JP2022548349A

JP2022548349A - 医薬製剤

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Publication number: JP2022548349A
Application number: JP2022513410A
Authority: JP
Inventors: ボイヤー、スコット; ユビネット、フレデリック
Original assignee: クラリアファーマホールディングエービー
Priority date: 2019-08-30
Filing date: 2020-08-27
Publication date: 2022-11-18
Also published as: EP4021405A1; KR20220113920A; CN114901264A; MX2022001021A; AU2020338697A1; CA3146475A1; IL290894A; US20220280453A1; GB201912505D0; BR112022001557A2; WO2021037960A1

Abstract

本発明は、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、およびケタミンなどの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むフィルムに関する。本発明はさらに、そのようなフィルムを製造する方法、並びに麻酔、疼痛管理、および疾患、特に健忘症、うつ病および双極性障害の治療におけるそのようなフィルムの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、およびケタミンなどの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むフィルムに関する。本発明はさらに、そのようなフィルムを製造する方法、並びに麻酔、疼痛管理、および疾患、特に健忘症、うつ病および双極性障害の治療におけるそのようなフィルムの使用に関する。

発明の背景
ケタミンは、麻酔、疼痛管理、並びに健忘症、うつ病および双極性障害の治療において使用される活性剤である。さらに、ケタミンは、気管支拡張を誘導し、心血管系のうつ病を避けることができる［１］。特に、それは、ヒトにおいておよびいくつかの動物種において短時間作用型麻酔剤として使用される。しかしながら、それは、非競合的Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストとして作用する麻酔量以下の用量で鎮痛薬として使用される［２］。

化学的には、ケタミンは、キラル形態を有するアリールシクロヘキシルアミン誘導体である。一般に、ケタミンのほとんどの医薬製剤は、ラセミ混合物である。しかしながら、薬理学的により活性なエナンチオマーであるエスケタミン（Ｓ－ケタミン）は、「ＫｅｔａｎｅｓｔＳ」という商品名の下で医療用途に市販されてもいるが、一方でより活性の低いエナンチオマーであるアルケタミン（Ｒ－ケタミン）は、臨床用途に入手可能でなかった。ケタミンのエナンチオマーの旋光度は、シクロヘキサノン環のコンフォメーションにおける変化のため、その塩と遊離塩基の形態との間で変化し得る。例えば、遊離塩基（Ｓ）－ケタミンは、右旋性でありＳ－（＋）－ケタミンとして名前付けされるが、一方でその塩酸塩は、左旋性を示しすなわちＳ－（－）－ケタミン塩酸塩と名前付けされる。

ケタミンは、７．６の最も強い基本ｐＫ_ａおよび３．３５のｌｏｇＰ値を有する。溶液中では、ケタミンは、そのイオン化された形態でｐＨ約４で最も安定である。市場で入手可能なケタラール静脈注射剤は、わずかに酸性のｐＨ（３．５～５．５）で処方され、ｐＫ_ａの知識に基づいて予想されるであろうものと比較して効果的である。しかしながら、静脈内注射は、侵襲的であり、ファーストレスポンダーおよび介護者において針刺し損傷のリスクがある。静脈内注射はまた、過剰摂取につながり得る。ケタミンの経口製剤もまた、入手可能であるが、ケタミンは初回通過代謝を受け、ここでそれは、肝臓においてＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ２Ｃ９アイソエンザイムによって（Ｎ－脱メチル化を通して）ノルケタミンおよび最後にデヒドロノルケタミンに生体内変換されるため［３］、低いバイオアベイラビリティ（典型的には約４０～４５％）をもたらす。ケタミンの点鼻薬もまた、入手可能であるが、日常的に、レシピエントに投与されるケタミンの一貫性がない用量につながり、バイオアベイラビリティは８から５０％で変化する。

要約すると、非侵襲的な様式で投与することができ、無針であり、患者間の低い変動性を有するケタミンの許容されるバイオアベイラビリティおよび血漿濃度をもたらす、ケタミンの製剤は、現在何ら入手できない。

医学においても有用な他のアリールシクロヘキシルアミンおよびケタミンの類似体は、エチシリジン（ＰＣＥ）、３－メトキシエチシクリジン、メトキセタミン（ＭＸＥ）、チレタミン、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、テノシリジン（ＴＣＰ）および多くの他のものを含む。

本発明は、口腔への投与に適したフィルム中の、ケタミンなどの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製剤が、特性の有利なバランスを提供することができるという予想外の発見に基づく。この特性のバランスは、麻酔、疼痛管理、並びに健忘症、うつ病および双極性障害の治療における使用に望ましい。特に、ケタミンのフィルム製剤は、患者間の低い変動性を有する、許容される血漿レベルのケタミンを患者に送達することを可能にしながら、静脈内製剤に対する無針の代替物を潜在的に提供し得る。これは、現在のケタミン含有フィルム製剤を、既存の経口および経鼻製剤よりも使用にとってより魅力的にする。

従って、本発明は、ケタミンなどの式（Ｉ）の化合物を含む口腔への投与に適したフィルム、麻酔、疼痛管理、並びに健忘症、うつ病および双極性障害の治療におけるその使用、並びにその製造の方法を初めて提供する。

ある一面においては、本発明は：
（ｉ）一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）；および
（ｉｉｉ）酸Ｈ_ｘＡ（式中、Ａは、２．７０以上のイオン半径を有する対イオンであり、ｘは、対イオンＡ上の電荷に等しい正の整数である）
を含み；
さらにここで、一価のカチオンのアルギン酸塩は、（ａ）２５から３５重量％のβ－Ｄ－マンヌロン酸塩および／または６５から７５重量％のα－Ｌ－グルロン酸塩を含み、（ｂ）３０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する、
口腔への投与に適したフィルムを提供する。

別の一面においては、本発明は：
（ｉ）一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物の薬学的に許容される塩である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）；および
（ｉｉｉ）キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される添加剤
を含み；
さらにここで、一価のカチオンのアルギン酸塩は、（ａ）２５から３５重量％のβ－Ｄ－マンヌロン酸塩および／または６５から７５重量％のα－Ｌ－グルロン酸塩を含み、（ｂ）３０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する、
口腔への投与に適したフィルムを提供する。

別の一面においては、本発明は、ヒト患者の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。

別の一面においては、本発明は、ヒト患者における、麻酔、疼痛管理、または健忘症、うつ病および双極性障害から選択される状態の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。

さらなる一面においては、本発明は、ヒト患者における麻酔、疼痛管理、または健忘症、うつ病若しくは双極性障害を治療することの方法を提供し、ここで、前記方法は、本発明による少なくとも１つのフィルムの該ヒト患者への投与を含む。

別の一面においては、本発明は、ヒト患者における麻酔、疼痛管理、または健忘症、うつ病若しくは双極性障害の治療における使用のための薬剤の製造のための本発明によるフィルムの使用を提供する。

別の一面においては、本発明は、本発明によるフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
（ａ）ＡＰＩを水中で混合し、任意に引き続き適切な酸または塩基、典型的には濃酸の添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは該溶液のｐＨを２から４に調整すること；
（ｂ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合すること；
（ｃ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらすこと；
（ｄ）適切な酸または塩基、典型的には希酸またはアルカリ、好ましくは希アルカリの添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは溶液のｐＨを３から５に調整すること；
（ｅ）任意に、該キャストを超音波処理すること；
（ｆ）脱気するために該キャストを放置すること；
（ｇ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げること；
（ｈ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで、典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させること；および
（ｉ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼ること
を含む、方法を提供する。

別の態様においては、本発明は、本発明によるフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
（ａ）ＡＰＩの塩を水中で混合すること；
（ｂ）キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される１つ以上の添加剤を溶液に加えること；
（ｃ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合すること；
（ｄ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらすこと；
（ｅ）任意に、該キャストにさらなる水を加えること；
（ｆ）任意に、該キャストを超音波処理すること；
（ｇ）脱気するために該キャストを放置すること；
（ｈ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げること；
（ｉ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで、典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させること；および
（ｊ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼ること
を含む、方法を提供する。

図１は、ケタミン５ｍｇフィルムの溶解パターンを示す：新鮮なもの対古いもの。プラセボフィルムの溶解時間（ＤＴ）を、対照として見なした。ＤＴ＝溶解時間。図２は、５ｍｇの単一のケタミンフィルム（Ｆ１）、１０ｍｇの単一のケタミンフィルム（Ｆ２）、２つの５ｍｇケタミンフィルム（Ｆ３）またはケタミンの５ｍｇ静脈注射剤（Ｆ４）の投与後０から４８０分の期間にわたる成体ビーグル犬（ｎ＝３）の血漿中のケタミンの用量調整血漿レベルを示す。全ての用量レベルを、１０ｍｇの用量当量に調整した。図３は、５ｍｇの単一のケタミンフィルム（Ｆ１）、１０ｍｇの単一のケタミンフィルム（Ｆ２）、２つの５ｍｇケタミンフィルム（Ｆ３）またはケタミンの５ｍｇ静脈注射剤（Ｆ４）の投与後０から６０分の期間にわたる成体ビーグル犬（ｎ＝３）の血漿中のケタミンの用量調整血漿レベルを示す。全ての用量レベルを、１０ｍｇの用量当量に調整した。

発明の詳細な説明
本発明は、ケタミンなどの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のヒト患者への送達のために使用することができる、口腔への投与に適したフィルムに関する。そのようなフィルムはまた、口腔溶解性フィルム（ＯＤＦ）および／または口腔経粘膜フィルム（ＯＴＦ）と呼ばれ得る。フィルムは、典型的には、患者自身または別の人、例えば開業医、看護師、介護者、ソーシャルワーカー、患者の同僚または患者の家族の一員によって口腔の粘膜に適用されるアルギン酸塩フィルムである。フィルムは、生体付着性であり、適用時に口腔の表面に付着する。適用後、アルギン酸塩フィルムは、溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。本発明は、特に麻酔、疼痛管理、並びに健忘症、うつ病および双極性障害の治療において有用である。

疑いを避けるために、フィルム自体に関連する全ての代替のおよび好ましい特徴は、ヒト患者の治療における前記フィルムの使用に等しく適用される。

定義
本明細書において定義される用語「アルキル」は、接頭辞において示される炭素原子の数を有する直鎖または分枝状の飽和一価炭化水素ラジカルを指す。すなわち、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラジカルまたは３若しくはから６個の炭素原子の分岐状の飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を指す。好ましくはアルキル基は、Ｃ_１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ_１－４アルキル基である。

本明細書において定義される用語「アシル」は、－ＣＯＲラジカルを指し、ここで、Ｒは、それぞれ本明細書において定義される、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル、またはポリ（エチレングリコール）であり、およびＲは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アルキルアミノまたは－ＣＯＯＨから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の置換基で任意にさらに置換されている。

本明細書において定義される用語「アルキレン」は、接頭辞において示される炭素原子の数を有する直鎖の飽和二価炭化水素ラジカルまたは分枝状の飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を指す。好ましくは、アルキレン基は、Ｃ_１－８アルキレン基であり、より好ましくはＣ_３－６アルキレン基である。

