트 오일, 라즈베리, 장미 오일, 장미수, 로즈마리 오일, 사르사파릴라 시럽(sarsaparilla syrup), 스피어민트 오일, 타임 오일(thyme oil), 톨루발삼 시럽(tolu balsam syrup), 바닐라, 와일드 체리 시럽 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것일 수 있다. 필름은 존재하는 각각의 방향제 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 각 방향제 0.01 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 각 방향제 0.1 중량% 내지 3 중량%를 포함할 수 있다.
필름은 산성화제 또는 염기성화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "산성화제(acidifying agent)"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 약학적 조성물을 산성화하기 위해 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 정의된 "염기성화제(basifying agent)"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 약학적 조성물을 염기성화하기 위해 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다.
전형적으로, 필름은 염기성화제를 포함한다. 전형적으로 염기성화제는 알칼리(alkali)이다. 적절한 염기성화제의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 염기성화제는 수산화나트륨이다. 대안적으로, 필름은 산성화제를 포함할 수 있다. 적합한 산성화제의 예는 아세트산, 디히드로아세트산(dehydro acetic acid), 알긴산(alginic acid), 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 구연산, 에데트산(edetic acid), 염산, 이소스테아르산(isostearic acid), 젖산, 질산, 올레산, 인산, 말산, 메탄술폰산, 소르브산, 스테아르산, 황산, 타르타르산 및 운데실렌산(undecylenic acid)을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 산성화제는 인산이다.
본 발명에 따른 필름은 필름 형성 용액의 건조를 통해 제조된다(아래 참조). 전형적으로, 충분한 양의 산성화제 또는 염기성화제를 첨가하여(필름을 형성하기 위해 건조되기 전에) 필름-형성 용액의 pH를 3.0 내지 5.5의 pH, 바람직하게는 3.8 내지 3.8 내지 5.5의 pH로 조정한다.
필름은 임의의 적절한 투과 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "투과 증진제(permeation enhancer)"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 상피 또는 다른 생체막(biological membrane)을 통과하는 추가 물질의 흡수를 도울 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 특히, "투과 증진제"라는 용어는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 협측 점막(buccal mucosa)을 가로질러 추가 물질의 흡수를 도울 수 있는 화학적 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 투과 증진제는 전형적으로 작용 기전에 따라 측세포(paracellular) (para) 또는 세포횡단(transcellular) (trans) 투과 증진제의 두 가지 범주로 나눌 수 있다. 측세포 투과 증진제는 상피 또는 다른 생체막에서 세포 사이의 세포간 공간을 통해 추가 물질의 흡수를 돕는 것들이다. 세포횡단 투과 증진제는 상피 또는 다른 생체막의 세포를 통해 추가 물질의 흡수를 돕는 것이며, 여기서 추가 물질은 상피 또는 기타 생체막에서 정단세포막(apical cell emembrane) 및 기저외측(basolateral)세포막 둘 다를 통과한다.
전형적으로, 필름은 하나 이상의 측세포 투과 증진제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 하나 이상의 세포횡단 투과 증진제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 적어도 하나의 측세포 투과 증진제 및 적어도 하나의 세포횡단 투과 증진제를 포함할 수 있다.
전형적으로, 투과 증강제는 존재하는 경우, 비이온성(non-ionic), 양이온성, 음이온성 또는 양쪽이온성(zwitterionic) 계면활성제 (예: 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(caprylocaproyl polyoxyl-8 glyceride), 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(cetyltrimetyl ammonium bromide), 데실디메틸 암모니오 프로판 설폰산염(decyldimethyl ammonio propane sulfonate)); 담즙산염(예: 소듐데옥시콜산염(sodium deoxycholate)); 지방산(예: 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(hetptanoic acid), 올레산); 지방 아민(fatty amines); 지방 요소(fatty ureas); 지방산 에스테르(fatty acid esters)(예: 메틸라우레이트(methyl laurate), 메틸팔미테이트(methyl palmitate)); 치환 또는 비치환된 질소 함유 헤테로시클릭 화합물(예: 메틸 피롤리돈(methyl pyrrolidone), 메틸 피페라진(methyl piperazine), 아존(azone)); 테르펜(terpenes)(예: 리모넨(limonene), 펜콘(fenchone), 멘톤(menthone), 시네올(cineole)); 설폭사이드(sulfoxide)(예: 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA); 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 투과 증진제는 존재하는 경우 EDTA, 올레산 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
전형적으로, 필름은 EDTA를 포함할 수 있다. 특정 이론에 구속되지 않고, EDTA는 막 세포(membrance cell)를 상호 연결하는 긴밀한 접합(tight junction)에 일시적으로 영향을 미치고, 이후에 측세포 또는 기공 수송을 증가시킴으로써 측세포 투과 증진제로서 작용하는 것으로 여겨진다. EDTA는 또한 인지질 헤드그룹(head group)과의 상호작용 및 막 유동성 증가에 의해 세포횡단 투과 촉진제로 작용하는 것으로 여겨진다[4]. 대안적으로, 필름은 올레산을 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 올레산은 세포막 내 또는 상의 인지질의 극성 헤드 그룹과 상호작용하고 세포막 유연성을 증가시켜 세포간 약물 투과성을 촉진함으로써 세포횡단 투과 증진제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 올레산은 1-10%의 농도에서 돼지의 협측 상피(buccal epithelium)에서 향상된 투과성을 입증한 것으로 보여졌다[5].
필름은 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS) 또는 이에 따라 생성된 에멀젼을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 바람직하게는 자가-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 이에 따라 생성된 에멀젼 또는 자가-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS) 또는 이에 따라 생성된 에멀젼일 수 있다. 자가-마이크로 유화 약물 전달 시스템은 마이크로에멀젼(microemulsion)의 사전농축물(preconcentrate) 또는 무수(anhydrous)형태의 마이크로에멀젼이다. 자가-나노유화 약물 전달 시스템은 나노에멀젼의 사전농축물(preconcentrate) 또는 무수(anhydrous)형태의 나노에멀젼이다. 이러한 시스템은 전형적으로 기름(예: 트리-(tri-), 다이-(di-) 또는 모노-(mono-)글리세리드 또는 이들의 혼합물)과 하나 이상의 계면활성제(예: Span®, Tween®)의 무수(anhydrous) 등방성(isotropic) 혼합물이며, 부드러운 교반(gentle agitation) 조건에서 수성 상(aqueous phase)에 도입될 때, 자발적으로 수중유(oil-in-water)(O/W) 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼(각각)을 형성한다. SNEDDS 시스템은 전형적으로 200nm 미만의 구형 크기를 갖는 에멀젼을 형성한다[6]. SEDDS(예: SMEDDS 또는 SNEDDS)는 유화(예: 마이크로유화 또는 나노유화)를 촉진하거나 SEDDS(예: SMEDDS 또는 SNEDDS)로의 약물 통합을 개선하기 위해 공유화제(coemulsifier) 또는 공계면활성제(cosurfactant) 및/또는 가용화제(solubilizer)를 포함할 수도 있다. 전형적으로 SEDDS(예: SMEDDS 또는 SNEDDS) 성분은 하나 이상의 글리세리드를 가진 Tween® 및 친수성 공용매(cosolvent)의 혼합물; 저HLB(low HLB) 공계면활성제(cosurfactant)를 갖는 Tween®과 친수성 공용매의 혼합물; 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol 및 Chremophore EL 혼합물; 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol 및 Kolliphore EL의 혼합물; 및 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol, Chremophore EL 및 Chremophore RH40의 혼합물로부터 선택된다. PEG는 평균 분자량이 100 내지 >1000 Da, 바람직하게는 200 내지 800 Da, 더 바람직하게는 300 내지 600 Da, 가장 바람직하게는 약 400 Da인 PEG와 같은 임의의 적절한 폴리에틸렌글리콜일 수 있다.
본 명세서에 정의된 용어 "글리세리드(glyceride)"는 글리세롤과 하나 이상의 지방산 사이에 형성된 임의의 에스테르(ester)를 지칭한다. 용어 "글리세리드(glyceride)"는 용어 "아실글리세롤(acylglycerol)"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 전형적으로, 글리세리드는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드이다. 바람직하게는, 글리세리드는 트리글리세리드이다. 전형적으로 글리세리드는 단일(simple) 글리세리드이다. 용어 "단일 글리세리드(simple glyceride)"는 2개의 지방산이 동일한 디글리세리드 또는 3개의 지방산이 동일한 트리글리세리드를 의미한다. 대안적으로, 글리세리드는 혼성(mixed) 글리세리드이다. 혼성(mixed) 글리세리드는 두 지방산이 서로 다른 디글리세리드, 또는 세 가지 지방산 중 어느 하나가 다른 두 지방산과 다르거나 세 가지 지방산이 모두 서로 다른 트리글리세리드를 지칭한다. 따라서, 글리세리드는 전형적으로 모노글리세리드, 단일(simple) 디글리세리드, 단일(simple) 트리글리세리드, 혼성(mixed) 디글리세리드 또는 혼성(mixed) 트리글리세리드이다. 바람직하게는, 글리세리드는 단일 트리글리세리드 또는 혼성 트리글리세리드이다.
본 명세서에 정의된 "친수성 공용매(hydrophilic cosolvent)"는 물과 혼화성(miscible)인 임의의 용매이다. 적절한 친수성 공용매의 예에는 글리세롤, 에탄올, 2-(2-에톡시에톡시에탄올), PEG-400 및 프로필렌글리콜(propylene glycol)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 정의된 "저HLB 공계면활성제(low HLB cosurfactant)"는 C.W. Pouton[7]에 의해 기술된 지질 제형 분류 시스템(the lipid formulation classification system)의 클래스 ⅢA,ⅢB 또는 Ⅳ에 속하는 모든 지질을 말하며, 그 내용은 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다.
전형적으로, 필름은 임의의 적합한 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다. 킬레이트제는 필름에 첨가되어 방부제로 작용할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "킬레이트제(chelating agent)"는 단일 중심 원자, 전형적으로 금속 이온에 2개 이상의 개별 결합을 형성할 수 있는 여러자리 리간드(multidentate ligand)인 화학적 화합물을 지칭한다. 적절한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid, EGTA), 1,2- 비스(오르토-아미노페녹시)에테인-N,N,N',N'-테트라아세트산(1,2-bis(ortho-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid, BAPTA), 구연산, 포스폰산(phosphonic acid), 글루탐산, 히스티딘, 말산 및 이들의 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 킬레이트제는 존재하는 경우 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이다. 필름은 존재하는 각각의 킬레이트제를 0.001 중량% 내지 4 중량% 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 존재하는 각각의 킬레이트제를 0.001 중량% 내지 0.1 중량% 포함할 수 있다.