本明細書において使用される用語「アルケニル」は、接頭辞において示される炭素原子の数を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖のまたは分枝状の飽和一価炭化水素ラジカルを指す。すなわち、用語「Ｃ_２－６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラジカル、または少なくとも１つの二重結合を有する３から６個の炭素原子の分枝状の飽和一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニル、１，３－ブタジエニル、（ＣＨ_２）_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２等を指す。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ_２－６アルケニル基であり、より好ましくはＣ_２－４アルケニル基である。

本明細書において定義される用語「アルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである－ＯＲラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を指す。好ましくはアルコキシ基は、Ｃ_１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ_１－４アルコキシ基である。

本明細書において定義される用語「アルコキシカルボニル」は、Ｒがそれぞれ本明細書において定義されるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル、またはポリ（エチレングリコール）であり、およびＲがアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アルキルアミノまたは－ＣＯＯＨから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の置換基で任意にさらに置換されている－Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカルを指す。

本明細書において定義される用語「アルキルアミノ」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである－ＮＨＲラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉｓｏ－プロピルアミノ等を指す。好ましくはアルキルアミノ基は、Ｃ_１－６アルキルアミノ基であり、より好ましくはＣ_１－４アルキルアミノ基である。

本明細書において定義される用語「アリール」は、６から１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニルまたはナフチル等を指す。

本明細書において定義される用語「アラルキル」は、Ｒが上記で定義されたアリールである－（アルキレン）－Ｒラジカルを指す。

本明細書において定義される用語「カルバメート」は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立して水素、それぞれ本明細書において定義されるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル、またはポリ（エチレングリコール）であり、およびＲ^ｘおよびＲ^ｙがアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ＯＨ、－ＮＨ_２、アルキルアミノ、－ＣＯＯＨ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の置換基で任意にさらに置換されている－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙラジカルを指す。

本明細書において定義される用語「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状の飽和一価炭化水素ラジカル（ここで、１つまたは２つの炭素原子は、オキソ基によって置換され得る）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等を指す。好ましくはシクロアルキル基は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ_４－６シクロアルキル基である。

本明細書において定義される用語「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが上記で定義されたシクロアルキルである－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等を指す。本明細書において定義される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを指す。

本明細書において定義される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換され、異なるハロゲンで置換されたものを含む、上記で定義されたアルキルラジカル、例えばＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_２等を指す。好ましくはハロアルキル基は、Ｃ_１－６ハロアルキル基であり、より好ましくはＣ_１－４ハロアルキル基である。

本明細書において定義される用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたハロアルキルである－ＯＲラジカル、例えば－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２等を指す。

本明細書において定義される用語「ヘテロアリール」は、１つ以上、好ましくは１つ、２つ、または３つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５から１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを指す。代表的な例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等を含むが、これらに限定されない。

本明細書において定義される用語「ヘテロアラルキル」は、Ｒが上記で定義されたヘテロアリールである－（アルキレン）－Ｒラジカルを指す。

本明細書において定義される用語「ヘテロシクリル」は、４から８個の環原子の飽和のまたは不飽和の一価単環式基を指し、ここで、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、（１つの）アリールおよびヘテロアリール環が単環式であるという条件で、本明細書において定義される該アリールまたはヘテロアリール環に任意に縮合している。さらに、ヘテロシクリル環における１つまたは２つの環炭素原子は任意に、－ＣＯ－基によって置換し得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和であるとき、該環が芳香族でないという条件で、それは、１つ以上の環二重結合を含有し得る。

本明細書において定義される用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｒが上記で定義されたヘテロシクリル環である－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばテトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等を指す。

本明細書において定義される「室温」は、２５℃の温度を指す。

本明細書において定義される用語「口腔」は、口の空洞を意味すると理解され、内側の上および下唇、内側の頬の全ての部分、舌下の舌下領域、舌自体、並びに上部および下部の歯茎並びに硬および軟口蓋を含む。

本明細書において定義される用語「口腔粘膜」は、口の内側を裏打ちする粘膜を意味すると理解され、口腔内の、口唇の（ｌａｂｉａｌ）、舌下の、歯肉のまたは唇の（ｌｉｐ）領域、軟口蓋および硬口蓋における粘膜を含む（しかし、もっぱらこれらだけを指すのではない）。

本明細書において定義される用語「周囲条件」は、２５℃の温度、１気圧の圧力および通常の組成の空気（すなわち７８％窒素、２１％酸素、０．９３％アルゴンおよび０．０４％二酸化炭素）の存在下を意味すると理解される。

本発明のフィルム
本発明は：
（ｉ）一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物；および
（ｉｉ）式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩
を含む、口腔への投与に適したフィルムを提供する。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ケタミンである。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エスケタミンである。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物である。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アルケタミンである。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アルケタミンおよびエスケタミンの非ラセミ混合物であり、好ましくはここで、アルケタミン：エスケタミンの比は、１：１００から１００：１である。

フィルム内の前記一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物の機能は、フィルム形成剤として作用することである。本明細書中において使用される用語「フィルム形成剤」は、表面に適用されたときに、柔軟な、粘着性でおよび連続した被覆を形成する、化学物質または化学物質のグループを指す。

アルギン酸の塩であるアルギン酸塩は、褐色の海藻（褐藻綱（Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ）、主にコンブ属（Ｌａｍｉｎａｒｉａ））によって天然に産生する直鎖の多糖である。典型的には本発明において使われるアルギン酸塩は、可撓性の鎖中に一緒に連結された１００～３０００個のモノマー残基を含む。これらの残基は、２つのタイプ、すなわち、β－（１，４）－連結Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）残基およびα－（１，４）－連結Ｌ－グルロン酸（Ｇ）残基である。典型的には、生理的なｐＨで、ポリマー中の各残基のカルボン酸基は、イオン化する。２つの残基タイプは、ポリマー化後にＤ－マンヌロン酸残基がＬ－グルロン酸残基に酵素学的に変換される、Ｃ５位でのそれらの立体化学的においてのみ異なる、互いのエピマーである。しかしながら、ポリマー鎖中では、２つの残基タイプは、非常に異なるコンフォメーションを生じ：以下の式（ＩＩ）において例示されるように、任意の２つの隣接するＤ－マンヌロン酸残基は、^４Ｃ_１－ジエクアトリアルで（ｄｉｅｑｕａｔｏｒｉａｌｌｙ）連結している一方で、任意の２つの隣接するＬ－グルロン酸残基は、^４Ｃ_１－ジアキシアルで（ｄｉａｘｉａｌｌｙ）連結している。

典型的にはアルギン酸塩ポリマーにおいては、残基は、同一のまたは厳密に交互の残基のブロック、例えばＭＭＭＭＭ．．．、ＧＧＧＧＧ．．．またはＧＭＧＭＧＭ．．．に編成されている。種々の一価のおよび多価のカチオンが、アルギン酸塩ポリマーのＤ－マンヌロン酸およびＬ－グルロン酸残基の負に帯電したカルボキシレート基に対する対イオンとして存在し得る。典型的には、フィルムは、アルギン酸塩ポリマーの対イオンが一価のカチオンである、アルギン酸塩を含む。単一のアルギン酸塩ポリマーの分子の対イオンであるカチオンは、全て互いに同じであり得るかまたは互いに異なり得る。好ましくは、アルギン酸塩ポリマーの対イオンは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋およびＮＨ_４ ^＋から選択される。より好ましくは、アルギン酸塩ポリマーの対イオンは、Ｎａ^＋である。あるいは、フィルムは、少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物を含み得る。アルギン酸塩の混合物は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋およびＮＨ_４ ^＋から選択されるカチオンのアルギン酸塩を含み得る。すなわち、典型的には、アルギン酸塩鎖は、架橋されていない、すなわちアルギン酸塩鎖間にイオン性架橋はないか、または実質的にない。アルギン酸塩のイオン性架橋は、二価の対イオンの存在に起因する。「実質的にない」架橋は、フィルム中のアルギン酸塩ポリマー鎖の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらにより好ましくは１重量％未満、さらにより好ましくは０．５重量％未満、最も好ましくは０．１重量％未満が架橋されていることを意味すると解釈することができる。すなわち、好ましくは、本発明のフィルムは、二価カチオンのアルギン酸塩を含まない。

アルギン酸塩（Ａｌｉｇｎａｔｅｓ）は、市販されており、当業者は、日常的な技術を使用してそれらを合成することができる。

典型的には、フィルムは、ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＬＶＦ粘度計（ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃから入手した）を用いて、スピンドルＮｏ．２を使用し、２０ｒｐｍのせん断速度で、２０℃の温度で、その１０％水溶液（ｗ／ｗ）上で測定した、１００～１０００ｍＰａ．ｓ、または２００～８００ｍＰａ．ｓ、または３００～７００ｍＰａ．ｓの動粘度を有する、アルギン酸塩組成物を含む。

好ましくは、フィルムは、５０から８５重量％、より好ましくは６０から８０重量％、最も好ましくは６５から７５重量％の平均グルロン酸塩（Ｇ）含有量を有するアルギン酸塩組成物を含む。好ましくは、フィルムは、１５から５０重量％、より好ましくは２０から４０重量％、最も好ましくは２５から３５重量％の平均マンヌロン酸塩（Ｍ）含有量を有するアルギン酸塩組成物を含む。好ましくは、フィルムは、３０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モル、または３５，０００ｇ／モルから８５，０００ｇ／モル、または４０，０００ｇ／モルから７０，０００ｇ／モル、または４０，０００ｇ／モルから５０，０００ｇ／モルなどの２０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するアルギン酸塩組成物を含む。典型的には、フィルムは、５０～８５％の平均グルロン酸塩（Ｇ）含有量、１５～５０％の平均マンヌロン酸塩（Ｍ）含有量、および２０，０００ｇ／モル～９０，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するアルギン酸塩組成物を含む。好ましくは、フィルムは、５０～８５％の平均グルロン酸塩（Ｇ）含有量、１５～５０％の平均マンヌロン酸塩（Ｍ）含有量、および３０，０００ｇ／モル～９０，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するアルギン酸塩組成物を含む。より好ましくは、フィルムは、６０～８０％の平均グルロン酸塩（Ｇ）含有量、２０～４０％の平均マンヌロン酸塩（Ｍ）含有量、および３０，０００ｇ／モル～９０，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するアルギン酸塩組成物を含む。最も好ましくは、フィルムは、６５～７５％の平均グルロン酸塩（Ｇ）含有量、２５～３５％の平均マンヌロン酸塩（Ｍ）含有量、および３０，０００ｇ／モル～９０，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するアルギン酸塩組成物を含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、所望の生体付着特性を有するフィルムを与えるのは、（ａ）アルギン酸塩組成物におけるマンヌロン酸塩およびグルロン酸塩の特定の平均相対割合並びに（ｂ）アルギン酸塩組成物の特定の重量平均分子量の両方の組合せであると考えられる。

一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤であり得る。あるいは、フィルムは、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物に加えて、１つ以上のさらなるフィルム形成剤を含み得る。