필름은 추가로 임의의 적절한 항산화제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "항산화제(antioxidant)"는 다른 화학종의 산화를 억제하는 임의의 화합물이다. 적절한 항산화제의 예에는 아스코르브산; 구연산; 중아황산나트륨(sodium bisulfite); 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite); 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 부틸하이드록시톨루엔(butyl hydroxitoluene); 및 이들의 조합을 포함하되, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 항산화제는 존재하는 경우 아스코르브산, 중아황산나트륨, 또는 이들의 조합이다. 더욱 바람직하게는, 항산화제는 존재하는 경우 아스코르브산이다. 가장 바람직하게는, 아스코르브산 및 중아황산나트륨(sodium bisulfite) 모두가 항산화제로서 존재한다. 바람직하게는, 필름은 존재하는 각각의 항산화제를 0.001 중량% 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게 존재하는 각 항산화제를 0.001 중량% 내지 0.1 중량% 포함할 수 있다.
전형적으로, 필름은 추가로 임의의 적합한 항균제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 "항균제(antimicrobial agent)"는 미생물을 사멸시키거나 그의 성장을 방지하는 임의의 화합물이다. 적절한 항균제의 예에는 벤질알코올(benzyl alcohol); 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride); 벤조산; 메틸-, 에틸- 또는 프로필-파라벤; 및 4차 암모늄이온 화합물을 포함하되, 이에 국한되는 것은 아니다. 필름은 존재하는 각각의 항균제를 0.001 중량% 내지 4중량% 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 존재하는 각각의 항균제를 0.001 중량% 내지 0.1 중량% 포함할 수 있다.
따라서 EDTA는 항산화제, 투과 증진제 또는 킬레이트제로서 본 발명에 따른 필름에 존재할 수 있다. 전형적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 항산화제, 투과 증진제 및 킬레이트제로 모두 작용한다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 항산화제로만 작용할 수 있다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 투과 증진제로만 작용할 수 있다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우 EDTA는 킬레이트제로만 작용할 수 있다.
선택적으로, 필름은 적어도 하나의 무기 염(inorganic salt)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 무기 염은 의약 제조에 사용하기에 허용되는 임의의 염일 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄, 아연 및 암모늄의 할라이드(halides), 산화물(oxides), 수산화물(hydroxides), 황산염, 탄산염, 인산염, 질산염, 아세트산염 및 옥사메이트(oxamate)를 포함하되, 이에 국한되는 것은 아니다. 전형적으로, 상기 무기 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화암모늄으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 무기염은 염화나트륨이다. 전형적으로, 무기 염은 필름 내 총 농도 0.05 중량% 이상, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.25 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 중량%로 존재한다. 대안적으로, 필름은 어떠한 무기염도 포함하지 않는다. 이러한 실시예에서, 필름은 전형적으로 API의 중성(즉, 이온화되지 않은)형태를 포함한다.
전형적으로, 필름은 추가로 하나 이상의 부형제, 선택적으로 하나 이상의 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 하나 이상의 투과 증진제, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매, 선택적으로 하나 이상의 완충 성분, 선택적으로 하나 이상의 항산화제 및 선택적으로 SEDDS(예: SMEDDS 또는 SNEDDS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름은 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 염기성제 또는 산성화제, 선택적으로 하나 이상의 투과 증진제, 선택적으로 하나 이상의 항산화제 및 선택적으로 하나 이상의 완충 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨, 선택적으로 하나 이상의 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 하나 이상의 투과 증진제, 선택적으로 하나 이상의 항산화제, 및 선택적으로 하나 이상의 완충 성분을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨, 및 선택적으로 하나 이상의 염기성화제를 포함할 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨 및 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물을 15 중량% 내지 99 중량%, 물을 0 중량% 내지 20 중량%, 활성 약학 성분을 0.001 중량% 내지 75 중량%, 글리세롤을 0 중량% 내지 40 중량%, 소르비톨을 0 중량% 내지 40 중량%, 선택적으로 자일리톨을 0 중량% 내지 40 중량%, 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 투과 증진제를 0.01 중량% 내지 5 중량%, 선택적으로 하나 이상의 항산화제를 0.01 중량% 내지 10 중량%, 선택적으로 SEDDS를 (예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 0.1 중량% 내지 10 중량% 및 선택적으로 킬레이트제를 0.001 중량% 내지 4 중량% 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물을 25 중량% 내지 91 중량%, 물을 9 중량% 내지 11 중량%, 활성 약학 성분을 0.2 중량% 내지 45 중량%, 글리세롤을 5 중량% 내지 20 중량%, 소르비톨을 5 중량% 내지 20 중량%, 자일리톨을 5 중량% 내지 20 중량% 및 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제를 포함한다.
대안적으로, 본 발명에 따른 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 15 중량% 내지 99 중량%, 물 0 중량% 내지 20 중량%, 활성 약학 성분 0.001 중량% 내지 75 중량%, 글리세롤 0 중량% 내지 40 중량%, 소르비톨 0 중량% 내지 40 중량%, 선택적으로 자일리톨 0 중량% 내지 40 중량%, 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 투과 증진제 0.01 중량% 내지 5 중량%, 선택적으로 하나 이상의 항산화제 0.01 중량% 내지 10 중량%, 선택적으로 SEDDS (예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 0.1 중량% 내지 10 중량% 및 선택적으로 킬레이트제 0.001 중량% 내지 4 중량%의 킬레이트제로 구성된다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 25중량% 내지 91중량%, 물 9중량% 내지 11중량%, 및 활성 약학 성분 0.2중량% 내지 45중량%, 글리세롤 5중량% 내지 20중량%, 소르비톨 5중량% 내지 20중량%, 자일리톨 5중량% 내지 20중량% 및 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제로 구성된다
바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 200 내지 2000㎛, 보다 바람직하게는 300 내지 1750㎛, 더욱 더 바람직하게는 400 내지 1500㎛, 가장 바람직하게는 1000 내지 1500㎛의 건조 전 두께를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 필름의 가장 큰 2개의 면의 각각의 표면적은 0.1 내지 20 cm2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 15 cm2, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 10 cm2, 가장 바람직하게는 2 내지 6 cm2이다. 바람직하게는, 필름의 가장 큰 2개의 면의 각각의 표면적은 약 3 cm2 또는 5 cm2이다.
당업자는, 주어진 용도에 대해 원하는 용해 시간을 고려하여, 다양한 두께 및 표면적 범위의 필름을 간단히 제조하고 그 결과로 생긴 필름을 테스트하여 적절한 필름 두께 및 표면적을 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 필름의 기계적 특성은 매우 만족스럽다. 특히, 필름은 유연하고(즉, 부러지지 않고 구부리거나 접힐 수 있음) 인장 강도(tensile strength)가 높다. 중요하게는, 본 발명의 필름은 알지네이트 폴리머 가닥이 서로 가교(cross-link)되지 않기 때문에 겔(gel)이 아니다. 본 발명의 필름은 생체접착성(bioadhesive)이며; 즉, 필름은 접착제로 작용할 수 있는 천연 고분자 재료(알긴산염)를 포함한다. 이 필름은 점막과 같은 습한 표면에 접착된다. 특히, 상기 필름은 협측(buccal), 순측(labial), 설하(sublingual), 잇몸(ginigival) 또는 입술 부위의 점막과 같은 구강의 점막, 연구개(soft palate) 및 경구개(hard palate)에 접착된다.
본 발명에 따른 필름에는 그 위에 인쇄된 텍스트 또는 인쇄된 이미지, 예를 들어, 브랜드 이름, 상표, 복용량 표시 또는 상징이 제공될 수 있다.
치료에서의 필름의 투여 및 사용
일반적으로, 본 발명의 필름은 그 안에 함유된 활성 약학 성분(API), 바람직하게는 케타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 환자에게 전달하기 위해 인간 환자에게 투여된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 장애(disorder)의 중증도, 지속 기간, 진행 또는 발병을 감소시키거나 개선하고, 치료 중인 장애(disorder)의 진행(advancement)을 방지하거나, 치료 중인 장애와 관련된 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 방지하거나 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과를 향상 또는 개선하기 위한 충분한 API의 양을 의미한다. 환자에게 투여되는 API의 정확한 양은 질병 또는 상태의 유형 및 중증도 및 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성과 같은 환자의 특성에 따라 다르다. 또한 치료되는 장애의 정도, 중증도 및 유형에 따라 다르다. 숙련된 기술자는 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"은 본 발명에 따른 필름을 환자에게 투여함으로써 발생하는 치료되는 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 치료되는 장애의 하나 이상의 증상(바람직하게는 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다.
전형적으로, 본 발명에 따른 필름은 인간 환자의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 전형적으로, 본 발명에 따른 필름은 인간 환자의 마취, 통증 관리, 또는 기억상실, 우울증 및 양극성 장애로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 마취에 사용하기 위해 제공된다. 마취는 의학적 목적으로 유도되는 통제되고, 일시적인 감각 또는 의식 상실의 상태이다. 여기에는 진통(analgesia)(통증 완화 또는 예방), 마비(근육 이완), 기억상실(기억의 상실) 또는 무의식이 포함될 수 있다. 특히, 마취는 그렇지 않으면 마취되지 않은 환자에게 심각하거나 참을 수 없는 통증을 유발하거나 그렇지 않으면 기술적으로 실행 불가능한 의료 절차의 고통 없는 수행을 가능하게 한다. 마취에는 전신마취(general anesthesia)(무의식 및 완전한 감각 상실을 초래하는 중추신경계 활동의 억제), 진정(sedation)(중추신경계를 낮은 정도로 억제하여 무의식을 초래하지 않고 불안 및 장기 기억 생성을 제한함) 및 부분(regional) 또는 국소(local) 마취(신체의 특정 부분에서 신경 자극 전달 차단)를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 필름은 전형적으로 전신 마취, 진정 및/또는 부분 또는 국소 마취에 사용하기 위해 제공된다. 전형적으로, 본 발명에 따른 필름은 인간 환자에 대해 수행되는 수술 동안 사용하기 위해 제공된다.
본 발명은 기억상실증 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 기억상실증은 뇌 손상이나 질병으로 인한 기억력 결핍이지만, 다양한 진정제와 수면제 사용으로 인해 일시적으로 발생할 수도 있다. 기억은 발생한 손상 정도에 따라 전체 또는 부분적으로 손실될 수 있다. 기억상실에는 역행성 기억상실(retrograde amnesia)(특정 날짜 이전에 획득한 정보를 되찾을 수 없음)과 순행성 기억상실(anterograde amnesia)(단기 기억 저장소에서 장기 기억 저장소로 새로운 정보를 전송할 수 없음)이 포함된다. 기억상실은 전형적으로 내측 측두엽(medial temporal lobe)의 손상과 관련이 있다. 해마와 같은 다른 영역도 기억과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 필름은 역행성 및/또는 순행성 기억상실증의 치료에 사용하기 위해 제공될 수 있다.
본 발명은 우울증 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 우울증은 기분이 우울하고 활동에 대한 혐오(aversion to activity) 상태이다. 그것은 사람의 생각, 행동, 동기, 감정 및 행복감에 영향을 줄 수 있다. 우울증의 증상에는 슬픔, 사고 및 집중의 어려움, 식욕 및 수면 시간의 상당한 증가/감소, 낙담감, 절망감, 때로는 자살 충동이 포함된다. 이는 단기일 수도 있고 장기일 수도 있다. 우울한 기분은 우울증(major depressive disorder) 또는 기분부전증 (dysthymia) 와 같은 특정 기분 장애의 증상일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 필름은 우울증(major depressive disorder) 또는 기분부전장애 치료에 사용하기 위해 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 필름은 슬픔, 사고 및 집중의 어려움, 기분 저하, 활동 혐오감, 식욕 증가, 식욕 상실, 불면증, 낙담감, 절망감 및 자살 충동으로부터 선택된 증상의 치료 또는 개선에 사용하기 위해 제공될 수 있다.
본 발명은 양극성 장애(bipolar disorder)의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 양극성 장애는 하나 이상의 조증, 우울증 및 장기간의 정신사회적(psychosocial disability) 장애를 특징으로 하는 만성, 재발성, 중증 및 때때로 쇠약하게 하는 질병(debilitating illness)이다. 전형적으로 양극성 장애에는 양극성 장애 및 급격한 변동(급속 사이클러(rapid cyclers))이 있는 불안정 양극성 장애, 조울-우울 장애, 급성 조증, 기분장애(mood episodes) 및 조증 및 경조증(hypomanic) 에피소드(episode)가 포함된다. 조증 에피소드(maniac episode)는 삶을 방해하는 비정상적 행동을 동반하는 비정상적으로 기분이 고양된 기간이며, 예를 들어 한 아이디어에서 다음 아이디어로 갑자기 날아가는 것, 빠르고 "압박적(pressured)"이며 시끄러운 말; 과잉행동(hyperactivity) 및 수면 필요성 감소와 함께 나타나는 에너지 증가; 과장된 자기 이미지(inflated self-image); 과도한 지출; 성욕 과잉; 및/또는 물질남용(substance abuse)을 포함한다. 고양된 기분은 행복감이나 짜증으로 나타날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 필름은 양극성 장애 및 급격한 변동(급속 사이클러(rapid cyclers))이 있는 불안정 양극성 장애, 조울-우울 장애, 급성 조증, 기분장애(mood episodes) 및 조증 및 경조증(hypomanic) 에피소드(episode) 치료에 사용하기 위해 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 필름은 조증, 우울증, 장기간의 정신사회적 장애, 및 비정상적인 행동을 수반하는 비정상적으로 고조된 기분 중 하나 이상의 에피소드로부터 선택된 증상의 치료 또는 개선에 사용하기 위해 제공될 수 있다.
전형적으로, 치료될 환자는 성인이다. 대안적으로, 치료될 환자는 어린이일 수 있다. 치료될 환자는 노인 환자일 수 있다. 치료될 환자는 알레르기를 앓고 있는 어린이일 수 있다.
전형적으로 필름은 환자의 구강에 투여된다. 필름은 바람직하게는 협측(buccal) 또는 순측(labial) 또는 설하(sublingual) 영역의 구강 점막 또는 연구개(soft palate)에 적용된다. 필름은 전형적으로 환자 자신에 의해 적용된다. 대안적으로, 필름은 다른 사람에 의해 환자에게, 예를 들어 의사(medical practitioner), 간호사, 간병인, 사회 복지사, 환자의 동료 또는 환자의 가족에 의해 투여된다.
이 필름은 생체 접착성이며 적용 시 구강 표면에 부착된다. 적용 후, 알지네이트 필름이 용해되기 시작하여 활성 약학 성분을 방출한다. 전형적으로, 필름은 구강 점막에 적용된 후 0.1 내지 60분 또는 그 이상의 시간 내에 완전히 용해된다. 바람직하게는, 필름은 구강 점막에 적용된 후, 0.5 내지 30분, 보다 바람직하게는 1 내지 20분, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 10분, 가장 바람직하게는 3 내지 5분내에 완전히 용해된다.
특정 이론에 구속되지 않고, 필름이 구강 내에서 용해됨에 따라, 수반하여(concomitantly) 방출되는 활성 약학적 성분은 2개의 상이한 경로: (a) 혈류로 직접 들어가는 구강 점막을 통한 흡수("구강 경점막 경로(oral transmucosal route)"); 및 (b) 위장으로 삼키고 이후 장의 상피를 통한 혈류로의 흡수 중 하나 또는 둘 모두에 의해 혈류로 들어갈 수 있다고 여겨진다. 전형적으로 환자에서 API의 최고(peak) 혈장 농도는 1 ng/mL를 초과한다. 이 최고 혈장 농도는 필름이 구강 점막에 부착된 후 120분 이내, 바람직하게는 부착 후 60분 이내, 보다 바람직하게는 부착 후 45분 이내, 더욱 더 바람직하게는 부착 후 30분 또는 20분 이내, 그리고 가장 바람직하게는 부착 후 10분 이내에 달성될 수 있다.
전형적으로는 단일 필름이 주어진 시간에 환자, 일반적으로 구강 점막에 적용된다. 그러나 어떤 경우에는 개별 환자에 대한 정확한 용량을 달성하기 위해 두 개의 필름을 동시에 적용하는 것이 바람직할 수 있다. API가 케타민이고 마취 또는 급성 통증 치료에 사용되는 경우라면, 성인의 권장 용량은 20-80mg이다. 급성 우울증 치료에 사용하는 경우, 권장 용량은 10mg 내지 100mg이다. 어떤 경우에는 개별 환자에 대한 정확한 용량을 달성하기 위해 2개 이상의 필름, 예를 들어 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 필름을 동시에 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 인간 환자의 마취, 통증관리, 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도 하나의 본 발명에 따른 필름을 인간 환자의 구강에 투여하는 것을 포함하고, 선택적으로, 상기 치료될 상태는 기억상실증, 우울증 또는 양극성 장애이다.
본 발명은 또한 인간 환자의 마취, 통증관리 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 필름의 용도를 제공하고, 선택적으로, 상기 치료될 상태는 기억상실증, 우울증 또는 양극성 장애이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 필름 및 포장을 포함하는 제품을 제공한다. 각각의 필름은 파우치 내에서 개별적으로 포장될 수 있거나, 또는 다수의 필름이 동일한 파우치 내에서 함께 포장될 수 있다. 선택적으로, 상기 파우치는 PET 라이닝된 알루미늄(PET-lined aluminium)으로 만들어진다. 제품은 필름 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 이 설명서에는 권장되는 환자의 필름 사용 빈도 또는 시간, 파우치 또는 포장에서 필름을 제거하는 방법, 점막에 필름을 부착하는 방법, 및 구강 내에서 필름을 점막에 부착할 위치에 대한 정보가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 임의의 필름 또는 필름들은, 본 발명의 필름 및/또는 다른 약물 또는 약학적 조성물이 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물 또는 약학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
하나 이상의 다른 약물 또는 약학적 조성물은 다음 경로 중 임의의 하나 이상에 의해 환자에게 투여될 수 있다: 경구, 전신(예: 경피(transdermal), 비강내(intranasal), 경점막(transmucosal) 또는 좌약을 통해), 또는 비경구(parenteral)(예: 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous) 또는 피하(subcutaneous)). 하나 이상의 다른 약물 또는 약학적 조성물은 형태로서 정제(tablet), 환(pill), 캡슐, 반고체(semisolid), 분말, 서방형 제제(sustained release formulation), 액제, 현탁액(suspension), 엘릭시르(elixir), 에어로졸(aerosol), 경피(transdermal) 패치, 생체접착 필름, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제형의 선택은 약물 투여 방식(예: 경구 투여의 경우 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생체이용률(bioavailability)같은 다양한 요인에 따라 달라진다.
필름의 제조
본 발명에 따른 필름은 필름의 구성 성분을 첨가 및 혼합하여 필름 형성 용액을 제조하고, 이 용액을 고체 표면에 분배하고, 용액을 표면에서 건조시켜 필름을 형성함으로써 제조될 수 있다. 용액 또는 조성물을 고체 표면에 분배하기 위해, 용액 또는 조성물을 단순히 표면에 붓고/하거나 표면에 고르게 퍼뜨릴 수 있으며, 예를 들어 하기와 같은 블레이드(blade) 또는 그와 유사한 장비를 이용할 수 있다.
일반적인 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다:
(a) 활성 약학 성분을 물에 혼합하는 단계;
(b) 선택적으로, 이후에 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 농축된 산을 첨가함으로써 용액의 pH를 원하는 수준으로 조정하고, 바람직하게는 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하는 단계;
(c) 선택적으로, 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산) 및 풀루란으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 상기 용액에 부가하는 단계;
(d) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
(e) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
(f) 선택적으로, 상기 캐스트에 물을 부가하는 단계;
(g) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
(h) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
(i) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
(j) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70℃의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
(k) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄(PET-lined aluminium)으로 만들어진 파우치이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계.
따라서, 화학식(Ⅰ)의 중성 화합물 및 본 명세서에 정의된 산 HxA를 포함하는 필름을 제조하는 일반적인 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
(a) 활성 약학 성분을 물에 혼합하고, 선택적으로 이후에 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 농축된 산을 첨가함으로써 용액의 pH를 원하는 수준으로 조정하고, 바람직하게는 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하는 단계;
(b) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
(c) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
(d) 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 희석된 산 또는 알칼리, 바람직하게는 희석된 알칼리를 첨가하여 상기 용액의 pH를 원하는 수준으로 조절하고, 바람직하게는 용액의 pH를 3내지 5로 조정하는 단계;
(e) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
(f) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
(g) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
(h) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70℃의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
(i) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄(PET-lined aluminium)으로 만들어진 파우치이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 본 명세서에 정의된 첨가제를 포함하는 필름의 전형적인 제조 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
(a) 활성 약학 성분의 염을 물에 혼합하는 단계;
(b) 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀루란으부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 상기 용액에 부가하는 단계;
(c) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
(d) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
(e) 선택적으로, 상기 캐스트에 물을 부가하는 단계;
(f) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
(g) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
(h) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
(i) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70℃의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
(j) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄으로 만들어진 것이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계를 포함하는 방법.