フィルムは、アルギン酸塩として、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０またはＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０（両方ともＦＭＣＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから市販されているアルギン酸ナトリウム製品）を含むことが好ましい。Ｐｒｏｔｏｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０は、ラミナリア・ハイパーボレア（Ｌａｍｉｎａｒｉａｈｙｐｅｒｂｏｒｅａｎ）の茎から抽出した低分子量のおよび低粘度のアルギン酸ナトリウムである。Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０は、６５～７５／２５～３５のＧ／Ｍ％比、およびＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＬＶＦ粘度計を用いて、スピンドルＮｏ．２を使用し、２０ｒｐｍのせん断速度で、２０℃の温度で、１％水溶液上で測定した、２０～７０ｍＰａの粘度を有する、アルギン酸ナトリウムである。Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０は、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０より高い重量平均分子量および高い粘度の両方を有する。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、より高い粘度のアルギン酸塩を含むフィルムは、同様の厚さのより低い粘度のアルギン酸塩を含むフィルムよりも、前記空洞の粘膜への付着を介した口腔への適用後、より長い滞留時間（すなわち溶解時間）を有すると考えられる。フィルム内のアルギン酸塩組成物の粘度は、異なる粘度を有する任意の数のアルギン酸塩を混合することにより調整し得ると考えられる。典型的には、唯一のアルギン酸塩の成分としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０を含む約１ｍｍの厚さのフィルムは、口腔の粘膜への付着後、約３～１０分の滞留時間を有する。対照的に、唯一のアルギン酸塩の成分としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０を含む約１ｍｍの厚さのフィルムは、口腔の粘膜への付着後、約３０分の滞留時間を有する。

従って、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が望まれる場合、一般的には、フィルムは、アルギン酸塩としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０を含むことが好ましい。しかしながら、アルギン酸塩としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０を含むフィルムと比較して、アルギン酸塩としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１０／６０を含むフィルムは典型的には、口腔の粘膜に適用したとき、劣った付着特性を示す。より一般的には、より長い平均鎖長を有するフィルム形成剤は、より短い平均鎖長を有するフィルム形成剤よりも粘膜に対してより劣った付着を示すと考えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、口腔の粘膜に対するフィルムのより良好な粘膜付着は、フィルム内に含有される任意の有効成分のそれらの作用の部位へのより効率的な送達を可能にすると考えられる。従って、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が特に必要でない場合、アルギン酸塩として、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０を使用することが好ましくあり得る。

フィルムは、アルギン酸塩としてＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０を含むことが、特に好ましい。

フィルムはまた、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物以外のフィルム形成剤を含み得る。そのような他のフィルム形成剤は、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー、プルランなどの剤を含む。しかしながら、任意の他のフィルム形成剤が一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物に加えてフィルム中に存在する場合、その場合は典型的には、該一価のカチオンのアルギン酸塩または該少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物は、存在する任意の他のフィルム形成剤に比べて過剰にフィルム中に存在するであろう。好ましくは、フィルム中に存在する一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物の、フィルム中に存在する全ての他のフィルム形成剤（ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ポロキサマーおよび／またはプルランなどの）の組み合わせた合計に対する（重量）比は、１：１以上、または２：１以上、または３：１以上、または４：１以上、または５：１以上、または１０：１以上、または２０：１以上、または５０：１以上、または１００：１以上、または２００：１以上である。好ましくは、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも５０重量％、より好ましくはフィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％を構成するであろう。

好ましくは、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物は、実質的にフィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。いくつかの場合においては、一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。あるいは、フィルムは、ポリ（ビニルピロリドン）を何ら含んでいないか、または実質的に何ら含んでいない。あるいは、フィルムは、プルランを何ら含んでいないか、または実質的に何ら含んでいない。あるいは、フィルムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを何ら含んでいないか、または実質的に何ら含んでいない。あるいは、フィルムは、ポロキサマーを何ら含んでいないか、または実質的に何ら含んでいない。

本明細書において使用される、特定の成分を「実質的に何ら」含んでいないフィルムへの言及は、該特定の成分がフィルムの本質的な特徴に著しく影響を与えることはないという条件で、微量の該特定の成分を含有し得るフィルムを指す。典型的には、従って、特定の成分を実質的に何ら含まないフィルムは、５重量％未満の該特定の成分、好ましくは１重量％未満の該特定の成分、最も好ましくは０．１重量％未満の該特定の成分を含有する。

フィルム形成剤としての一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物の使用は、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ポロキサマーおよび／またはプルランなどの代替のフィルム形成剤の使用を上回る利益を有するということが本発明の発見である。特に、主要なフィルム形成剤としてのアルギン酸塩の使用は、本発明のフィルムが、主にＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ポロキサマーまたはプルランなどの他のフィルム形成剤を含むフィルムを上回って優れた付着特性を有することを確実にする。本発明のフィルムは、生体付着性である；つまり、本発明のフィルムは、それが完全に溶解する前に、哺乳動物対象の口腔中の、湿った表面（すなわち粘膜）にしっかりと付着し得る。アルギン酸塩が主要なフィルム形成剤ではないフィルムは、一般的には、この望ましい特性を有しない。本発明のさらに有利な発見は、主要なフィルム形成剤としてのアルギン酸塩の選択が、治療有効量の医薬的な有効成分（例えば、ケタミン）をフィルム中にロードすることを、フィルムの均質性および他の望ましい物理的特性を保持しながら可能にするということである。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、アルギン酸塩が例えば、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ポロキサマーおよびプルランよりも好ましいフィルム形成剤である理由の１つは、負に帯電したアルギン酸塩が、式（Ｉ）の化合物（すなわちＡＰＩ）の正に帯電したアミン塩に対する対イオンとして作用し得、すなわちフィルム製造中に固体のアモルファスの分散物を生成し得る（すなわち望ましい物理的特徴を有する透明なフィルムの生成を可能にする）ことであると考えられる。

典型的には、フィルムは、１５重量％から９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、好ましくは１８重量％から９５重量％、より好ましくは２０重量％から９３重量％、さらにより好ましくは２５重量％から９１重量％、最も好ましくは３０重量％から９０重量％を含む。

本発明によるフィルムはまた、残留含水量を含有し得る。典型的には、フィルムは、０重量％から２０重量％の残留水を含む。より典型的には、フィルムは、５重量％から１５重量％の残留水を含む。好ましくは、フィルムは、９重量％から１１重量％の残留水を含む。最も好ましくは、フィルムは、約１０重量％の残留水を含む。典型的には、フィルムの低い含水量は、典型的にはより高い含水量を有する、ペーストまたはゲル（例えばヒドロゲル）から該フィルムを区別する。すなわち、典型的には、本発明のフィルムは、ペーストではない。典型的には、本発明のフィルムは、ゲルではない。

本発明によるフィルムはまた、式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む。

すなわち、典型的にはＲ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択される。典型的には、Ｒ^２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノまたはＣ_１－４アルキルアミノで任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択される。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する。

典型的には、Ａｒは、

である。

そのような一面においては、典型的にはＸは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチルおよびメトキシから選択される。好ましくは、Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、メチルおよびメトキシから選択される。より好ましくは、Ｘは、水素、ハロ、ＯＨおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｘは、水素、ハロおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｘは、水素およびハロから選択される。最も好ましくは、Ｘは、ハロであり、好ましくはクロロである。

そのような一面においては、典型的にはＹは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチルおよびメトキシから選択される。好ましくは、Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、メチルおよびメトキシから選択される。より好ましくは、Ｙは、水素、ハロ、ＯＨおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｙは、水素、ハロおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｙは、水素およびメトキシから選択される。最も好ましくは、Ｙは、水素である。

そのような一面においては、典型的にはＺは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチルおよびメトキシから選択される。好ましくは、Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、メチルおよびメトキシから選択される。より好ましくは、Ｚは、水素、ハロ、ＯＨおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、水素、ハロおよびメトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、水素およびメトキシから選択される。最も好ましくは、Ｚは、水素である。

そのような一面においては、典型的にはＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、水素であり、例えばＸ、ＹおよびＺの２つまたは３つは、水素である。好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺの２つは、水素である。例えば、いくつかの実施態様においてはＸおよびＺは、水素であり、Ｙは、メトキシである。好ましくは、ＹおよびＺは、水素であり、Ｘは、ハロ、好ましくはクロロである。

そのような一面においては、典型的にはＲ^１は、水素、メチルまたはエチルから選択される。好ましくは、Ｒ^１は、水素である。典型的には、Ｒ^２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノまたはＣ_１－４アルキルアミノで任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択される。好ましくは、Ｒ^２は、水素、非置換のＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルケニルから選択される。より好ましくは、Ｒ^２は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチルおよびエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^２は、メチルである。

そのような一面においては、好ましくはＲ^１およびＲ^２の少なくとも１つは、水素である。より好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノまたはＣ_１－４アルキルアミノで任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素、非置換のＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルケニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素、メチルおよびエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、メチルである。

そのような一面においては、Ｒ^１およびＲ^２はあるいは、連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成し得る。この場合においては、好ましくはＲ^１およびＲ^２は、連結して４から６個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する。典型的には、これらの実施態様においては、Ｑは、－ＣＨ_２－である。

そのような一面においては、典型的にはＱは、－ＣＨ_２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－から選択され、ここで、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される。好ましくは、Ｑは、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－から選択され、最も好ましくはＱは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

あるいは、Ａｒは、

である。

これらの一面においては、典型的にはＲ^１は、水素、メチルまたはエチルから選択される。好ましくは、Ｒ^１は、水素である。典型的には、Ｒ^２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノまたはＣ_１－４アルキルアミノで任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択される。好ましくは、Ｒ^２は、水素、非置換のＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルケニルから選択される。より好ましくは、Ｒ^２は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチルおよびエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^２は、エチルである。

これらの一面においては、好ましくはＲ^１およびＲ^２の少なくとも１つは、水素である。より好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノまたはＣ_１－４アルキルアミノで任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素、非置換のＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルケニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素、メチルおよびエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、メチルである。

これらの一面においては、Ｒ^１およびＲ^２はあるいは、連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成し得る。この場合においては、好ましくはＲ^１およびＲ^２は、連結して４から６個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する。典型的には、これらの実施態様においては、Ｑは、－ＣＨ_２－である。

これらの一面においては、典型的にはＱは、－ＣＨ_２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－から選択され、ここで、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される。好ましくは、Ｑは、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－から選択され、最も好ましくはＱは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ケタミン、チレタミンまたはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。ケタミンの構造を、式（ＩＩＩ）として以下に提供する。

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。例えば、式（Ｉ）における置換基Ｑが－ＣＨ_２－以外であるとき、Ｑ、アリールおよびＮＲ^１Ｒ^２基が結合している炭素原子は、キラル中心である。同様に、置換基Ｑが－ＣＨ（ＯＨ）－または－ＣＨ（Ｍｅ）－であるとき、シクロヘキサン由来の環の一部を形成するＱにおける炭素原子は、キラル中心である。従って、式（Ｉ）の特定の化合物は、光学活性なまたはラセミの形態で単離し得る。物質の分割によるなどの、光学活性形態を調製する方法は、当技術分野においてよく知られている。疑いを避けるために、式（Ｉ）は、その化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ形態、並びにその化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物を包含する。

すなわち、例えば、式（Ｉ）の化合物がケタミンであるとき、これは、式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）－ケタミン（一般にエスケタミンとして呼ばれる）、（Ｒ）－ケタミン（一般にアルケタミンとして呼ばれる）、またはエスケタミンおよびアルケタミンの混合物であり得ることを意味する。

最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エスケタミンまたはエスケタミンおよびアルケタミンのラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。すなわち、好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。代わりの好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、エスケタミンおよびアルケタミンのラセミ混合物である。エスケタミンの構造を、式（ＩＶ）として以下に提供する。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アルケタミンであり得る。アルケタミンの構造を、式（ＩＶａ）として以下に提供する。

ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される多形、共結晶、水和物若しくは溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくはケタミンの薬学的に許容される多形、共結晶、水和物若しくは溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩、例えばアルケタミン、エスケタミン、若しくはアルケタミンおよびエスケタミンの混合物の薬学的に許容される多形、共結晶、水和物若しくは溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、より好ましくは、エスケタミンの薬学的に許容される多形、共結晶、水和物若しくは溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩であり得る。

あるいは、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはケタミンのプロドラッグ、例えばアルケタミン、エスケタミンまたはアルケタミンおよびエスケタミンの混合物のプロドラッグ、より好ましくはエスケタミンのプロドラッグであり得る。本明細書において使用される用語、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、人体への投与後、インビボで式（Ｉ）の化合物に代謝され得る任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好ましいプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のＮ－アシル、Ｎ－アルコキシカルボニルおよびＮ－カルバメート誘導体、すなわちＲ^１またはＲ^２の１つがアシル、アルコキシカルボニルまたはカルバメートである式（Ｉ）の化合物を含む。特に好ましいプロドラッグは、ケタミンのプロドラッグ、より好ましくは、式（Ｖ）：

（式中、Ｒは、アシル、アルコキシカルボニルまたはカルバメートである）の化合物である。

本発明の第１の実施態様においては、ＡＰＩは、式（Ｉ）の中性化合物、好ましくはケタミンの遊離塩基形態である。この実施態様においては、フィルムは典型的にはまた、酸Ｈ_ｘＡを含有し、ここで、Ａは、２．６５Å以上のイオン半径を有する対イオンであり、ｘは、対イオンＡ上の電荷に等しい正の整数である。本発明のフィルム中のそのような酸の存在は、該フィルム中のケタミン結晶の成長を防ぎ、すなわち周囲条件下での保存中のフィルムの安定性を増加させることが、驚くべきことに見出された。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、対イオンＡの電気陰性度および／またはサイズは、この効果において役割を果たし得ると考えられる。

好ましくは、対イオンＡは、２．７０Å以上、より好ましくは２．７５Å以上、最も好ましくは２．８０Å以上、例えば３．０Å以上、または３．５Å以上のイオン半径を有する。

典型的には、対イオンＡは、４５Å^３以上、好ましくは５０Å^３以上、最も好ましくは５５Å^３以上、例えば６０Å^３以上、７５Å^３以上または１００Å^３以上のファンデルワールス体積（分子体積）を有する。

好ましくは、酸Ｈ_ｘＡは、０より大きいｐＫ_ａを有する弱酸である。

好ましくは、酸Ｈ_ｘＡは、酢酸、アスコルビン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、アクリル酸、ポリ（アクリル）酸、ヨウ素酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびそれらの組合せから選択される。最も好ましくは、酸Ｈ_ｘＡは、リン酸である。

典型的には、フィルムに加える酸の量は、３．０以上、好ましくは３．５以上、最も好ましくは４．０以上、例えばＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物（例えばケタミン）の所望の量を含有する水の溶液に酸を加えるときは約４．０のｐＨを達成するために必要な量である。

この実施態様のいくつかの一面においては、フィルムはさらに、キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される添加剤を含む。これらの添加剤はまた驚くべきことに、アルギン酸塩フィルムにおけるケタミン結晶の成長を抑制することが見出された。この点について特に好ましい添加剤は、ポリ（アクリル酸）である。これらの一面においては、ＡＰＩ：添加剤の比は、典型的には１：１以上、例えば１：１から１：１０００、典型的には１：１から１：５００、好ましくは１：１から１：２００、より好ましくは１：１から１：１００、さらにより好ましくは１：１から１：５０、さらにより好ましくは１：１から１：２０、さらにより好ましくは１：１から１：１０、最も好ましくは１：１から１：５、例えば１：１から１：４、１：１から１：３または１：１から１：２である。あるいは、ＡＰＩ：添加剤の比は、１：１未満、例えば０．１：１から１：１、０．２：１から１：１、または０．５：１から１：１であり得る。これらの一面においては、アルギン酸塩：添加剤の比は、典型的には１：１００から１００：１、好ましくは１：５０から５０：１、より好ましくは１：１０から１０：１、さらにより好ましくは１：５から５：１、さらにより好ましくは１：２から２：１、最も好ましくは１：１から２：１である。

この実施態様においては、ＡＰＩは、さまざまな量でフィルム内に存在し得る。典型的には、フィルムは、０．００１重量％から７５重量％のＡＰＩ、好ましくは０．０１重量％から６０重量％のＡＰＩ、より好ましくは０．１５重量％から５０重量％のＡＰＩ、さらにより好ましくは０．２重量％から４５重量％のＡＰＩ、最も好ましくは０．２５重量％から４０重量％のＡＰＩを含む。

本発明の第２の実施態様においては、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、好ましくはケタミンの薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物は塩基性窒素原子を含有するので、典型的には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ν，Ν’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン塩から選択される。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩形態は、式（Ｉ）の化合物の酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩を含む。式（Ｉ）の化合物のより好ましい塩形態は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩および臭化水素酸塩、特に式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を含む。

本明細書において定義される用語「式（Ｉ）の化合物」は、分子が中性（すなわち非イオン化）形態で存在する式（Ｉ）の化合物の形態を指す。用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の塩を指す。例えば、式（Ｉ）の化合物がケタミンであるとき、用語「ケタミンの薬学的に許容される塩」は、アミン基がプロトン化されているケタミンの任意の塩を指す。

典型的には、この実施態様においては、ＡＰＩは、ケタミンの酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩から選択されるケタミンの薬学的に許容される塩である。ケタミンの好ましい塩形態は、ケタミンの塩酸塩および臭化水素酸塩を含み、最も好ましくはケタミンの薬学的に許容される塩は、ケタミンの塩酸塩である。

典型的には、この実施態様においては、ＡＰＩは、エスケタミンの酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩から選択されるエスケタミンの薬学的に許容される塩である。エスケタミンの好ましい塩形態は、エスケタミンの塩酸塩および臭化水素酸塩を含み、最も好ましくはエスケタミンの薬学的に許容される塩は、エスケタミンの塩酸塩である。

あるいは、この実施態様においては、ＡＰＩは、アルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩から選択されるアルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の薬学的に許容される塩である。アルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の好ましい塩形態は、アルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の塩酸塩および臭化水素酸塩を含み、最も好ましくはアルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の薬学的に許容される塩は、アルケタミンおよびエスケタミンのラセミ混合物の塩酸塩である。

あるいは、この実施態様においては、ＡＰＩは、アルケタミンの酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩から選択されるアルケタミンの薬学的に許容される塩である。アルケタミンの好ましい塩形態は、アルケタミンの塩酸塩および臭化水素酸塩を含み、最も好ましくはアルケタミンの薬学的に許容される塩は、アルケタミンの塩酸塩である。

この実施態様においては、フィルムは典型的にはまた、キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される添加剤を含有する。これらの添加剤はまた驚くべきことに、アルギン酸塩フィルムにおけるケタミン結晶の成長を抑制することが見出された。この点について特に好ましい添加剤は、ポリ（アクリル酸）である。

そのようなフィルムにおけるＡＰＩ：添加剤の比は、変化し得る。しかしながら、典型的には、ＡＰＩ：添加剤の比は、１：１以上、例えば１：１から１：１０００、典型的には１：１から１：５００、好ましくは１：１から１：２００、より好ましくは１：１から１：１００、さらにより好ましくは１：１から１：５０、さらにより好ましくは１：１から１：２０、さらにより好ましくは１：１から１：１０、最も好ましくは１から：１から１：５、例えば１：１から１：４、１：１から１：３または１：１から１：２である。あるいは、ＡＰＩ：添加剤の比は、１：１未満、例えば、０．１：１から１：１、０．２：１から１：１、または０．５：１から１：１であり得る。

そのようなフィルムにおけるアルギン酸塩：添加剤の比もまた、変化し得る。しかしながら、典型的には、アルギン酸塩：添加剤の比は、１：１０から５０：１、好ましくは１：１０から１０：１、より好ましくは１：５から５：１、さらにより好ましくは１：２から２：１、最も好ましくは１：１から２：１である。

この実施態様のいくつかの一面においては、フィルムはさらに、酸Ｈ_ｘＡを含有し、ここで、Ａは、２．６５Å以上、好ましくは２．７０Å以上、より好ましくは２．７５Å以上、最も好ましくは２．８０Å以上、例えば３．０Å以上、または３．５Å以上のイオン半径を有する対イオンである。任意に、対イオンＡは、４５Å^３以上、好ましくは５０Å^３以上、最も好ましくは５５Å^３以上、例えば６０Å^３以上、７５Å^３以上または１００Å^３以上のファンデルワールス体積（分子体積）を有する。好ましくは、酸Ｈ_ｘＡは、酢酸、アスコルビン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、アクリル酸、ポリ（アクリル）酸、ヨウ素酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびそれらの組合せから選択される。最も好ましくは、酸Ｈ_ｘＡは、リン酸である。典型的には、フィルムに加える酸の量は、３．０以上、好ましくは３．５以上、最も好ましくは４．０以上、例えばＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物（例えばケタミン）の所望の量を含有する水の溶液に酸を加えるときは約４．０のｐＨを達成するために必要な量である。

典型的には（本発明のいずれかの実施態様においては）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、フィルム中に存在する唯一のＡＰＩである。しかしながら、フィルムはあるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて１つ以上のさらなる医薬的な有効成分を含み得る。

好ましくは、（いずれかの実施態様の）本発明のフィルムは、１５重量％から９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、０重量％から２０重量％の水、および０．００１重量％から７５重量％のＡＰＩを含む。より好ましくは、フィルムは、２０重量％から９３重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、５重量％から１５重量％の水、および０．１５重量％から５０重量％のＡＰＩを含む。さらにより好ましくは、フィルムは、２５重量％から９１重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、９重量％から１１重量％の水、および０．２重量％から４５重量％のＡＰＩを含む。