상기 방법 중 임의의 것의 대안적인 변형에서, 상기 점성이 있는 캐스트를 표면에 부은 이후, 먼저 슬릿 높이가 약 2mm인 어플리케이터를 사용하여 약 2mm 두께로 펴고, 그런 다음 슬릿 높이가 약 1mm인 어플리케이터를 사용하여 약 1mm 두께로 편다.
전형적으로, 알긴산염(들)은 API-함유 수용액에 부가된다. 대안적으로, API 및 알긴산염(들)은 용액에 함께 용해된다. 대안적으로, API는 알지네이트 용액에 부가되어 알지네이트 용액에서 API의 에멀젼 또는 현탁액을 제공한다. 대안적으로, 본 발명의 필름-형성 조성물은 용해된 활성 성분 및 용해되지 않은 활성 성분 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름-형성 조성물은 알지네이트 용액에 용해된 활성 성분 및 용액에 현탁된 활성 성분의 조합을 포함할 수 있다.
부가적 API는 예를 들어, 건조하거나 습윤 필름에 에어로졸 스프레이로 건조 전 또는 후에 필름의 표면에 적용될 수 있다. 활성 성분은 또한 필름의 표면에 분말로서 적용될 수 있다. 이러한 방식으로 방향제가 추가로 적용될 수 있다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 간행물 및 기타 특허 문헌은 전부 참고문헌(reference)에 포함되어 있다. 본 명세서에서, 단수의 용어에 대한 모든 언급은 복수도 포함한다. "포함하는(comprising)", "포함하는(comprise)" 또는 "포함하는(comprises)"이라는 용어가 사용되는 경우, 상기 용어는 각각 "~로 구성되는(consisting of)", "~로 구성된(consist of)" 또는 "~로 구성된("consists of)"으로 각각 대체될 수 있고, 또는 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)", "본질적으로 구성된(consist essentially of)", 또는 "본질적으로 구성된(consists essentially of)"으로 각각 대체될 수 있다. 숫자 범위 또는 단일 숫자 값에 대한 언급에는 해당 범위 또는 단일 값에 대한 대략적인 값(values that are about that range)도 포함된다. 알지네이트에 대한 모든 언급은 달리 표시되지 않는 한 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 % 값은 해당 구성 요소 또는 구성 요소들의 상대적 중량을 기준으로 한다.
실시예
이하는 본 발명 예를 들어 설명하는 실시예이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로든 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 실시예 전체에서 "케타민" 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 케타민 거울상체의 라세미 혼합물을 지칭한다.
실시예 1: 활성제로서 케타민 염산염을 포함하는 필름의 제조
활성제로서 케타민 염산염을 함유하는 경구 필름을 제조하기 위한 첫 번째 시도(이하 기재)는 최종 필름 제품에 결정의 존재를 초래하였다.
필름 제조를 위한 프로토콜
케타민 염산염의 필름은 표 1에 나열된 두 가지 용량 강도(5mg 및 1mg)의 개시 배치 조성(initial batch formulas)을 사용하여 제조되었다.
5mg 및 1mg 개시 케타민.HCL 협측 필름에 대한 배치 조성
성분 5mg 용량 강도 배치에서의 양 1mg 용량 강도 배치에서의 양 기능
케타민.HCL 3 g 0.6 g 활성 약학 성분(API)
글리세롤 3 g 3 g 가소제
소르비톨 3.5 g 3.5g 가소제
자일리톨 5 g 5g 가소제
물 100 mL 100 mL 용매
알긴산나트륨
(Protanal 5/60)		 13.35 g 13.35g 필름 형성 폴리머
케타민 필름의 유연성(pliability)을 향상시키기 위해 자일리톨을 제형에 첨가하였다. 알지네이트와 혼합하기 전 용액의 pH는 3.5로, 케타민 염산염이 산성 염임을 나타낸다. 그러나 캐스트의 pH, 즉 알지네이트를 첨가한 후의 pH는 pH 5.5이므로, 부가적인 pH 조정 없이 구강 점막에 적용하기에 적절한 pH이다. 필름은 다음 공정에 따라 제작되었다:
● 케타민 염산염을 대부분의 정제수에 용해시키고 혼합한 후, 글리세롤/소르비톨/자일리톨을 부가하였다.
● 나머지 정제수를 부가하여 배치 부피를 정확한 총량으로 증가시켰다.
● 알긴산나트륨을 부가하여 약 30분 동안 또는 덩어리가 없는 분산(dispersion)이 얻어질 때까지 혼합하였고, 그 결과로서 점성있는 캐스트가 생성되었다.
● 상기 캐스트를 탈기를 위해 밤새 방치하였다.
● 상기 캐스트를 유리판에 붓고 어플리케이터를 사용하여 1mm 두께로 퍼뜨렸다.
● 상기 캐스트 층은 약 잔류 수분 함량 10 중량%이 얻어지고 고체 필름이 형성될 때까지 약 40℃로 가열된 건조 캐비닛에서 건조시켰다.
● 고체 필름을 칼을 이용하여 15 x 20mm 크기의 조각으로 잘랐다.
● 생성된 필름을 개별적으로 알루미늄/폴리에틸렌 테레프탈레이트(terephthalate)(PET) 파우치에 넣고, 가열 밀봉기(heat sealer)로 밀봉하고 라벨을 붙였다.
신선한 케타민 5mg 필름은 투명한 것으로 밝혀졌으며 광학 현미경으로 분석했을 때 결정/플록(crystal/flocs)이 발견되지 않았다. 그러나 몇 시간 후 필름에 둥근 꽃 모양의 플록이 관찰되었으며 시간이 지남에 따라 확산되어 필름 전체에 라이닝-패턴(lining-pattern)으로 변했다. 더 낮은 용량 강도(1 mg/용량)에서 생산된 케타민 필름에서는, 시간-의존적 현미경 연구에서 50시간 후에 필름에 약간의 작은 빛나는 구조가 나타났다.
이러한 작은 구조 또는 플록은 고체 결정 또는 고체 무정형 케타민 염산염 또는 분자 분산(molecular dispersion)일 수도 있다. 분자 분산은 광학현미경에서 개별 입자로 나타나지 않아야 하며 고체 무정형 입자는 빛나지 않는 입자 또는 플록으로 나타나는 것으로 알려져 있다. 플록/빛나는 구조의 기원을 결정하기 위해 신선한 케타민 5mg 필름과 3개월 된 케타민 5mg 필름으로 용해 시험을 수행했다. 위약(placebo) 필름을 용해 시험에서 대조군 샘플로 취하였다. 용해 시험은 20mL milliQ 물(실온)을 포함하는 50mL 비이커를 사용하여 수행되었고, 자석교반기(크기 15mm x 6mm)로 300rpm으로 교반했다. 시험군 케타민 필름은 생체 내 조건, 즉 구강 점막에 필름이 달라붙는 것을 모방하여 유리 비커의 벽에 달라붙었다. 샘플을 다른 시간 간격으로 수집하였 용해 매질에서 방출된 케타민을 역상-HPLC(Reverse-Phase HPLC)로 분석했다. 필름의 용해 시간을 육안으로 측정하였다. 신선한 케타민 5mg 필름과 위약 필름은 180초 안에 용해된 반면, 구 케타민 5mg 필름이 완전히 용해되는 데 350초 이상이 걸렸다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 플록 구조를 포함하는 구 케타민 5mg 필름이 플록 구조를 포함하는 신선한 케타민 5mg 필름보다 용해 시간이 더 오래 걸린다는 사실은 케타민 필름에 존재하는 플록 구조가 결정 또는 결정 덩어리임을 확인시켜 주며, 비정질 구조 또는 분자 분산(구구 신선한 필름 모두에 대해 동일한 용해 시간을 가질 것으로 예상됨)과 대조된다
따라서, 이 방법을 통해 제조된 케타민 염산염 필름은 낮은 용량 강도(1 mg)에서도 최적 제제가 아닌 것으로 밝혀졌다.
결정 성장 문제를 극복하기 위한 전략
케타민 염산염을 함유하는 필름의 안정성을 개선하기 위해 세워진 한 가지 전략은 결정 성장 억제제로 작용할 수 있는 성분을 필름에 포함시키는 것이었다. 이와 관련하여, 결정 성장 억제에 대한 임의의 효과를 시험하기 위해 상이한 폴리머, 추가 가소제 및 용매가 기본 제제에 포함되었다. 시험된 폴리머는 하기 표 2에 제시되어 있다. 또한, 다양한 요소들의 결정 성장을 억제하는 효과, 예를 들어, 약물:폴리머 비율, 약물:가소제 비율 및 다양한 용매의 효과 등 또한 연구되었다.
결정 성장 억제에 미치는 영향을 테스트하기 위해 기본 제형에 포함된 다양한 종류의 성분
성분 분류
자일리톨 가소제
PEG 400 용매/가소제
Tween 80 계면활성제
폴리비닐피롤리돈 (PVP K30) 폴리머
폴리아크릴산 폴리머
고안된 대안적인 접근 방식은 필름 제형에 유리 "케타민 염기"를 사용하는 것이다. 이것은 필름에서 클로라이드 반대 이온의 존재를 제거한다. "케타민 염기"는 pKa 값 7.6 이상에서, 그것의 염(염산염) 수용액으로부터 케타민을 침전시켜 제조했다. 이를 위해 진한 NaOH 용액(4M)을 사용하여 pH를 8-9로 유지했다. 약물 침전으로 현탁액이 얻어지고, 현탁액을 0.45μm 구멍(pore) 크기의 필터로 여과하고, 묽은 NaOH 용액(0.001mM)으로 세척하였다. 생성된 분말은 케타민 유리염기였고, 데시케이터(desiccator)에서 3-4일 동안 건조시켰다.
케타민은 낮은 pH에서 이온화하는 2차 아민기(R-CH2-NH-CH3)을 가지고 있기 때문에, 아스코르브산, 인산, 타르타르산과 같은 다른 약산을 사용하여 케타민 염기를 산성 pH 4에서 가용화했다. 대조군 실험에서는, 클로라이드 이온을 함유하지 않는 강산인 질산을 사용하였다.
따라서 하기 표 3은 케타민 염산염 함유 필름에서 결정 성장 문제를 해결하기 위한 시도에서 개발되고 평가될 상이한 제형를 요약한다.
이 연구에서 평가될 제형
케타민 염산염 + 첨가제 케타민 염기 + pH 4.0 으로 산성화
자일리톨 농도를 높인 기본 레시피(recipe) 아스코르브산을 사용한 기본 레시피
PEG 400(5% w/v)을 사용한 기본 레시피 폴리아크릴산을 사용한 기본 레시피
Tween 80(5% w/v)을 사용한 기본 레시피 인산을 이용한 기본 레시피
폴리비닐피롤리딘(PVP K30)을 사용한 기본 레시피 질산을 이용한 기본 레시피
폴리아크릴산을 사용한 기본 레시피 염산을 이용한 기본 레시피
물리적 평가 기준
제조 후, 케타민 함유 필름의 각 배치(batch)를 하기 기준에 대해 평가한다.
성질 기준
1. 캐스트 텍스쳐: 덩어리가 없고, 균질한 점성있는 캐스트(육안 검사)
코팅 전 기포 없음(육안 검사)
2. 잔류 수분*: 9-11% (공정관리에서(in process control))
3. 필름의 외관**: - 반투명하고 균일한 색상(육안 검사)
- 매끄럽고 평평한 표면 구조(육안 검사)
- 잘 휘어지고(pliable) 유연함(육안 검사)
4.용량 중량 균일성: 필름 배치 내에서 무작위로 선택된 용량의 무게
5. 케타민 함량***: 안정성 연구 후 용량 강도의 변화에 대한 RP-HPLC 분석 (±12% 이내의 목표 용량 강도)
6. 물리적 안정성: 결정 없는 필름(광학 현미경 연구)
* 잔류 수분: 실시간 무게 측정(real-time weight measurement)과 결합된 IR-유도 수분 증발(IR-induced water vaporization)이 사용되었다. 잔류 수분의 척도로서 시작 시부터 더 이상 변화가 없을 때까지의 무게 변화의 백분율이 관찰되었다.[8]
** 필름의 외관: 일부 필름 배치(batch)를 광학 현미경으로 표면 구조와 관련하여 검사 및 분석했다.
*** 케타민 함량 및 균일성: 269nm에서 검출되는 역상-HPLC(RP-HPLC) 분리가 사용되었다. 케타민의 양/용량은 케타민 표준 곡선을 사용하여 계산되었다.[9]
실시예 2: 케타민 염산염 및 후보 결정 성장 억제제를 포함하는 필름의 제조
후보 결정 성장 억제제를 함유하는 케타민·HCl 필름의 각각의 개별 용량 강도에 대한 배치 조성을 하기 표 4에 나열하였다. 폴리아크릴산을 함유하는 제형은 또한 5mg/용량 뿐만 아니라 10mg/용량으로도 제형화되었다.
PAA 기반 제형은 전-캐스트(pre-cast) 용액에서 알지네이트를 혼합하는 동안 기포 형성을 증가시키기 때문에, 덜 점성인 캐스트를 얻고 초음파 처리 과정에서 기포 제거를 용이하게 하기 위해 캐스트를 추가적으로 희석하는 과정이 필요했다. 이를 위해, 추가로 20mL의 milliQ 물을 최종 캐스트에 부가하였고, 표준 API 용량 계산과 비교했을 때, 필름당 케타민 용량(필름 크기 3cm2)이 더 낮아졌다. 이를 보완하기 위해, PAA 기반 캐스트를 1.5mm 두께로 코팅하여 필요한 용량 강도를 얻었다.
폴리아크릴산을 함유하는 제형에 대해 pH 4를 유지하였다. 케타민.HCl을 물에 용해시킬 때 pH 3.5가 얻어졌다. 케타민의 가장 강한 염기성 pKa와는 거리가 먼 이 pH는, 낮은 pH에서 케타민을 이온화된 형태로 유지하는 데 적절한 것으로 여겨진다.
필름은 다음 공정에 따라 제작되었다:
● 케타민.HCL을 대부분의 정제수에 용해시키고 혼합한 후, 후보 결정 성장 억제제를 부가하였다.
● 나머지 정제수를 부가하여 배치 부피를 정확한 총량으로 증가시켰다.
● 글리세롤과 소르비톨을 혼합된 상기 용액에 부가하였다.
● 알긴산나트륨을 부가하여 약 20분 동안 또는 덩어리가 없는 분산(dispersion)이 얻어질 때까지 혼합하였고, 그 결과로서 점성있는 캐스트가 생성되었다.
● PAA 함유 캐스트의 경우, 정제수 20mL를 추가로 부가했다.
● 상기 캐스트를 30분동안 초음파처리했다.
● 상기 캐스트를 탈기를 위해 밤새 방치하였다.
● 상기 캐스트를 유리판에 붓고 어플리케이터를 사용하여 1mm 두께로 퍼뜨렸다. (PAA 함유 캐스트의 경우 1.5mm)
● 상기 캐스트 층은 약 잔류 수분 함량 9-11 중량%이 얻어지고 고체 필름이 형성될 때까지 약 60 ℃로 가열된 건조 캐비닛에서 건조하였다.
● 상기 고체 필름을 칼을 이용하여 15 x 20mm 크기의 조각으로 잘랐다.
● 생성된 필름을 개별적으로 알루미늄/폴리에틸렌 테레프탈레이트(terephthalate)(PET) 파우치에 넣고, 가열 밀봉기(heat sealer)로 밀봉하고 라벨을 붙였다.
연구에서 준비된, 후보 결정 성장 억제제를 포함하는 케타민.HCl 협측 필름의 두 가지 다른 용량 강도에 대한 배치 조성. 배치 크기는 약 50mL이며, 약 250회 용량을 제공한다(용량 크기 3cm 2 ). (K/P)는 중량/중량 기준으로 케타민 HCl 대 폴리머의 비율을 나타낸다. (P/A)는 중량/중량 기준으로 PVP 대 알지네이트의 양을 나타낸다.
농도 5 mg/용량
제형 		10 mg/용량
제형 		성분의 기능
(g) (g)
모든 필름의 성분
케타민 HCl (g) 1.5 3.0 API
알긴산나트륨 (g) 6.65 6.65 필름 형성 제제
소르비톨 (g) 1.75 1.75 가소제
글리세롤 (g) 1.5 1.5 가소제
자일리톨 (g) 2.5 2.5 가소제
물(g) 50 50 용매
가능한 결정 성장 억제제: 하기 성분중 하나가 각 필름에 존재
자일리톨 (g) 두 배 (2.x)
세 배 (3.x)		 5
7.5		 - 가소제
PEG 400 2.5 % 2.5 - 가소제
시클로덱스트린 3% 1.5 -
Tween 80 5 % 2.5 - 계면활성제
PVP K30 (K/P) 비율, 2:1 w/w