（いずれかの実施態様の）本発明によるフィルムは任意にさらに、上記で論じたものに加えて他の成分を含み得る。典型的には、本発明によるフィルムはさらに、以下：
（ｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒；
（ｉｉ）少なくとも１つの緩衝成分；
（ｉｉｉ）１つ以上の可塑剤、充填剤、味覚マスキング剤または香味剤などの、少なくとも１つの賦形剤；
（ｉｖ）少なくとも１つの酸性化剤または塩基性化剤；
（ｖ）少なくとも１つの透過促進剤；
（ｖｉ）自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）などの、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）；
（ｖｉｉ）少なくとも１つのキレート剤；
（ｖｉｉｉ）少なくとも１つの抗酸化剤；
（ｉｘ）少なくとも１つの抗菌剤；および
（ｘ）少なくとも１つの無機塩
の１つ以上を含む。

フィルムはさらに、任意の薬学的に許容される溶媒を含み得る。そのような溶媒は、非水性溶媒、または水および非水性溶媒の組合せであり得る。非水性溶媒の例は、無毒であるべきであり、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、トランスクトール、トリアセチン、脂肪酸エステル、および大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、パーム油、菜種油、コーン油、ココナッツ油、他の植物油などの油を含むが、これらに限定されない。

フィルムはさらに、任意の適切な緩衝成分を含み得る。本明細書において定義される「緩衝成分」は、溶液中で溶解されるとき、前記溶液が酸または塩基のいずれかの引き続く添加に続くそのｐＨにおける変化に抵抗することを可能にする任意の化学物質を指す。本発明のフィルムにおける使用に適した緩衝成分は、３．０から５．５のｐＨ範囲内の有効な緩衝剤である緩衝成分であろう。好ましくは、前記緩衝成分は、３．８から５．５のｐＨ範囲内の有効な緩衝剤である。適切な緩衝成分の例は、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。緩衝剤は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩などの一価のカチオンの塩であり得る。特に好ましい緩衝成分は、クエン酸およびリン酸二水素ナトリウムを含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、ケタミンは、５．５超のｐＨでの酸化に対して低い安定性を有すると考えられている。さらに、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、アルギン酸塩は、３．８未満のｐＨでゲル化する傾向があると考えられている。

フィルムは、０．１重量％から１０重量％の緩衝成分、典型的には０．２重量％から８重量％、典型的には０．３重量％から６重量％、典型的には０．５重量％から５重量％を含み得る。あるいは、フィルムは、さらには緩衝成分を含まないこともあり得る。

フィルムはさらに、１つ以上の充填剤または可塑剤などの任意の適切な賦形剤を含み得る。フィルムは、可塑剤および充填剤の両方を含み得る。あるいは、フィルムは、可塑剤または充填剤の１つだけを含み得る。フィルムは、可塑剤を含むことが好ましい。いくつかの状況では、フィルムは、充填剤を含まないことが望ましくあり得る。フィルムは、可塑剤を含むが充填剤を含まないことが特に好ましい。フィルムはさらに、味覚マスキング剤または香味剤を含み得る。味覚マスキング剤は、甘味料であり得る。

可塑剤は、存在する場合、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、およびそれらの組合せから選択し得る。典型的には、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、およびそれらの組合せから選択される可塑剤を含む。好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの組合せから選択される可塑剤を含む。より好ましくは、フィルムは、可塑剤としてグリセロールおよびソルビトールの両方を含む。最も好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトールおよびキシリトールを含む。フィルムは、０重量％から４０重量％の存在する各可塑剤、好ましくは１重量％から３５重量％の各可塑剤、より好ましくは２重量％から３０重量％の各可塑剤、最も好ましくは３重量％から２５重量％の各可塑剤を含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、可塑剤、例えばグリセロール、ソルビトールおよびキシリトールの組合せは、フィルムの可撓性および柔軟性を増加させ、脆性を低下させると考えられる。これが、フィルムの取り扱いおよび使用を容易にすると考えられる。

充填剤は、存在する場合、例えば微結晶性セルロースまたは二酸化チタンであり得る。充填剤の適切な量は、医薬組成物の合計の０重量％から２０重量％、例えば０．１重量％から１０重量％であり得る。

香味剤は、存在する場合、例えば、アカシア、アニス油、カラウェー油、カルダモン、サクランボシロップ、シナモン、クエン酸シロップ、丁子油、ココア、コリアンダー油、エチルバニリン、ウイキョウ油、生姜、グリセリン、甘草、蜂蜜、ラベンダー油、レモン油、マンニトール、ナツメグ油、オレンジ油、橙花水、ペパーミント油、ラズベリー、バラ油、バラ水、ローズマリー油、サルサパリラシロップ、スピアミント油、タイム油、トルバルサムシロップ、バニラ、ワイルドチェリーシロップ、およびそれらの混合物から選択され得る。フィルムは、０．００１重量％から１０重量％の存在する各香味剤、好ましくは０．０１重量％から５重量％の各香味剤、最も好ましくは０．１重量％から３重量％の各香味剤を含み得る。

フィルムはさらに、酸性化剤または塩基性化剤を含み得る。本明細書において定義される「酸性化剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用して医薬組成物を酸性化することができる化学化合物を指す。本明細書において定義される「塩基性化剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用して医薬組成物を塩基性化することができる化学化合物を指す。

典型的には、フィルムは、塩基性化剤を含む。典型的には、塩基性化剤は、アルカリである。適切な塩基性化剤の例は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、および水酸化カルシウムを含むが、これらに限定されない。好ましい塩基性化剤は、水酸化ナトリウムである。あるいは、フィルムは、酸性化剤を含み得る。適切な酸性化剤の例は、酢酸、デヒドロ酢酸、アルギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、硫酸、酒石酸、およびウンデシレン酸を含むが、これらに限定されない。好ましい酸性化剤は、リン酸である。

本発明によるフィルムは、フィルム形成溶液（下記参照）の乾燥を介して、製造する。典型的には、フィルム形成溶液（これを乾燥してフィルムを形成する前の）のｐＨを３．０～５．５のｐＨ、好ましくは、３．８～５．５のｐＨに調整するのに十分な量の酸性化剤または塩基性化剤を加える。

フィルムはさらに、任意の適切な透過促進剤を含み得る。本明細書において定義される「透過促進剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用して上皮または他の生体膜を通過するさらなる物質の取り込みを援助し得る化学化合物を指す。特に、用語「透過促進剤」は、本明細書において、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用して頬粘膜を通過するさらなる物質の取り込みを援助し得る化学化合物を指すために使用される。透過促進剤は典型的には、それらの作用機序に従って、２つの異なるカテゴリー、細胞間隙（ｐａｒａ）または経細胞（ｔｒａｎｓ）透過性促進剤に分けることができる。傍細胞透過促進剤は、上皮または他の生体膜における細胞間の細胞間空間を通したさらなる物質の取り込みを援助するものである。細胞間透過促進剤は、上皮または他の生体膜における細胞を通したさらなる物質の取り込みを援助するものであり、ここで、該さらなる物質は、上皮または他の生体膜における頂端のおよび基底外側の細胞膜の両方を通過する。

典型的には、フィルムは、１つ以上の傍細胞透過促進剤を含み得る。あるいは、フィルムは、１つ以上の細胞間透過促進剤を含み得る。あるいは、フィルムは、少なくとも１つの傍細胞透過促進剤および少なくとも１つの細胞間透過促進剤を含み得る。

典型的には、透過促進剤は、存在する場合、非イオン性、カチオン性、アニオン性または双性界面活性剤（例えばカプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、スルホン酸デシルジメチルアンモニオプロパン）；胆汁塩（例えばデオキシコール酸ナトリウム）；脂肪酸（例えばヘキサン酸、ヘプタン酸（ｈｅｔｐｔａｎｏｉｃａｃｉｄ）、オレイン酸）；脂肪族アミン；脂肪族尿素；脂肪酸エステル（例えばラウリン酸メチル、パルミチン酸メチル）；置換または非置換窒素含有複素環化合物（例えばメチルピロリジン、メチルピペラジン、アゾン）；テルペン（例えばリモネン、フェンコン、メントン、シネオール）；スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；およびそれらの組合せから選択される１つ以上の化合物である。好ましくは、透過促進剤は、存在する場合、ＥＤＴＡ、オレイン酸、およびそれらの組合せから選択される。

典型的には、フィルムは、ＥＤＴＡを含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、ＥＤＴＡは、膜細胞を相互接続する締まった接合部に一時的に影響を与え、引き続き傍細胞のまたは細孔の輸送を増加させることによって傍細胞透過促進剤として作用すると考えられる。ＥＤＴＡはまた、リン脂質頭部基との相互作用および膜流動性を増加させることによって細胞間透過促進剤として作用すると考えられる［４］。あるいは、フィルムは、オレイン酸を含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、オレイン酸は、細胞膜中のまたは細胞膜上のリン脂質の極性頭部基と相互作用し、細胞膜可撓性を増加させ、それによって細胞間薬物透過性を促進することによって細胞間透過促進剤として作用すると考えられる。オレイン酸は、１～１０％の濃度でブタ頬上皮との増強された透過性を実証することが示されてきた［５］。

フィルムはさらに、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）またはその得られるエマルジョンを含み得る。そのようなシステムは好ましくは、自己ミクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）若しくはその得られるエマルジョンまたは自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）若しくはその得られるエマルジョンであり得る。自己ミクロ乳化型ドラッグデリバリーシステムは、マイクロエマルジョン予備濃縮物またはマイクロエマルジョンの無水形態である。自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステムは、ナノエマルジョン予備濃縮物またはナノエマルジョンの無水形態である。これらのシステムは、典型的には油（例えばトリ－、ジ－若しくはモノ－グリセリドまたはそれらの混合物）および少なくとも１つの界面活性剤（例えばＳｐａｎ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））の無水等方性混合物であり、これらは、穏やかな撹拌の条件下、水相中へ導入したとき、自発的に水中油（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン（それぞれ）を形成する。ＳＮＥＤＤＳシステムは典型的には、２００ｎｍ未満の小球サイズを有するエマルジョンを形成する［５］。ＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）はまた、乳化（例えばミクロ乳化またはナノ乳化）を促進するためにまたはＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）中への薬物組み込みを改善するために、共乳化剤または共界面活性剤および／または可溶化剤を含有し得る。典型的には、ＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）成分は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の１つ以上のグリセリドおよび親水性共溶媒との混合物；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の低ＨＬＢ共界面活性剤および親水性共溶媒との混合物；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＬａｂｒａｓｏｌおよびＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬの混合物；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＬａｂｒａｓｏｌおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒｅＥＬの混合物；並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよびＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０の混合物から選択される。ＰＥＧは、１００から＞１０００Ｄａ、好ましくは２００から８００Ｄａ、より好ましくは３００から６００Ｄａ、最も好ましくは約４００Ｄａの平均分子量を有するＰＥＧなどの任意の適切なポリエチレングリコールであり得る。

本明細書中において定義される用語「グリセリド」は、グリセロールと１つ以上の脂肪酸との間で形成される任意のエステルを指す。用語「グリセリド」は、用語「アシルグリセロール」と交換可能に使用し得る。典型的には、グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである。好ましくは、グリセリドは、トリグリセリドである。典型的には、グリセリドは、単純グリセリドである。用語「単純グリセリド」は、２つの脂肪酸が互いに同じであるジグリセリド、または３つの脂肪酸が互いに同じであるトリグリセリドを指す。あるいは、グリセリドは、混合グリセリドである。用語「混合グリセリド」は、２つの脂肪酸が互いに異なるジグリセリド、または３つの脂肪酸の１つが他の２つと異なる、若しくは脂肪酸の３つ全てが互いに異なるのいずれかのトリグリセリドを指す。従って、グリセリドは、典型的にはモノグリセリド、単純ジグリセリド、単純トリグリセリド、混合ジグリセリド、または混合トリグリセリドである。好ましくは、グリセリドは、単純トリグリセリドまたは混合トリグリセリドである。

本明細書において定義される「親水性共溶媒」は、水と混和可能な任意の溶媒である。適切な親水性共溶媒の例は、グリセロール、エタノール、２－（２－エトキシエトキシエタノール）、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。

本明細書において定義される用語「低ＨＬＢ共界面活性剤」は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ［７］によって記載された脂質製剤分類システムのクラスＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＶ内に入る任意の脂質を指す。

典型的には、フィルムはさらに、任意の適切なキレート剤を含み得る。キレート剤は、フィルムに添加されて保存剤として作用し得る。本明細書中において定義される「キレート剤」は、単一の中心原子、典型的には金属イオンに対して２つ以上の別個の結合を形成することができる多座リガンドである化学化合物を指す。適切なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、１，２－ビス（ｏｒｔｈｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＢＡＰＴＡ）、クエン酸、ホスホン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、マレエート、およびそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、キレート剤は、存在する場合、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。フィルムは、０．００１重量％から４重量％の存在する各キレート剤を含み得る。好ましくは、フィルムは、０．００１重量％から０．１重量％の存在する各キレート剤を含み得る。

フィルムはさらに、任意の適切な酸化防止剤を含み得る。本明細書において定義される「酸化防止剤」は、他の化学種の酸化を阻害する任意の化合物である。適切な抗酸化剤の例は、アスコルビン酸；クエン酸；亜硫酸水素ナトリウム；ピロ亜硫酸ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；ブチルヒドロキシトルエン；およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好ましくは、抗酸化剤は、存在する場合、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、またはそれらの組合せである。より好ましくは、抗酸化剤は、存在する場合、アスコルビン酸である。最も好ましくは、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムの両方が抗酸化剤として存在する。好ましくは、フィルムは、０．００１重量％から４重量％の存在する各抗酸化剤、より好ましくは０．００１重量％から０．１重量％の存在する各抗酸化剤を含み得る。

典型的には、フィルムはさらに、任意の適切な抗菌剤を含み得る。本明細書中において定義される「抗菌剤」は、微生物を殺すかまたはそれらの増殖を防ぐ任意の化合物である。適切な抗菌剤の例は、ベンジルアルコール；塩化ベンザルコニウム；安息香酸；メチル－、エチル－またはプロピル－パラベン；および四級アンモニウム化合物を含むが、これらに限定されない。フィルムは、０．００１重量％から４重量％の存在する各抗菌剤を含み得る。好ましくは、フィルムは、０．００１重量％から０．１重量％の存在する各抗菌剤を含み得る。

ＥＤＴＡは従って、本発明によるフィルム中に、抗酸化剤として、透過促進剤としてまたはキレート剤として存在し得る。典型的には、ＥＤＴＡが存在する場合、ＥＤＴＡは、抗酸化剤、透過促進剤およびキレート化剤の全てとして作用する。あるいは、ＥＤＴＡが存在する場合、ＥＤＴＡは、抗酸化剤としてのみ作用し得る。あるいは、ＥＤＴＡが存在する場合、ＥＤＴＡは、透過促進剤としてのみ作用し得る。あるいは、ＥＤＴＡが存在する場合、ＥＤＴＡは、キレート剤としてのみ作用し得る。

任意に、フィルムはさらに、少なくとも１つの無機塩を含み得る。前記無機塩は、薬剤の調製における使用に許容される任意の塩であり得る。そのような塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、亜鉛およびアンモニウムのハライド、オキシド、ヒドロキシド、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩およびオキサミド酸塩を含むが、これらに限定されない。典型的には、前記無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および塩化アンモニウムから選択され得る。好ましくは、無機塩は、塩化ナトリウムである。典型的には、無機塩は、フィルム中に少なくとも０．０５重量％の合計濃度で、好ましくは０．１から５重量％、より好ましくは０．２から２重量％、さらにより好ましくは０．２５から１重量％、最も好ましくは約０．５重量％の濃度で存在する。あるいは、フィルムは、いかなる無機塩を含まない。そのような実施態様においては、フィルムは典型的には、ＡＰＩの中性の（すなわちイオン化されていない）形態を含む。

典型的には、フィルムはさらに、少なくとも１つの賦形剤、任意に少なくとも１つの塩基性化剤または酸性化剤、任意に少なくとも１つの透過促進剤、任意に少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒、任意に少なくとも１つの緩衝成分、任意に少なくとも１つの抗酸化剤、および任意にＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）を含み得る。例えば、フィルムは、少なくとも１つの賦形剤、少なくとも１つの塩基性化剤または酸性化剤、任意に少なくとも１つの透過促進剤、任意に少なくとも１つの抗酸化剤および任意に少なくとも１つの緩衝成分を含み得る。好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、任意に少なくとも１つの塩基性化剤または酸性化剤、任意に少なくとも１つの透過促進剤、任意に少なくとも１つの抗酸化剤、および任意に少なくとも１つの緩衝成分を含み得る。より好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、および任意に少なくとも１つの塩基性化剤を含み得る。さらにより好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよび水酸化ナトリウムを含み得る。

好ましくは、本発明によるフィルムは、１５重量％から９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、０重量％から２０重量％の水、０．００１重量％から７５重量％のＡＰＩ、０重量％から４０重量％のグリセロール、０重量％から４０重量％のソルビトール、任意に０重量％から４０重量％のキシリトール、任意に塩基性化剤または酸性化剤、任意に０．０１重量％から５重量％の透過促進剤、任意に０．０１重量％から１０重量％の少なくとも１つの抗酸化剤、任意に０．１重量％から１０重量％のＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）、および任意に０．００１重量％から４重量％のキレート剤を含む。より好ましくは、本発明によるフィルムは、２５重量％から９１重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、９重量％から１１重量％の水、０．２重量％から４５重量％のＡＰＩ、５重量％から２０重量％のグリセロール、５重量％から２０重量％のソルビトール、５重量％から２０重量％のキシリトール、および任意に塩基性化剤または酸性化剤を含む。

あるいは、本発明によるフィルムは、１５重量％から９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、０重量％から２０重量％の水、０．００１重量％から７５重量％のＡＰＩ、０重量％から４０重量％のグリセロール、０重量％から４０重量％のソルビトール、任意に０重量％から４０重量％のキシリトール、任意に塩基性化剤または酸性化剤、任意に０．０１重量％から５重量％の透過促進剤、任意に０．０１重量％から１０重量％の少なくとも１つの抗酸化剤、任意に０．１重量％から１０重量％のＳＥＤＤＳ（例えばＳＭＥＤＤＳまたはＳＮＥＤＤＳ）、および任意に０．００１重量％から４重量％のキレート剤からなる。より好ましくは、本発明によるフィルムは、２５重量％から９１重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、９重量％から１１重量％の水、０．２重量％から４５重量％のＡＰＩ、５重量％から２０重量％のグリセロール、５重量％から２０重量％のソルビトール、５重量％から２０重量％のキシリトール、および任意に塩基性化剤または酸性化剤からなる。

本発明によるフィルムは好ましくは、２００から２０００μｍ、より好ましくは３００から１７５０μｍ、さらにより好ましくは４００から１５００μｍ、最も好ましくは１０００から１５００μｍの乾燥前の厚さを有する。

本発明によるフィルムは好ましくは、その２つの最も大きい面のそれぞれの上に、０．１から２０ｃｍ^２、より好ましくは、０．５から１５ｃｍ^２、さらにより好ましくは、１から１０ｃｍ^２、最も好ましくは２から６ｃｍ^２の表面積を有する。好ましくは、フィルムの２つの最も大きい面のそれぞれの表面積は、約３ｃｍ^２または約５ｃｍ^２である。

所与の適用についての望ましい溶解時間を重んずる当業者は、単にさまざまな異なる厚さおよび表面積のフィルムを調製し、得られたフィルムを試験して溶解時間を測定することによって、適切なフィルムの厚さおよび表面積を選択することができるであろう。

本発明によるフィルムの機械的特性は、非常に満足できるものである。特に、フィルムは、可撓性であり（すなわちそれは、壊れることなく、折り曲げることおよび折り畳むことを可能にする）、高い引張強度を有する。重要なことには、本発明のフィルムは、アルギン酸塩のポリマー鎖が互いに架橋しないので、ゲルではない。本発明のフィルムは、生体付着性である；つまり、フィルムは、付着性物質として作用し得る天然の高分子材料（アルギン酸塩）を含む。フィルムは、粘膜などの、湿った表面に対して付着性である。特に、フィルムは、口腔内の、口唇の、舌下の、歯肉のまたは唇の領域、軟口蓋および硬口蓋における粘膜などの、口腔の粘膜に対して付着性である。

本発明によるフィルムは、その上の印刷された文字または印刷された画像、例えばブランド名、商標、投与量の表示または記号と共に提供され得る。

治療におけるフィルムの投与および使用
一般的には、本発明のフィルムは、その中に含有される、治療有効量の医薬的な有効成分（ＡＰＩ）、好ましくはケタミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に送達するために、ヒト患者に投与される。

本明細書において使用される用語「治療有効量」は、治療されている障害の重篤度、期間、進行、若しくは発症を低下させるかまたは改善する、治療されている障害の進展を防ぐ、治療されている障害と関連する症状の退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を引き起こす、その再発、発生（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、発症若しくは進行を防ぐ、または別の治療の予防若しくは治療効果（複数可）を増強する若しくは改善するために十分であるＡＰＩの量を指す。患者に投与されるＡＰＩの正確な量は、疾患若しくは状態のタイプおよび重篤度に並びに一般的健康、年齢、性別、体重および薬剤への耐性などの患者の特徴に依存するであろう。それはまた、治療されている障害の程度、重篤度およびタイプにも依存するであろう。当業者は、これらのおよび他の要因に依存する適切な投与量を決定することができるであろう。

本明細書において用いられる用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本発明によるフィルムの患者への投与から生じる、治療されている障害の進行、重篤度および／若しくは期間の低下若しくは改善、または治療されている障害の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。

典型的には、本発明によるフィルムは、ヒト患者の治療における使用のために提供される。典型的には、本発明によるフィルムは、ヒト患者における、麻酔、疼痛管理、または健忘症、うつ病および双極性障害から選択される状態の治療における使用のために提供される。