(K/P) 비율, 1:2 w/w

(P/A) 비율, 1:1 w/w		 0.75

3.0

6.65		 - 폴리머
PAA (K/P) 비율, 1:2 w/w

(K/P) 비율, 1:1.6 w/w

(K/P) 비율, 1:1.1 w/w

(K/P) 비율, 1.3:1 w/w		 3.0

2.4

1.65

1.95		 -

-

4.8

3.3		 폴리머
필름의 물리적 평가
케타민.HCl 및 모든 후보 결정 성장 억제제는 액체(물) 상에 완전히 용해되었고, 덩어리가 없고 균일한(황색) 점성있는 캐스트가 각각의 개별 배치 조성/프로토콜로 제조될 수 있었다. 케타민 함량에 따라 점도가 증가하는 것으로 나타났다.
캐스트 제조 중에 생성되고 필름에 불균일성을 일으키는 기포는 캐스트를 짧은 시간 동안 초음파 처리하고 코팅 전에 수동 탈기를 위해 실온에서 밤새 캐스트를 방치함으로써 제거되었다.
제조된 모든 필름은 9-11%의 수분 함량으로 건조될 때 유연한 특성을 갖는 매끄럽고 평평한 표면 구조를 가졌다. 특히, pH 4에서 첨가제로 PAA를 함유하는 케타민 필름은 약간 백색이고(whitish) 외관이 균일했지만, 더 불투명했다.
필름에서 케타민의 정량적 측정은 269 nm의 파장에서 UV 검출을 사용하는 FAST 분석 방법[9]을 사용하는 등용매 모드(isocratic mode)에서의 RP-HPLC를 사용하여 수행되었다. 그러나 더 높은 용량 강도(10mg)의 안정적인 케타민 제형은 210nm 파장에서 UV 검출을 사용하는 구배 분석 방법(gradient analytical method)[9]을 사용하여 분석되었다.
케타민 필름 기반 제형에 서로 다른 종류의 후보 결정 성장 억제제 각각을 첨가하는 효과는 하기 순차적으로 논의한다.
(1) 후보 결정 성장 억제제로서의 자일리톨
자일리톨은 약학적 조성물에 맛-차폐제로 사용되는 잘 알려진 감미료이다. 소르비톨 및 만니톨과 유사하게, 이는 약물 로딩된 필름의 유연성을 향상시키기 위한 알지네이트-기반 필름 제형의 기본 제형에 포함될 수 있는 당 알코올이다.
개시 시, "기본(basic)" 제형(위의 실시예 1 참조)에 존재하는 자일리톨의 양을 두 배로 하였다. 그 결과 생성된 필름에서, 필름 제조 직후에는 결정이 관찰되지 않았다. 그러나, 제조 후 4일째에 필름에서 큰 결정 덩어리가 관찰되었다. 실시예 1에 기재된 "기본(basic)" 케타민 5mg 필름과 비교하여, 필름의 자일리톨 농도를 두 배로 하면 제조 후 처음 2-3일 동안 안정성이 증가했다. 따라서, 자일리톨 농도의 증가에 의해 결정 형성의 개시가 다소 지연되는 것으로 나타났다.
이후, 자일리톨 농도를 "기본(basic)" 제형에 존재하는 농도의 3배까지 증가시켰다. 광학 현미경 실험은 자일리톨 농도의 추가 증가가 필름 제조 후 6일째 날까지 결정 성장의 개시를 지연시킨다는 것을 보여준다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 자일리톨은, 증가된 농도에서, 필름의 국소적인 케타민 농축의 희석에 의해 결정 성장을 간접적으로 억제한다는 가설이 세워졌다. 따라서 자일리톨은 케타민 결정 형성의 심메트리(symmetry)을 교란할 뿐만 아니라 막의 결정 성장 초기에 결정핵 형성(nuclei formation)을 억제하는 것으로 생각된다.
(2) 후보 결정 성장 억제제로서의 PEG 400
글라이콜, 특히 PEG 400 또한 가능한 결정 성장 억제제로 여겨진다. 그러나, 2.5%(w/v) PEG 400을 함유하는 제형에서, 5 mg 케타민·HCl 필름의 결정 성장 형성에 대한 억제 효과가 관찰되지 않았다. 이것은 PEG 400에서 ketamine.HCl의 낮은 용해도 때문일 수 있다.
(3) 후보 결정 성장 억제제로서의 시클로덱스트린
시클로덱스트린(Cyclodextrins, CDs)은 고리형 올리고당의 한 유형이다. 그들은 일시적으로 막 투과성을 변화시켜서 확산 장벽(diffusion barrier)을 극복하고, 밀착 연접(tight junction)을 열어 경점막(transmucosal) 약물 흡수를 향상시키는 것으로 알려져 있으며, 가장 큰 향상은 2% 내지 5% w/v 범위의 낮은 농도에서 관찰된다.[10], [11] 따라서, 결정 성장 억제제로서 시클로덱스트린을 시험하는 것은 약물 흡수를 향상시키고 결정 성장을 억제하는 이중 이점으로 이어질 수 있기 때문에 매력적이다.
본 실험에서는 3% w/v 하이드록시프로필(HP)-베타 시클로덱스트린(hydroxypropyl (HP)-beta cyclodextrin)을 케타민 5mg 필름에서의 시클로덱스트린의 예시로 사용하여 1:1(약물:CD) 포접 착물(inclusion complex)을 얻었다. 필름 생산 후 광학 현미경을 통해 신선한 5mg 케타민 필름에서 빛나는 반점이 보이지 않아 결정이 존재하지 않음을 확인했다. 결정은 필름 제작 후 8일째 되는 날에 나타나기 시작했다. 따라서 HP 베타-시클로덱스트린은 결정 형성에 약간의 억제 효과가 있다고 결론지었다.
(4) 후보 결정 성장 억제제로서의 Tween 80(계면활성제)
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80)으로도 알려진 Tween 80은 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)이다. 비이온성 계면활성제의 역할을 하며 안정한 유/수(oil/water) 약학적 에멀젼 제조에 있어서 유화제, 다양한 친유성(lipophilic) 물질(정유 및 지용성 비타민 포함)의 가용화제(solubilizing agent) 및 다양한 농도의 경구 및 비경구 현탁액 제제의 습윤제(wetting agent)로서 널리 사용된다.
본 실험에서 Tween 80은 임계 미셀 농도(critical micelle concentration, CMC) 이상의 농도에서 계면활성제로 사용되었다. 정제수(pure water)에서 Tween 80의 CMC는 0.012mM으로 알려져있다. 제형에서, 5mg 케타민 필름의 제조에 5% w/v Tween 80이 사용되었다. 광학 현미경하에서 결정은 신선한 필름에서 빛나는 반점으로 관찰되었다. 따라서, Tween 80은 필름의 결정 형성에 대한 유의미한 억제 효과를 나타내지 않는 것으로 결론지었다.
(5) 후보 결정 성장 억제제로서의 폴리(비닐피롤리딘) (PVP K30)
PVP는 비닐피롤리돈 단량체 단위(하기 화학식 VI와 같이)로 구성되어 있으며 분자량이 2500 내지 300000까지 다양하다. PVP는 유기용매와 물에 대해 모두 좋은 용해도를 나타낸다. 그러나, 수용액에서의 용해도는 그의 분자량과 크기에 따라 다르다. 분자량이 크고 사슬 길이가 긴 PVP는 용해도가 낮고 용해 시 더 점성이 있는 용액을 생성한다.
Figure pct00020
따라서, 본 실험에서는 사슬 길이가 더 짧고 분자량이 작은 PVP 변이체(variant)인 PVP K30을 대표적인 폴리머로 사용하였다. 개시 시, 2:1(w/w)의 약물-폴리머 비율이 5 mg 케타민 필름의 제조에 사용되었다. 광학현미경하에서 73시간 후에 결정이 형성되기 시작했다. 따라서, 상기 농도에서 PVP를 추가할 때 결정핵 생성(nucleation)의 일부 지연이 관찰될 수 있다.
이후, 폴리머 농도를 약물과 1:1(w/w)의 비율로 증가시켰다. 이는 결정 성장 억제를 개선시켰고, 결정 성장의 개시가 필름 형성 이후 7일째 날까지 지연되었다.
상당히 더 높은 농도의 PVP에 대해서도 시험하였으며, PVP K30을 알지네이트 필름 형성제와 1:1(w/w) 비율로 첨가하였다. 이 경우, 케타민 필름을 상온에서 11일 동안 보관한 후에도 광학현미경으로 빛나는 반점이 관찰되지 않아 결정 형성이 효과적으로 억제되었음을 확인할 수 있었다.
이러한 실험은 PVP와 같은 필름 형성 폴리머가 케타민.HCl 결정 성장을 억제하는 능력을 분명히 보여준다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니고, 결정핵형성 지연의 메카니즘은 케타민과 PVP 폴리머 간의 수소 결합을 통한 가능한 상호작용에 의해 매개되는 것으로 가정된다. 또한, 결정 성장은, 폴리머가 축적되는 수력학적 경계층(hydrodynamic boundary)과 결정 표면에 흡착되는 폴리머 보호층에 의해 억제될 수 있다.
(6) 후보 결정 성장 억제제로서의 폴리(아크릴산) (PAA)
폴리(아크릴산)(PAA)은 물과 유기 용매에 모두 용해된다. 그것의 4.2의 pKa를 고려하면, PAA는 아크릴산 단량체(하기 화학식 (VII)에 도시)로 구성된 산성 폴리머다이다. PAA는 매우 강한 수소 결합 공여체 강도(hydrogen bond donor strength)와 중간의 수소 결합 수용체 강도를 갖는다.
Figure pct00021
폴리머:약물 비율이 상이한 여러 PAA-함유 케타민 캐스트를 제조하였다. PAA-함유 케타민 캐스트는 캐스트의 통기(aeration) 및 코팅 전에 초음파 처리를 통해 제거된 기포를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 캐스트는 또한 기포가 없는 캐스트를 얻기 위한 효과적인 초음파 처리를 위해 추가적인 물로 희석되었다. 캐스트 희석을 보완하기 위해 모든 PAA-함유 케타민 필름은 일정한 케타민 용량/필름을 유지하기 위해 1.5mm의 필름 두께로 코팅되었다.
광학 현미경 실험은 1:2의 케타민:PAA(w/w) 비율을 함유하는 5mg 케타민 필름에 결정이 존재하지 않음을 보여주었다. 그러나 캐스트의 효과적인 초음파 처리에도 불구하고 이러한 필름에는 많은 기포가 함유되어 있는 것으로 나타났다. 따라서 감소된 PAA 농도를 갖는 제형이 제조되었다. 1:1.6의 케타민:PAA(w/w) 비율을 포함하는 필름은 5일 동안 주위 조건에서 보관된 필름에서 뿐만 아니라 신선한 필름에서도 결정이 없는 것으로 나타났다. 또한, 이 PAA 기반 5mg 케타민 필름 제형은 실온에서 포장에 보관한 후 최소 2개월 동안 물리적으로 안정한(즉, 결정이 없는) 것으로 밝혀졌다.
케타민 5 mg 필름은 1:1.6(w/w) 약물:폴리머 비율에서 물리적으로 안정한 것으로 나타났기 때문에 더 높은 용량 강도의 케타민 필름도 제조되었다. 1:1.6(w/w) 약물:폴리머 비율을 함유하는 10mg 케타민 필름의 경우, 광학 현미경은 실온에서 수분에 노출된 7일 이후에도 필름에 결정이 없음을 확인했다. 또한, 이 PAA 기반 10mg 케타민 필름 제형은 실온에서 포장에 보관할 때 최소 7주 동안 결정이 없는 것으로 밝혀졌다.
증가된 PAA 농도는 캐스트에서 기포 형성과 관련이 있기 때문에 15mg 케타민 필름은 10mg 케타민 필름에 사용된 것과 동일한 양의 PAA를 사용하여 이후에 제작되었다. 따라서, 15 mg 케타민 필름이 1:1.1(w/w) 약물:폴리머 비율로 생성되었다. 이들 필름에 대한 배치 조성은 하기 표 5에 제시하였다.
PAA를 첨가제로 포함하는 15mg 케타민.HCl 협측 필름에 대한 배치 조성. 필름은 1.5mm의 두께로 코팅되었다.
성분 양 기능
케타민.HCl 4.5 g API
물 70 mL 용매
글리세롤 2.5 g 가소제
소르비톨 1.75 g 가소제
자일리톨 2.5 g 가소제
PAA 5 g 결정 억제제
알긴산나트륨 (Protanal 5/60) 6.65 g 필름-형성 폴리머
광학 현미경은 신선한 필름이나 10일 동안 주변 조건에 노출된 필름에 결정이 나타나지 않음을 확인했다.
15mg 필름에 대한 필름 용량 및 균일성 데이터는 하기 표 6에 제공하였다. 배치 내 필름 간에 허용 가능한 용량 분산(variation) 및 우수한 균일성(mg 케타민/mg 필름)이 관찰되었다.
PAA를 포함하는 케타민 염산염 필름의 용량 및 균일성 데이터. RSD = 상대 표준 편차(relative standard deviation).
PAA 기반 제형(PAA based formulation)(15mg/용량) (#배치28)
평균 용량 (mg)
표준 편차 (mg)
RSD%
케타민 (mg/mg film)
분석된 필름 수		 16.78
2.09
12.48
175.23
3
효과적인 결정 성장 억제를 위한 최소한의 유용한 PAA 농도를 결정하기 위해 다양한 약물:폴리머 비율(w/w)을 갖는 제형을 또한 시험하였다. 그렇게 함으로써, 10 mg 케타민 필름을 1.8:1(w/w) 약물:폴리머 비율로 제형화했다. 건조 과정에서 조차, 편광 하에서 관찰 시, 신선한 필름에 크고 빛나는 덩어리가 나타나 결정의 존재가 확인되었다. 1.3:1(w/w) 약물:폴리머 비율의 10mg 케타민 필름 제형 또한 신선한 필름에 결정을 함유하였다. 상기 제형 결과에 기초하여, 물리적으로 안정하고 결정이 없는 케타민 필름 제형을 얻기 위해서는, 케타민 활성제에 비해 과량의 PAA가 아마도 필요하다는 결론이 내려졌다.
결론
이 연구의 결과는 첨가제로서 자일리톨, 시클로덱스트린, PVP 또는 폴리아크릴산과 같은 물질의 존재하에 케타민 염산염을 사용하여 물리적으로 안정적인 케타민 협측 필름을 제조하는 것이 가능함을 보여준다. PAA는 특히 효과적인 결정 성장 억제제인 것으로 밝혀졌으며, 보다 농축된 케타민 함유 필름을 얻기 위한 생산 규모의 확대를 가능하게 했다. 이러한 제형을 위한 실험실 프로토콜도 개발되었다. 연구의 주요 결론은 아래에 요약되어 있다.
● 덩어리가 없고, 균일한 점성이 있고, 기포가 없는 캐스트는 15시간 이상 동안 캐스트를 탈기시키면 얻을 수 있다.