好ましくは、本発明によるフィルムは、麻酔における使用のために提供される。麻酔は、医療目的で誘導される、感覚または意識の、制御された一時的な喪失の状態である。それは、鎮痛（疼痛からの解放またはその予防）、麻痺（筋弛緩）、健忘症（記憶喪失）または無意識を含み得る。特に、麻酔は、そうしないと麻酔されていない患者に重度のまたは耐えられない疼痛を引き起こすであろう、またはそうしないと技術的に実行不可能であろう医療処置の痛みのない実施を可能にする。麻酔は、全身麻酔（無意識および感覚の完全な欠如をもたらす、中枢神経系の活動の抑制）、鎮静（中枢神経系をより低い程度に抑制し、無意識をもたらすことなく不安および長期記憶の作成の両方を制限すること）および局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ）または局部（ｌｏｃａｌ）麻酔（身体の特定の部分からの神経インパルスの伝達の遮断）を含む。すなわち、本発明によるフィルムは、典型的には、全身麻酔、鎮静および／または局部若しくは局所麻酔における使用のために提供される。典型的には、本発明によるフィルムは、ヒト患者に対して実施する手術中の使用のために提供される。

本発明は、健忘症の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。健忘症は、脳の損傷または疾患によって引き起こされる記憶における欠損であるが、それはまた、さまざまな鎮静剤および催眠薬の使用によって一時的に引き起こされ得る。記憶は、引き起こされた損傷の程度のため、全体的にまたは部分的にのいずれかで失われ得る。健忘症は、逆行性健忘症（特定の日付より前に取得した情報を取り戻すことができないこと）および順行性健忘症（短期記憶保存から長期記憶保存中に新しい情報を転送できないこと）を含む。健忘症は、典型的には内側側頭葉への損傷に関連している。海馬などの他の領域もまた、記憶に関与している。すなわち、本発明によるフィルムは、逆行性および／または順行性健忘症の治療における使用のために提供し得る。

本発明は、うつ病の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。うつ病は、低い気分および活動への嫌悪の状態である。それは、人の思考、行動、動機、気持ち、および幸福感に影響を与え得る。うつ病の症状は、悲しみ、思考および集中における困難並びに食欲および睡眠時間における大幅な増加／現象、並びに落胆の気持ち、絶望並びに、ときどきは、自殺念慮を含む。それは、短期的または長期的のいずれかであり得る。憂鬱な気分は、大うつ病性障害または気分変調などの特定の気分障害の症状であり得る。すなわち、本発明によるフィルムは、大うつ病性障害または気分変調の治療における使用のために提供し得る。本発明によるフィルムは、悲しみ、思考および集中における困難、低い気分、活動への嫌悪、増加した食欲、食欲不振、不眠、落胆の気持ち、絶望の気持ちおよび自殺念慮から選択される症状の治療または改善における使用のために提供し得る。

本発明は、双極性障害の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。双極性障害は、躁病、うつ病および長期の心理社会的無力の１つ以上のエピソードによって特徴付けられる、慢性の、再発性の、重度の、およびしばしば衰弱させる病気である。双極性障害は一般に、双極性障害および急速な変動を伴う不安定な双極性障害（急速交代型）、躁うつ病、急性躁病、気分エピソード、並びに躁病および軽躁病エピソードを含む。躁病エピソードは、人生を混乱させる異常な行動を伴う異常に高まった気分の期間であり、例えば、あるアイデアから次のアイデアに突然飛ぶこと；急速な「圧力を受けた」大声のスピーチ；活動過剰および睡眠についての減少した必要性を伴う、増加したエネルギー；膨らんだ自己イメージ；過度の支出；異常性欲；および／または中毒を含む。高まった気分は、陶酔感または過敏症のいずれかとして現れ得る。すなわち、本発明によるフィルムは、双極性障害および急速な変動を伴う不安定な双極性障害（急速交代型）、躁うつ病、急性躁病、気分エピソード、または躁病および／若しくは軽躁病エピソードの治療における使用のために提供し得る。本発明によるフィルムは、躁病、うつ病、長期の心理社会的無力、および異常な行動を伴う異常に高まった気分の１つ以上のエピソードから選択される症状の治療または改善における使用のために提供し得る。

典型的には、治療される患者は、成人である。あるいは、治療される患者は、子供であり得る。治療される患者は、年配の患者であり得る。治療される患者は、アレルギーを患う子供であり得る。

典型的には、フィルムは、患者の口腔に投与される。フィルムは、好ましくは口腔の若しくは口唇の若しくは舌下の領域における口腔粘膜にまたは軟口蓋に適用される。フィルムは、典型的には患者自身によって適用される。あるいは、フィルムは、別の人、例えば開業医、看護師、介護人、ソーシャルワーカー、患者の同僚または患者の家族の一員によって患者に投与される。

フィルムは、生体付着性であり、適用時に口腔の表面に付着する。適用後、アルギン酸塩のフィルムは、溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。典型的には、フィルムは、口腔の粘膜への適用後、０．１から６０分以上の時間で完全に溶解する。好ましくは、フィルムは、口腔の粘膜への適用後、０．５から３０分、より好ましくは、１から２０分、さらにより好ましくは３から１０分、最も好ましくは３から５分の時間で完全に溶解する。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、フィルムは、口腔内で溶解するので、同時に放出される医薬的な有効成分は、（ａ）口腔粘膜を通過する、直接血流中への吸収を介して（「口腔粘膜経路」）；並びに（ｂ）胃中への飲み込み後、腸の上皮を通過し血流中への吸収を介して、の２つの異なる経路の一方または両方によって、血流に入り得る。典型的には、患者におけるＡＰＩのピーク血漿濃度は、１ｎｇ／ｍＬを超える。このピーク血漿濃度は、フィルムの口腔の粘膜への付着から１２０分以内、好ましくは付着から６０分以内、より好ましくは４５分以内、さらにより好ましくは付着から３０分または２０分以内、最も好ましくは付着から１０分以内に達成し得る。

典型的には、単一のフィルムが、所与の時間に、患者に、一般的には口腔の粘膜に適用される。しかしながら、いくつかの場合においては、個々の患者について正確な用量を達成するために、２つのフィルムを同時に適用することが望ましくあり得る。ＡＰＩがケタミンであり、それを麻酔のためにまたは急性疼痛を治療するために使用しているときは、成人についての推奨投与量は、２０～８０ｍｇである。急性うつ病を治療するために使用するときは、推奨投与量は１０ｍｇから１００ｍｇの範囲である。いくつかの場合においては、個々の患者について正しい用量を達成するために、３つ以上のフィルムを、例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個またはそれ以上を同時に適用することが望ましくあり得る。

従って、本発明はまた、ヒト患者における麻酔、疼痛管理または状態を治療することの方法を提供し、ここで、前記方法は、該ヒト患者の口腔への本発明による少なくとも１つのフィルムの投与を含み、任意に、治療される該状態は、健忘症、うつ病または双極性障害である。

本発明はまた、ヒト患者における麻酔、疼痛管理または状態の治療のための薬剤の製造のための本発明によるフィルムの使用を提供し、任意にここで、治療される該状態は、健忘症、うつ病または双極性障害である。

本発明はまた、本発明による１つ以上のフィルム、および包装を含む製品を提供する。フィルムのそれぞれは、個別に、ポーチ内に包装し得、または複数のフィルムを、同じポーチ内に一緒に包装し得る。任意に、前記ポーチは、ＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られている。製品はさらに、フィルムの使用についての説明書を含み得る。これらの説明書は、患者によるフィルムの使用の推奨される頻度またはタイミング、そのポーチまたは包装からフィルムを取り出し使用する方法（ｈｏｗｔｏｕｓｅｒｅｍｏｖｅ）、フィルムを粘膜に付着させる方法、およびフィルムを粘膜に付着させるための口腔内での場所についての情報を含有し得る。

本発明の任意のフィルムまたはフィルム（複数）はまた、本発明のフィルム（複数）および／または他の薬剤若しくは医薬組成物が有用性を有し得る疾患または状態の治療において、１つ以上の該他の薬剤若しくは医薬組成物との組合せで使用し得る。

１つ以上の他の薬剤若しくは医薬組成物は、以下の経路：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内、経粘膜または坐薬により）、または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）の任意の１つ以上によって患者に投与され得る。１つ以上の他の薬剤若しくは医薬組成物の組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、経皮パッチ、生体付着性フィルム、または任意の他の適切な組成物の形態を取り得る。製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば口腔投与用については、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい）および薬剤物質のバイオベイラビリティなどのさまざまな要因に依存する。

フィルムの製造
本発明によるフィルムは、フィルムの構成成分の添加および混合によりフィルム形成溶液を調製し、固体表面上にこの溶液を広げ、フィルムを形成するために表面上で該溶液を乾燥させることによって、製造し得る。固体表面上に溶液または組成物を広げる（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅ）ために、該溶液または組成物は、単に表面上に注ぎ得および／または、例えばドローダウンブレードまたは類似の装置の使用によって、表面上に均等に広げ（ｓｐｒｅａｄ）得る。

典型的な方法は：
（ａ）ＡＰＩを水中で混合すること；
（ｂ）任意に、引き続き適切な酸または塩基、典型的には濃酸の添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは該溶液のｐＨを２から４に調整すること；
（ｃ）任意に、キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される１つ以上の添加剤を該溶液に加えること；
（ｄ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合すること；
（ｅ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらすこと；
（ｆ）任意に、該キャストにさらなる水を加えること；
（ｇ）任意に、該キャストを超音波処理すること；
（ｈ）脱気するために該キャストを放置すること；
（ｉ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げること；
（ｊ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させること；および
（ｋ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼ること
のプロセス工程を含む。

従って、式（Ｉ）の中性化合物および本明細書において定義される酸Ｈ_ｘＡを含むフィルムを製造する典型的な方法は、以下のとおりである：
（ａ）ＡＰＩを水中で混合し、引き続き適切な酸または塩基、典型的には濃酸の添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは該溶液のｐＨを２から４に調整し；
（ｂ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合し；
（ｃ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらし；
（ｄ）適切な酸または塩基、典型的には希酸またはアルカリ、好ましくは希アルカリの添加により該溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは溶液のｐＨを３から５に調整し；
（ｅ）任意に、該キャストを超音波処理し；
（ｆ）脱気するために該キャストを放置し；
（ｇ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げ；
（ｈ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させ；および
（ｉ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼る。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩および本明細書において定義される添加剤を含むフィルムを製造する典型的な方法は、以下のとおりである：
（ａ）ＡＰＩを水中で混合し；
（ｂ）キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される１つ以上の添加剤を溶液に加え；
（ｃ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合し；
（ｄ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらし；
（ｅ）任意に、該キャストにさらなる水を加え；
（ｆ）任意に、該キャストを超音波処理し；
（ｇ）脱気するために該キャストを放置し；
（ｈ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げ；
（ｉ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させ；および
（ｊ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼る。