● 생산된 필름은 균일하고 매끄럽고 평평한 표면을 가졌다. 그들은 잘 구부러지고, 유연하며, 다루기 쉬웠고, 환자가 다루고 관리하기에 쉬운 것으로 여겨진다.
● pH 4.0에서, 1:1.1 w/w 약물:폴리머 비율에서, 폴리(아크릴산) 존재 하에 케타민 HCl을 사용하여 최대 약 15mg/3cm2의 용량 강도의 결정이 없는 케타민 필름을 제조할 수 있다.
● 이 연구에서 얻어진 용량-중량 분산은 실험실 규모의 생산에 대해 완전히 허용가능한 것으로 여겨졌다.
● 균일성 데이터(mg 케타민/mg 필름)는 주어진 배치내에서 매우 우수한 일관성을 나타냈다.
실시예 3 : 케타민 유리염기 및 산을 포함하는 필름의 제조
유리 염기 케타민 필름의 각 개별 용량 강도에 대한 배치 조성을 하기 표 7에 나열하였다. 케타민의 유리 염기 형태는 pH 7.6 이하에서 이온화되는 2차 아민기(R-CH2-NH-CH3)를 가지고 있다. 케타민 필름은 강산과 약산을 모두 포함하는 다양한 산을 사용하여 pH 4에서 생성되었다. 염산(HCl)을 포함하는 케타민 베이스 제형을 대조군으로 제조하였다.
필름은 다음 공정에 따라 제작되었다.
● 유리 케타민 염기를 대부분의 정제수에 용해시키고 혼합한 후, 약 3.0의 pH를 얻기 위해 진한 산을 부가하였다. 약 1시간 동안 또는 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반을 계속하였다.
● 나머지 정제수를 부가하여 배치 부피를 정확한 총량으로 증가시켰다.
● 글리세롤과 소르비톨(부분 무수화)을 혼합된 상기 용액에 부가하였다.
● 알긴산나트륨은 부가되어 약 30분 동안 또는 덩어리가 없는 분산(dispersion)이 얻어질 때까지 혼합되었고, 그 결과로서 점성있는 캐스트가 생성되었다. pH는 약산(예: 인산, 말산, 타르타르산) 및/또는 염기(예: 수산화나트륨)를 사용하여 pH 4로 조정하였다.
● 상기 캐스트를 30분동안 초음파 처리했다.
● 상기 캐스트를 탈기를 위해 밤새 방치하였다.
● 상기 캐스트를 유리판에 붓고 어플리케이터를 사용하여 1mm 두께로 퍼뜨렸다.
● 상기 캐스트 층은 약 잔류 수분 함량 9-11 중량%이 얻어지고 고체 필름이 형성될 때까지 약 50 ℃로 가열된 건조 캐비닛에서 건조하였다.
● 상기 고체 필름을 칼을 이용하여 15 x 20mm 크기의 조각으로 잘랐다.
● 생성된 필름을 개별적으로 알루미늄/폴리에틸렌테레프탈레이트(terephthalate)(PET) 파우치에 넣고, 가열 밀봉기로 밀봉하고 라벨을 붙였다.
연구에서 제조한 두 가지 다른 용량 강도의 유리 염기 케타민 협측 필름에 대한 배치 조성. 배치 크기는 약 250개의 용량(용량 치수 3cm 2 )이다. q.s = quantum satis (충분한 양)
5mg/용량
(g) 		10 mg/용량
(g) 		성분 기능
모든 필름의 성분
케타민 염기 (g) 1.5 3.0 API
소르비톨 (g) 1.75 1.75 가소제
글리세롤 (g) 1.5 1.5 가소제
자일리톨 (g) 2.5 2.5 가소제
물 (g) 50 50 용매
알긴산 나트륨 (g) 6.65 6.65 필름 형성제
가능한 산 : 하기 중 하나가 각 필름에 존재
아스코르브산 pH 4.0 에 충분한 양 pH 4.0 에 충분한 양
폴리아크릴산 pH 4.0 에 충분한 양 pH 4.0 에 충분한 양
인산 pH 4.0 에 충분한 양 pH 4.0 에 충분한 양
염산 pH 4.0 에 충분한 양 pH 4.0 에 충분한 양
질산 pH 4.0 에 충분한 양 pH 4.0 에 충분한 양
케타민 필름 기반 제형에 각각 다른 유형의 산/반대이온을 부가하는 효과는 하기 순차적으로 논의한다.
(1) 아스코르브산을 함유하는 필름
pH 4에서 아스코르브산을 함유하는 5 mg 용량 강도의 케타민 염기를 갖는 필름이 제조되었다. 광학 현미경은 편광된 상태에서, 실온에서 5일 동안 습기에 노출된 필름뿐만 아니라 신선한 필름에서도, 존재하는 명확한 구역의 빛나는 반점(clearly district shiny spot)이 없음을 보여주었다. 그러나 작은 기포의 존재로 인해 일부 빛나는 배경이 관찰되었고, 이는 아마 작은 기포의 존재로 인한 것일 수 있다. 따라서, 아스코르브산을 함유하는 5 mg 케타민 필름은 물리적으로 안정하고 결정이 없는 것으로 결론지었다.
이후, 10mg 케타민 필름도 pH 4에서 제조하였다. 광학 현미경은 신선한 필름 및 3일 동안 주변 조건에 노출된 필름에 결정이 존재하지 않는 것을 보여주었다. 이 필름은 실온에서 포장에 보관할 때 7주 동안 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다.
(2) 폴리(아크릴산)(PAA)을 함유하는 필름
실시예 2에서, PAA는 케타민 HCl을 함유하는 케타민 필름에 대한 효과적인 결정 성장 억제제인 것으로 밝혀졌다. 또한 PAA는 케타민 유리 염기를 포함하는 필름에서 가능한 첨가제로 여겨졌다. 광학현미경은 신선한 필름에 빛나는 입자가 존재하지 않음을 보여주었고, 결정이 없는 5mg 필름이 생성될 수 있음을 확인했다.
(3) 인산을 함유하는 필름
pH 조절제로서 인산을 함유하는 10 mg 케타민 필름은 광학 현미경하에서 신선한 필름 및 실온에서 12일 동안 습기에 노출된 필름 모두에서 결정이 없는 것으로 관찰되었다. 이 필름 제형은 물리적으로 안정한, 즉, 실온에서 보관 시, 7주 후에 결정이 없었다.
최적화된 배치 제형을 하기 표 8에 제공하고, 필름 용량 및 균일성 데이터를 표 9에 나타내었다. 배치 내 필름들 간 허용 가능한 용량 분산(variation) 및 양호한 균일성(mg 케타민/mg 필름)이 관찰되었다.
또한, 인산을 함유하는 케타민 필름 제형을 20mg의 용량 강도로 제조하였다. 광학 현미경은 편광 관찰에서 새로 준비된 필름에서 빛나는 결정이 관찰되지 않음을 보여주었다. 또한 캐스트의 점도는 제형의 케타민 함량과 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 20mg 케타민을 함유하는 필름의 경우, 감소된 양의 알지네이트가 사용되었다. 최적화된 배치 조성은 하기 표 10에 나타내었다.
pH 조절제로 인산을 포함하는 10mg 유리 염기 케타민 협측 필름에 대한 배치 조성. 필름은 1.2mm의 두께로 코팅되었다.
성분 양 기능
케타민 염기 3.04 g API
물 65 mL 용매
글리세롤 1.5 g 가소제
소르비톨 1.75 g 가소제
자일리톨 2.5 g 가소제
알긴산나트륨(Protanal 5/60) 6.65 g 필름 형성 폴리머
인산 (85%) 1 mL pH 조절
NaOH, 1M 0.250 mL pH 조절
pH 조절제로서 인산을 함유하는 케타민 필름의 용량 및 균일성 데이터. RSD = 상대 표준 편차(relative standard deviation).
케타민 염기 제형(10mg/용량) (#배치 10)
평균 용량 (mg)
표준 편차 (mg)
RSD%
케타민 (mg/mg film)
분석된 필름 수		 11.07
0.70
6.3
165.62
3
pH 조절제로 인산을 포함하는 20mg 유리 염기 케타민 협측 필름에 대한 배치 조성. 필름은 1mm의 두께로 코팅되었다.
성분 양 기능
케타민 염기 10.09 g API
물 50 mL 용매
글리세롤 1.5 g 가소제
소르비톨 1.75 g 가소제
자일리톨 2.5 g 가소제
알긴산나트륨(Protanal 5/60) 5.5 g 필름-형성 폴리머
인산 (85%) 3.1 mL pH 조절
NaOH, 2M 1.5 mL pH 조절
(4) 염산을 함유하는 필름(대조군)
10 mg 용량의 케타민 염기를 갖는 케타민 필름을 염산을 사용하여 pH 4에서 제형화하였다. 필름은 건조 과정에서 흰색으로 변하여 빠른 결정 성장을 확인하였다. 광학 현미경은 방금 제조된 필름이 비편광 하에서 관찰 시 투명하지 않음을 확인했다. 이러한 대조군 실험은 반대 이온으로서 클로라이드 이온(Cl-)의 존재가 케타민 제형을 물리적으로 불안정하게 만든다는 것을 분명히 보여준다. 이전에 논의한 바와 같이, 케타민.HCl 필름은 1mg/용량의 더 낮은 용량 강도에서도 빛나는 결정을 함유한다.
(5) 질산을 함유하는 필름
pH 조절제로서 질산을 함유하는 5 mg 케타민 필름을 pH4에서 제조하였다. 광학현미경으로 방금 제조된 필름에 결정의 존재를 확인했다. 따라서, 이 실험은 클로라이드 이온이 필름에서 결정핵생성 및 더 나아가 결정 성장을 유발하는 유일한 반대 이온이 아님을 보여준다.
요약하면, 약산의 반대 이온을 포함하는 케타민 제형은 물리적으로 안정하다. 특히, 아스코르브산, PAA 및 인산과 같은 약산을 함유한 제형은 결정이 없었다. 반면, 질산 및 염산과 같은 강산을 함유한 케타민 제형은 물리적으로 불안정하고 방금 제조된 필름에서도 결정을 함유하는 것으로 관찰되었다.
위의 결과를 바탕으로 케타민 필름의 결정 성장은 주로 두 가지 요인과 관련이 있다는 결론이 내려졌다: (a) 반대 이온의 분자 부피; 및 (b) 반대 이온의 전자 끄는 능력(electron-withdrawing capacity). 따라서 이러한 반대이온 특성이 결정 성장에 미치는 영향을 고려했다. 하기 표 11은 상이한 반대이온의 분자 부피 및 상응하는 이온 반경을 제시한다. 이러한 반대 이온은 상응하는 강산 및 약산에 속한다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 더 큰 분자 부피를 갖는 반대이온은 결정핵형성 성장의 우선적인(preferential) 패킹 기하학적 구조(packing geometry)를 방해하여 필름에서 결정 성장을 방지하는 것으로 여겨진다. 이 경우, 아스코르브산염, 인산염, 타르타르산염 등과 같은 반대 이온은 불안정한 케타민.HCl 제형에 존재하는 클로라이드 이온에 비해 분자 부피가 더 크다.
선택된 강산 및 약산에서 파생된 반대 이온의 분자 부피 및 이온 반경. 분자 부피는 웹-기반 Chemicalize 프로그램(https://chemicalize.com/)을 사용하여 계산한다. 이것은 "Geometrical Descriptors"를 사용하여 2D 및 3D 구조적 형태를 고려하여 분자의 반데르발스 부피 및 반데르발스 표면적과 같은 기하학적 설명(geometrical descriptions )을 계산한다 ( https://docs.chemaxon.com/display/docs/Geometrical+Descriptors+Plugin#GeometricalDescriptorsPlugin-fig.2 참조). 이온 반경은 Shannon[12]의 X선 결정학적 데이타(X-ray crystallographic data)를 기반으로 용매화된 상태에서 측정한다. 이 값은 다른 배위수 및 이온의 높고 낮은 스핀 상태에 따라 다를 수 있다. Pauling의 반지름(pauling's radii)과 관련하여 Shannon은 r ion (O 2- ) = 1.4Å 값을 사용했다. 해당 값을 사용하는 데이터를 "유효(effective)" 이온 반경이라고 지칭한다. 약산 반대이온의 이온 반경은 최대 투영 반경(maximum proradius)을 기준으로 하며, Chemicalize 프로그램(https://chemicalize.com/)을 사용하여 계산된다. 분자 부피 및 이온 반경을 계산하기 위한 이러한 방법은 일반적으로 본 발명에 적용 가능하다. 따라서, 이온 반경은 X선 결정학적 데이타(X-ray crystallographic data)에 기초하여 용매화된 상태에서 측정할 수 있다. 분자 부피는 웹 기반 Chemicalize 프로그램(https://chemicalize.com/)을 사용하여 계산할 수 있다.
반대이온 분자 부피(반데르발스 부피) (Å 3 ) 이온 반경 (Å)
강산
플루오라이드 (F-) - 1.33
클로라이드(Cl-) 22.45 1.81
브로마이드 (Br-) 26.52 1.96
요오다이드 (I-) - 2.20
질산염(NO3 -) 40.16 2.62
황산염(SO4 2-) 59.55 2.89
약산
아세트산염(CH3COO-) 53.50 2.97
아스코르브산염(Ascorbate) 138.94 5.39
인산염(Phosphate) 56.99 2.80
구연산염(Citrate) 147.19 4.55
타르타르산염(Tartrate) 113.19 3.85
아크릴산염(Acrylate) 125.63 4.64
요오드산염(Iodate) 51.2 3.48
반대이온 크기 효과와 함께, 필름의 결정 성장 메커니즘은 전기 음성도의 관점에서 추가로 설명될 수 있다. 높은 전자-끌기 능력을 가진 반대 이온(예: 클로라이드 이온)은 케타민의 2차 아민기와 강하게 상호작용하여 결정 형성을 촉진할 수 있다. 이 이론에 대한 증거로서 질산염 반대이온의 분자 부피는 인산염 이온의 분자 부피와 비슷하지만 결정 형성에 대한 이러한 반대 이온의 영향은 크게 다르게 나타났다. 따라서 반대이온의 전기음성도가 케타민 필름의 결정 성장에 영향을 미치는 결정적 특성이 될 수 있음을 알 수 있다. 종합하면, 필름의 결정 형성 속도는 아마도 필름의 분자 부피(반데르발스 부피)와 함께 반대 이온의 전기 음성도와 관련이 있을 수 있다. 케타민 필름의 결정 성장 속도는 필름에 존재하는 반대 이온의 전기 음성도에 비례하여 증가할 것으로 예상된다.
결론
이 연구의 결과는 특정 반대 이온의 존재 하에서 케타민 유리 염기를 사용하여 물리적으로 안정한 케타민 협측 필름을 제조하는 것이 가능함을 보여준다. 이러한 제형을 위한 실험실 프로토콜도 개발되었다. 연구의 주요 결론은 아래에 요약되어 있다.
● 덩어리가 없고 균일한 점성이 있고 기포가 없는 캐스트는 15시간 이상 동안 캐스트를 탈기시키면 얻을 수 있다.
● 생산된 필름은 균일하고 매끄럽고 평평한 표면을 가졌다. 그들은 잘 구부러지고, 유연하며, 다루기 쉬웠고, 환자가 다루고 관리하기에 쉬운 것으로 여겨진다.
● 연구 결과에 따르면, pH 4.0에서 최대 약 20 mg/3 cm2 케타민의 용량 강도를 갖는 필름은 약산의 반대 이온이 있는 상태에서 케타민 염기를 사용하여 케타민의 명백한 분자 분산(molecular dispersion)으로 생성될 수 있다.
● 이 연구에서 얻은 용량-중량(dose-weight) 분산(variations)은 실험실 규모의 생산에 대해 완전히 허용되는 것으로 여겨진다.
● 균일성 데이터(mg 케타민/mg 필름)는 주어진 배치 내에서 매우 우수한 일관성을 나타낸다.
실시예 4: 케타민 필름을 이용한 개 연구
상기 실시예 1에서 제조된 3가지 예시적인 CBD-함유 필름 제형을 성견 비글견(n=3)에게 제공하였다. 제1 제형(F1)은 표 1의 배치 조성으로부터 유래된 5mg 알지네이트 필름이었고, 제2 제형(F2)은 2개의 5mg 필름이 함께 결합되어 10mg 용량을 제공하는 것이었고, 제3 제형(F3)은 협측 점막의 반대쪽에 배치하는 두개의 5mg의 알지네이트 필름이었다. 필름은 각 실험군 개들의 협측 점막에 단일 필름을 배치시켜 개들에게 투여하였다. 대조군으로서, 케타민 5mg을 또한 대조군의 개들에게 정맥내로 투여하였다(F4). 0 내지 480분의 시간 경과에 걸쳐 개의 두 실험군 및 대조군 각각에서 혈장을 회수하고 혈장 샘플을 케타민 농도(ng 케타민/mL 혈장으로 표시)에 대해 분석했다. 절대 노출 수치(absolute exposure level)의 비교를 위해 5mg 용량을 10mg으로 조정했다.
각 실험군 F1-F3 및 대조군 F4에 대한 480분 동안의 용량-조정된 혈장 수치(plasma level)은 도 2에 나타내었다. 처음 60분 기간만 보여주는 부분 시간 경과 연구는 도 3에 나타내었다. 연구에서 사용된 약동학적 파라미터(Pharmacokinetic parameter)는 하기 표 12에 제시하였다.
성체 비글견(n=3)에게 제공된 케타민 제형의 용량-조정 평균 약동학 파라미터(dose-adjusted mean pharmacokinetic parameter) 요약. F1 및 F4의 용량을 10mg으로 조정.
제형 용량 AUC 0-8hr
ng/ml*분 		C max
ng/ml 		T max
min
F1 5 mg 2697 160 13
F2 10 mg 3333 143 13
F3 2 x 5 mg 21103 2170 3
F4 5 mg 2056 180 0
이러한 연구는 협측 구강(F1, F2 및 F3)에 부착하여 투여한 두 필름 제형 모두 우수한 노출(exposure)을 나타내었고, 5mg의 케타민은 약 100% 생체이용률을 나타냈다. 모든 경우에 흡수가 빨랐고 모든 용량 그룹과 개별 개의 연구대상(canine subject)에서 낮은 Tmax 값을 보였다. 단일 5mg 필름 대신 단일 10mg 케타민 필름을 사용했을 때 케타민 노출의 명백한 증가는 관찰되지 않았다. 이것은 케타민 활성제의 적용 부위에서 포화 때문일 수 있다는 가설을 세웠다. 대조적으로, 개의 협측 구강의 다른 부분에 적용된 두 개의 개별 5mg 필름을 사용한 경우, 혈장 케타민 수치가 크게 증가했다.
놀랍게도, 480분 코스 실험 동안 총 곡선하면적(AUC)은 케타민(F4)의 정맥내 투여의 경우보다 모든 필름 제형에서 더 높았다.
결론적으로, 케타민 제형의 협측 배치는 정맥내 제형과 비교할 때, 놀랍게도 높은 생체이용률 및 총 노출을 제공하는 것으로 보인다.
실시예 5: 본 발명에 사용된 플라시보 알지네이트 필름과 대안적인 알지네이트 필름 및 풀루란 필름의 물리적 특성 비교
알지네이트 및 풀루란 필름의 제조
하기 필름 형성제로부터 필름을 제조하였다:
● Protanal® LFR 5/60 - 25-35:65-75의 만누로네이트(mannuronate):굴루로네이트(guluronate)(M:G) 비율 및 c. 40,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 저중량 알긴산나트륨.
● Protanal® LF 120 - 55-65:35-45의 만누로네이트(mannuronate):굴루로네이트(guluronate) (M:G) 비율 및 >90,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 고중량 알긴산나트륨; 및
● 풀루란.
실시예 1과 유사한 프로토콜을 사용하여 알긴산나트륨 26.7g, 물 197g, 소르비톨 7g 및 글리세롤 7g을 pH 5.0으로 완충하는 데 사용되는 인산과 혼합하여 알지네이트 필름을 제조하였다.
풀루란 25g, 물 195g, 소르비톨 7g, 글리세롤 7g을 믹서에서 30분간 혼합한 후, 유리표면에 칼날로 1mm 간격으로 캐스팅하여 풀루란 필름을 제조하였다. 그런 다음 습윤 필름을 55℃에서 건조 캐비닛에서 1시간 동안 건조한다. 두 개의 다른 최종 필름이 제조되었는데, 하나는 8.5%의 잔여 수분을 함유하고 다른 하나는 4%의 잔여 수분을 함유한다.
지원 개체에서의 필름 특성 비교
위약 필름 제제의 용해 특성을 8명의 성인 지원 개체의 구강에 필름 조각을 배치하여 실험 및 평가하였다. 피실험자들에게 필름이 녹는 시간과 입안의 느낌을 평가하도록 요청했다. 결과를 하기 표 13에 제시하였다.
Protanal® LFR 5/60이 바람직한 필름 형성제 필름인 것으로 밝혀졌다. 이 필름 제품은 지속적인 접착력을 나타내었으며 전체 용해 시간(2~5분) 동안 점막에 부착되는 것으로 보고되었다.
지원 개체의 구강 점막에 도포된 알지네이트 및 풀루란 필름의 특성. 용해 시간에 대한 결과는 8명의 개체에 걸쳐 평균으로 제시되었다.
시험된 알지네이트 폴리머 용해
(분) 		부착 코멘트
Protanal® LFR 5/60 알지네이트(낮은 점도) 2-5 높음 좋은 접착력. 완전히 용해되고, 매트릭스는 완전히 용해될 때까지 접착력이 있다.
Protanal® LFR 120 알지네이트(높은 점도) 30 초과 없음 접착력이 없음. 용해되지 않는 끈적한(slimy) 정제(tablet)이 됨.
풀루란 (8.5% 잔류수분) 1 미만 낮음 고무와 같은 점성을 가진 끈적한(gluey) 필름. 점막에 잠시동안 부착되고 그 이후 매트릭스는 가늘어지고, 모양이 없어지며 알지네이트 필름보다 훨씬 더 큰 표면으로 퍼진다.
풀루란 (4% 잔류수분) 1 보다 현저히 짧음 낮음 깨지기 쉬운 필름. 깨지지 않고는 다룰 수 없다.
필름 제품의 접착력 비교
일부 필름 제품의 상대적인 접착 특성은 점막 접착을 대신하여 유리판 접착에 대한 표준화된 측정방법을 사용하여 특성화되었다. 측정은 표준화된 습윤(wetting) 및 접착(adhesion) 측정 프로토콜을 사용하여, 원통형 프로브(직경 25mm, 모델 SMS P/25)가 있는 조직 분석기(texture analyzer)(모델 TA.XT plus C, 영국 Stable Micro System에서 제공)를 사용하여 25℃에서 수행되었다.
동일한 비율의 가소제 소르비톨 및 글리세롤과 함께 알긴산나트륨(Protanal® LFR 5/60) 및 풀루란(8.5% 잔류 수분)으로부터 형성된 위약 필름에 대한 이러한 측정 결과를 하기 표 14에 제공한다. 이러한 측정은 필름이 습윤되는 동안의 개시 접착력을 반영한다. 인간의 위약 테스트에서 언급된 바와 같이, 일단 습윤되면, 풀루란으로 형성된 필름은 구강 점막을 통한 약물의 지속적인 전달과 상반되는 분리(detachment) 행동을 나타낸다.
다양한 필름 제품의 평균 접착력. 측정 결과는 유리 기판에서 필름을 제거하는 데 필요한 접착력에 대한 5-10 개별 측정의 평균(SD)이다.
필름 형성제 Protanal ® 5/60 풀루란
평균 접착력 (gm) 2356 1761
SD 279 216
필름 제품의 용해 특성 비교
제어된 용해 시간은 구강 점막으로의 약물 분자의 효과적인 전달에 있어 추가적인 요소이다. 구강 점막 필름으로부터의 효과적인 약물전달을 위해 요구되는 특징은 점막 표면에 대한 지속적인 접착성뿐만 아니라 약물의 점막 표면으로의 흡수 속도와 일치하는(consistent with) 용해 시간이다.
점막-접착 필름에서 활성 성분의 흡수를 좌우하는 주요 과정은 Fick의 용질 확산 법칙(Fick's Law of diffusion)이며, (가장 단순한 형태로) 다음과 같다.
Figure pct00022
상기 J = 확산 유량의 속도(rate of diffusion flux) (원자/면적/시간);
D = 용질의 확산 계수 (cm/sec2);
dc = 용질의 농도 변화 (필름 내의) (mg/cm2); 및
dx = 침투될 층의 두께 변화 (점막의 두께 및 교반되지 않은 수층) (mm).
따라서, 필름에 의해 '흡수가능한' 형태로 점막에 제시되는 주어진 활성 성분에 대해, 흡수 속도 및 정도의 주된 변수는 dc - 필름 내 활성 성분의 농도이다. 필름에서 활성 성분의 고농도는 필름과 점막층 사이에 매우 높은 농도 구배를 생성하여 필름 농도와 조직 농도가 평형을 이루는 동안(D에 의해 결정됨) 빠른 흡수 폭발(rapid burst of absorption)을 나타낸다.
정적 상태에서, 필름의 농도가 아래에 있는 조직의 농도에 도달하면 필름으로부터의 흡수가 중지된다. 그러나 점막조직의 특성상, 동맥혈과 정맥혈이 지속적으로 관류되어 흡수된 활성 성분을 국소 부위로부터 제거하고 필름과 조직 간 농도구배(질량 불균형(mass-imbalance))를 유지시켜 완전한 흡수를 용이하게 한다. 이와 관련하여, 조직 및 그의 혈액 공급은 제형에서 활성 성분이 지속적으로 유입되는 '싱크(sink)'로 여겨질 수 있다.
마지막으로, 건식 제형(dry formulation)으로서의 알지네이트 폴리머는 교반되지 않은 수층(unstirred water layer)의 알지네이트 매트릭스로의 즉각적인 흡수로 인해 침투층 두께를 기능적으로 낮춘다. 교반되지 않은 수층을 제거하는 것은 액체 기반의 경구 또는 비강 스프레이와 근본적으로 다르며, 필름이 API 및 임의의 막 투과 촉진제를 보다 소수성인 환경: 뮤신(mucin)(존재하는 경우) 및 흡수하는 상피의 원형질막(plasma membrane)에 직접 제시할 수 있도록 한다.
따라서, 점막 접착 특성이 중요하지만, '정상' 범위의 확산 계수로 약물의 일관되고 완전한 전달을 허용하는 것은 점막 표면에 대한 일정한 접착력, 교반되지 않은 수층의 제거 및 제어된 용해 속도의 조합 이다. 빠른 용해는 점막으로 확산되기 전에 과도한 비율의 용량이 타액으로 확산되어 삼키도록 하여 농도 구배(dc)를 효과적으로 낮추어 효과적인 점막을 통한 전달을 효력이 없게 만든다.
이러한 특성을 전달하기 위해, Protanal® LFR 5/60과 풀루란 필름을 표준 붕해(disintegration) 테스트(50 rpm 교반 막대가 있는 25℃에서 50 mL PBS, pH 6.8, 붕해에 대한 완전한 육안 검사)를 사용하여 상대적 붕해 시간에 대해 비교했다. 그 결과를 하기 표 15에 제공하며, 표준 붕해 시험 방법 하에서 풀루란 필름이 알지네이트 필름의 2배 속도로 붕해됨을 보여준다.
Protanal® LFR 5/60 및 풀루란 기반 필름의 붕해 시간. 결과는 5개의 독립적인 실험의 평균이며 평균(SD)으로 표시된다.
필름 형성제 풀루란 알지네이트(Protanal ® 5/60)
붕해 시간 (초) 74 141
SD 5 8
결론
본 실시예에서 다음과 같은 결론을 얻을 수 있다.
1. 인간 지원자에 대해, 알지네이트 필름은 점막에 즉각적으로 부착되고, 매트릭스는 전체 용해 시간 동안 접착력이 있다. 풀루란 필름은 점막에 잠시동안 부착되지만 매트릭스는 빠르게 용해되어 비접착성 매트릭스로 분해되어 쉽게 타액 매트릭스의 일부가 된다. M:G 비율이 낮고 분자량이 낮은 알지네이트 필름(예: Protanal® LFR 5/60)은 M:G 비율이 높고 분자량이 높은 알지네이트 필름보다 이러한 테스트에서 더 나은 성능을 보인다.
2. 더 낮은 M:G 비율 및 더 낮은 분자량을 갖는 알지네이트 필름은 더 높은 M:G 비율 및 더 높은 분자량을 갖는 알지네이트 필름 또는 풀루란 필름보다 더 큰 힘으로 표면에 부착된다.
3. 풀루란 필름 용해 시간은 효과적인 점막을 통한 전달과 상반되는데, 너무 빨리 용해되어서 활성 성분이 점막 표면에 부착된 상태로 남아 있더라도 구강 점막으로 효과적으로 전달되지 않는다. 대조적으로, Protanal® LFR 5/60과 같은 알지네이트 필름은 구강 점막을 통해 향상된 지속적 약물 전달을 가능하게 하는 제어된 용해 속도를 가지고 있다.
4. 풀루란 필름을 물리적으로 견고하게(physically robust) 만드는 수준(예: 잔류 수분 8.5%)으로 건조하면, 약학적 제품에 부합되지 않는 고무 같은 점도가 추정된다. 추가 건조를 시도하면(예: 잔류 수분 4%) 필름이 너무 부서지기 쉬워져서 효과적으로 제조할 수 없다.
따라서, 상기 결과는 알지네이트로 구성된 필름이 풀루란으로 구성된 필름보다 구강 경점막 필름으로 더 잘 수행됨을 나타낸다. 또한, 알지네이트-함유 필름 중에서, 25-35 중량% 만누로네이트(mannuronate) 및 65-75 중량% 굴루로네이트(guluronate)를 포함하는 더 낮은 분자량을 갖는 알지네이트가 분자량 > 90,000 g/mol 및 더 높은 M:G 비율을 갖는 알지네이트 필름보다 더 우수한 성능을 보인다.
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Claims (25)

  1. 구강에 투여하기 적절한 필름으로서,
    (ⅰ) 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물;
    (ⅱ) 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물인 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API):
    Figure pct00024

    상기 화학식(I)에서,
    Ar은
    Figure pct00025
    및
    Figure pct00026
    으로부터 선택되고,
    X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
    R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
    및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
    R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성함; 및
    (ⅲ) 산 HxA 로서, 여기서 A는 이온 반경이 2.65 Å이상인 반대 이온이고, x는 반대 이온 A의 전하와 동일한 양의 정수인 산 HxA를 포함하고,
    상기 1가 양이온의 알긴산염은 (a) β-D-만누로네이트(mannuronate) 25 내지 35 중량% 및/또는 α-L-굴루로네이트(guluronate) 65 내지 75% 중량을 포함하고, (b) 평균 분자량이 30,000g/mol 내지 90,000/mol 인 것인, 필름.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 반대 이온 A의 반데르발스 부피(volume)가 45　Å3 이상인 필름.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 산 HxA는 아세트산, 아스코르브산, 인산, 구연산, 타르타르산, 아크릴산, 폴리(아크릴산), 요오드산, 말산, 메탄술폰산 및 이들의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 HxA은 인산인 필름.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈)(poly(vinyl pyrrolidone)), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산)(poly(acrylic acid)), 및 풀루란으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는 필름.
  5. 구강에 투여하기 적절한 필름으로서,
    (ⅰ) 1가 양이온의 알긴산염(alginate salt) 또는 적어도 하나의 1가 양이온의 알긴산염을 함유하는 알긴산염들의 혼합물;
    (ⅱ) 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성 약학 성분:
    Figure pct00027

    상기 화학식(I)에서,
    Ar은
    Figure pct00028
    및
    Figure pct00029
    으로부터 선택되고,
    X는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Y는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Z는 수소, 할로, OH, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고,
    Q는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(Me)-, -CH(OMe)-, -(C=O)-, -(C=S)-, 및 -(C=NR)- 로부터 선택되며, 상기 R는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며,
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
    R2는 수소; 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
    및 C1-6 알케닐로부터 선택되거나, 또는
    R1과 R2는 연결되어 3 내지 7개의 탄소를 갖는 2가의 알킬렌 모이어티를 형성함; 및
    (ⅲ) 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀란으로부터 선택되는 첨가제를 포함하며,
    상기 1가 양이온의 알긴산염은 (a) β-D-만누로네이트(mannuronate) 25 내지 35 중량% 및/또는 α-L-굴루로네이트(guluronate) 65 내지 75% 중량을 포함하고, (b) 평균 분자량이 30,000g/mol 내지 90,000/mol 인 것인, 필름.
  6. 청구항 5에 있어서, 첨가제 (ⅲ)은 폴리(아크릴산)인 필름.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 대 첨가제 (ⅲ)의 중량/중량비가 1:1 내지 1:20인 필름.
  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 산 HxA를 더 포함하고, 상기 A는 이온 반경이 2.65 Å 이상인 반대 이온이며, 상기 x는 반대 이온 A의 전하와 동일한 양의 정수인 필름.
  9. 청구항 5 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염(hydrochloride salt)인 필름.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅰ)에서,
    X는 수소 또는 할로로부터 선택되고.
    Y는 수소 또는 메톡시로부터 선택되고,
    Z는 수소이고,
    Q는 -CH2-, 또는 -CO- 로부터 선택되고,
    R1은 수소이며 R2는 메틸 또는 에틸로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 함께 헥실렌(hexylene)을 형성하는 것인, 필름.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분(API)은 케타민, 틸레타민, 또는 그 약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택되는 필름.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분(API)은 케타민이며, 바람직하게는 라세미 케타민, (R)-케타민, (S)-케타민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 필름.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가 양이온의 알긴산염은 알긴산나트륨(sodium alginate), 알긴산칼륨(potassium alginate) 및 알긴산암모늄(ammonium alginate)으로부터 선택되며, 바람직하게는 알긴산나트륨인 필름.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 25 중량% 내지 99 중량%, 물 0 중량% 내지 20 중량%, 및 활성 약학 성분 0.001 중량% 내지 75 중량%을 포함하는 것인 필름.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 필름은 1가 양이온의 알긴산염 또는 적어도 하나의 1가 양이온 알긴산염을 포함하는 알긴산염의 혼합물 29 중량% 내지 93 중량%, 물 5 중량% 내지 15 중량%, 및 활성 약학 성분 0.15 중량% 내지 50 중량%을 포함하는 것인 필름.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은
    소르비톨, 글리세롤, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 가소제, 바람직하게는 소르비톨 및 글리세롤 둘 모두; 및
    선택적으로, 염기성화제(basifying agent)를 추가로 포함하고,
    선택적으로 상기 염기성화제는 수용성 수산화 나트륨인 필름.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 필름은 소르비톨 0 중량% 내지 40 중량%, 및 글리세롤 0 중량% 내지 40 중량%를 포함하는 것인 필름.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 필름.
  19. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자의 마취, 통증관리, 또는 기억상실, 우울증 및 양극성 장애로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 필름.
  20. 인간 환자의 마취, 통증관리, 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 마취, 통증 관리, 또는 청구항 19에 정의된 상태 또는 질병의 치료를 위해 인간 환자에게 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 필름을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  21. 마취, 통증 관리, 또는 청구항 19에 정의된 상태 또는 질병 치료용 의약 제조를 위한, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 필름의 용도.
  22. 청구항 18 또는 19에 있어서, 청구항 20에 있어서, 또는 청구항 21에 있어서, 상기 필름은 인간 환자의 구강을 통해 투여되는 것인, 필름, 방법, 또는 용도.
  23. 청구항 1 내지 4, 또는 10 내지 17 중 어느 한 항에 따른 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 활성 약학 성분을 물에 혼합하고, 선택적으로 이후에 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 농축된 산을 첨가함으로써 용액의 pH를 원하는 수준으로 조정하고, 바람직하게는 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하는 단계;
    (b) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
    (c) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
    (d) 적절한 산 또는 염기, 전형적으로는 희석된 산 또는 알칼리, 바람직하게는 희석된 알칼리를 부가하여 상기 용액의 pH를 원하는 수준으로 조절하고, 바람직하게는 용액의 pH를 3내지 5로 조정하는 단계;
    (e) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
    (f) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
    (g) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
    (h) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70℃의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
    (i) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄(PET-lined aluminium)으로 만들어진 파우치이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계를 포함하는 방법.
  24. 청구항 5 내지 17 중 어느 한 항에 따른 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 활성 약학 성분의 염을 물에 혼합하는 단계;
    (b) 자일리톨, 시클로덱스트린, 폴리(비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리(아크릴산), 및 풀루란으부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 상기 용액에 부가하는 단계;
    (c) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 용액에 혼합하는 단계;
    (d) 점성이 있는 캐스트를 형성하기 위해 적절한 조건 하에 1가 양이온 알긴산염을 부가하는 단계;
    (e) 선택적으로, 상기 캐스트에 물을 부가하는 단계;
    (f) 선택적으로, 상기 캐스트를 초음파 처리하는 단계;
    (g) 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
    (h) 상기 캐스트를 표면에 붓고 원하는 두께로 캐스트를 펼치는 단계;
    (i) 필름의 잔류 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 되고 고체 필름이 형성될 때까지 전형적으로는 30 내지 70℃의 온도에서 상기 캐스트 층을 건조시키는 단계; 및
    (j) 선택적으로, 상기 고체 필름을 원하는 크기의 조각으로 자르고, 추가로 선택적으로 이러한 조각들을 파우치에 넣고, 상기 파우치는 바람직하게는 PET 라이닝 알루미늄으로 만들어진 것이며, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로 라벨을 붙이는 단계를 포함하는 방법.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 점성이 있는 캐스트를 표면에 부은 이후, 먼저 슬릿 높이가 약 2mm인 어플리케이터를 사용하여 약 2mm 두께로 펴고, 이후 슬릿 높이가 약 1mm인 어플리케이터를 사용하여 약 1mm 두께로 펴는 방법.
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