上記の方法のいずれかの代替の変形例においては、粘性のあるキャストを表面上に注いだ後、それを、最初に約２ｍｍのスリット高さを有するアプリケーターによって約２ｍｍの厚さに広げ、次いで引き続き約１ｍｍのスリット高さを有するアプリケーターによって約１ｍｍの厚さに広げる。

典型的には、アルギン酸塩（複数可）を、ＡＰＩを含有する水溶液に加える。あるいは、ＡＰＩおよびアルギン酸塩（複数可）を、両方とも溶液中に一緒に溶解する。あるいは、ＡＰＩは、アルギン酸塩溶液中のＡＰＩのエマルジョンまたは懸濁液を与えるために、アルギン酸塩溶液に加え得る。あるいは、本発明のフィルム形成組成物は、溶解したおよび非溶解の両方の有効成分を含み得る。例えば、フィルム形成組成物は、アルギン酸塩溶液中に溶解した有効成分および該溶液中に懸濁した有効成分との組合せを含み得る。

追加のＡＰＩを、例えばドライまたはウェットフィルム上へのエアゾールスプレーとして、乾燥の前または後にフィルムの表面に適用し得る。有効成分はまた、粉末としてフィルムの表面上に適用し得る。香味剤は、そのような方法でさらに適用し得る。

本明細書において引用された刊行物、特許出願および他の特許文献は、参照により全体が本明細書中に組み込まれる。本明細書においては、単数形の用語への任意の言及はまた、その複数形を包含する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」が使用される場合、前記用語は、それぞれ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」若しくは「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ）」によって、またはそれぞれ「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」若しくは「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」によって置換し得る。数値範囲または単一の数値への任意の言及はまた、約その範囲または単一の値である値を含む。アルギン酸塩への任意の言及は、別途示されない限り、任意のその生理的に許容される塩を包含する。別途示されない限り、任意の％の値は、問題になっている成分または成分（複数）の相対的な重量に基づく。

以下は、本発明を例示する実施例である。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。この実施例セクション全体を通しての「ケタミン」またはその薬学的に許容される塩への言及は、別途特定されない限り、ケタミンエナンチオマーのラセミ混合物を指す。

実施例１：活性剤としてケタミン塩酸塩を含むフィルムの調製
活性剤としてケタミン塩酸塩を含有する経口フィルムを製造する最初の試み（以下に説明する）は、最終のフィルム製品中に結晶の存在をもたらした。

フィルム調製のためのプロトコル
ケタミン塩酸塩フィルムを、表１においてリストされている２つの用量強度（５ｍｇおよび１ｍｇ）の初期バッチ処方を使用して調製した。

キシリトールを、ケタミンフィルムの柔軟性を改善するために製剤に加えた。アルギン酸塩と混合する前の溶液のｐＨは、３．５であり、これは、ケタミン塩酸塩が酸性塩であることを示した。しかしながら、キャスト、すなわちアルギン酸塩の添加後のｐＨは、ｐＨ５．５であり、従って、何らのさらなるｐＨ調整なしで、口腔粘膜への適用に適したｐＨである。フィルムは、以下の手順に従って製造した：
・ケタミン塩酸塩を、混合下で精製水の大部分中に溶解し、その後グリセロール／ソルビトール／キシリトールを加えた。
・バッチ体積を、精製水の残りの添加により正しい総量まで増加させた。
・アルギン酸ナトリウムを、約３０分間または塊のない分散を達成するまで混合下で加え、粘性のあるキャストをもたらした。
・キャストを、脱気のために一晩放置した。
・キャストを、ガラスプレート上に注ぎ、アプリケーターによって１ｍｍの厚さに広げた。
・キャスト層を、約１０重量％の残留含水量を達成し固体フィルムが形成されるまで約４０℃に加熱した乾燥キャビネット中で乾燥した。
・固体フィルムを、ナイフで１５×２０ｍｍの大きさの断片に切った。
・得られたフィルムを、アルミニウム／ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ポーチ中に個別に入れ、ヒートシーラーを用いて密封しラベルを貼った。

新鮮なケタミン５ｍｇフィルムは、透明であることが見出され、光学顕微鏡下で分析したとき、結晶／フロックは何ら見出されなかった。しかしながら、数時間後、丸い花のようなフロックが、フィルム中に観察され、それは、時間とともに広がり、フィルム全体において裏打ちパターンに変わった。より低い用量強度（１ｍｇ／用量）で製造したケタミンフィルムにおいては、いくつかの小さな光沢のある構造がまた、時間依存顕微鏡研究において５０時間後にフィルム中に現れた。

これらの小さな構造またはフロックは、固体結晶または固体のアモルファスのケタミン塩酸塩若しくは分子分散系のいずれかであり得る。分子分散系は、光学顕微鏡下で個々の粒子として現れるべきでなく、固体のアモルファス粒子が、光沢のない粒子またはフロックとして現れることが知られている。フロック／光沢のある構造の起源を決定するために、新鮮なケタミン５ｍｇフィルムおよび３か月の古いケタミン５ｍｇフィルムを用いて溶解試験を実施した。溶解試験においては、プラセボフィルムを、対照サンプルとして取り上げた。溶解実験は、２０ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水（室温）を含有する５０ｍＬのビーカーを使用し、マグネチックスターラー（サイズ１５ｍｍ×６ｍｍ）を用いて３００ｒｐｍで撹拌して行った。試験ケタミンフィルムは、ガラスビーカーの壁に付着し、インビボ条件、すなわちフィルムの口腔粘膜への付着を模倣した。サンプルを、異なる時間間隔で収集し、溶解媒体中に放出されたケタミンを、逆相ＨＰＬＣによって分析した。フィルムの溶解時間は、視覚的に決定した。新鮮なケタミン５ｍｇフィルム並びにプラセボフィルムは、１８０秒中に溶解したが、一方で、古いケタミン５ｍｇフィルムの完全な溶解については、３５０秒超かかった。結果を、図１中に示す。フロック構造を含有する古いケタミン５ｍｇフィルムは、フロック構造を含有する新鮮なケタミン５ｍｇフィルムよりも溶解するのに長い時間がかかったという事実は、ケタミンフィルム中に存在するフロック構造が、アモルファス構造または分子分散体（古いおよび新鮮なフィルムの両方について同じ溶解時間を有すると予想されるであろう）とは対照的に、結晶または結晶塊であることを確認した。

すなわち、この方法を介して製造したケタミン塩酸塩フィルムは、低用量強度（１ｍｇ）でさえ、最適な製剤ではないことが見出された。

結晶成長の問題を克服するための戦略
ケタミン塩酸塩を含有するフィルムの安定性を改善するために策定した１つの戦略は、結晶成長阻害剤として作用し得るであろう成分をフィルム中に含むことであった。この点について、結晶成長阻害への任意の効果をテストするために、種々のポリマー、追加の可塑剤、および溶媒を、基本的な製剤中に含めた。試験したポリマーを、以下の表２において示す。さらに、薬物：ポリマー比、薬物：可塑剤比、およびフィルム中の結晶成長を阻害することに対するさまざまな溶媒の効果などのさまざまな要因の効果もまた、研究した。

考案された代替アプローチは、フィルム製剤中で遊離の「ケタミン塩基」を使用することである。これは、フィルム中の塩化物対イオンの存在を排除する。「ケタミン塩基」は、その塩（塩酸塩）の水溶液から７．６のそのｐＫ_ａ値の上でケタミンを沈殿させることによって調製した。この目的のために、濃ＮａＯＨ溶液（４Ｍ）を使用して、ｐＨを８～９の間に維持した。懸濁液を、薬物の沈殿のため得、０．４５μｍの孔径のフィルターを通してろ過し、希ＮａＯＨ溶液（０．００１ｍＭ）で洗浄した。得られた粉末は、ケタミン遊離塩基であり、デシケーター中で３～４日間乾燥させた。

ケタミンは、より低いｐＨでイオン化する二級アミン基（Ｒ－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３）を有するため、アスコルビン酸、リン酸、酒石酸などの種々の弱酸を使用して、４の酸性ｐＨでケタミン塩基を可溶化した。対照実験においては、塩化物イオンを含有しない強酸である、硝酸を使用した。

すなわち、以下の表３は、ケタミン塩酸塩含有フィルムにおける結晶成長の問題を解決する試みにおいて開発し、評価する種々の製剤を要約する。

物理的評価基準
製造後、ケタミン含有フィルムのバッチのそれぞれを、以下の基準に関して評価する。

＊残留水分：リアルタイムの重量測定と組み合わせたＩＲ誘導の水の気化を使用した。残留水分の尺度としての、さらなる変化が何ら観察されなくなるまでの開始時の重量における変化のパーセンテージ。［８］
＊＊フィルム外観：いくつかのフィルムのバッチを、光学顕微鏡を用いて表面構造に関して検査し分析した。
＊＊＊ケタミン含有量および均一性：２６９ｎｍでの検出を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）分離を、使用した。ケタミンの量／用量を、ケタミン標準曲線を使用して計算した。［９］

実施例２：ケタミン塩酸塩および推定結晶成長阻害剤を含むフィルムの調製
推定結晶成長阻害剤を含有するケタミン．ＨＣｌフィルムの各個々の用量強度についてのバッチ処方を、以下の表４においてリストする。ポリアクリル酸を含有する製剤は、５ｍｇ／用量に加えて１０ｍｇ／用量でも処方した。

ＰＡＡベースの製剤は、プレキャスト溶液中でアルギン酸塩を混合する間に増加した気泡の形成をもたらすため、粘度のより低いキャストを達成し、超音波処理プロセスにおける気泡の除去を促進するために、キャストのさらなる希釈が、必要とされた。そのために、追加の２０ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水を、最終のキャストに加え、標準のＡＰＩ用量計算と比較してフィルム（フィルムサイズ３ｃｍ^２）あたりのより低いケタミン用量をもたらした。これを補うために、ＰＡＡベースのキャストは、１．５ｍｍの厚さでコーティングして、必要とされる用量強度を得た。

ポリアクリル酸を含有する製剤については、ｐＨ４を維持した。ケタミン．ＨＣｌを水中に溶解するとき、３．５のｐＨを得た。ケタミンの最強の塩基性ｐＫ_ａから遠いこのｐＨは、ケタミンを低ｐＨでそのイオン化形態で維持するのに適切であると考えられた。

フィルムは、以下の手順に従って製造した：
・ケタミン．ＨＣｌを、混合下で精製水の大部分中に溶解し、その後推定結晶成長阻害剤を加えた。
・バッチ体積を、精製水の残りの添加により正しい総量まで増加させた。
・グリセロールおよびソルビトールを、混合下で溶液に加えた。
・アルギン酸ナトリウムを、約２０分間または塊のない分散を達成するまで混合下で加え、粘性のあるキャストをもたらした。
・ＰＡＡ含有キャストの場合においては、さらなる２０ｍＬの精製水を加えた。
・キャストを、３０分間超音波処理した。
・キャストを、脱気のために一晩放置した。
・キャストを、ガラスプレート上に注ぎ、アプリケーターによって１ｍｍ（ＰＡＡ含有キャストの場合においては１．５ｍｍ）の厚さに広げた。
・キャスト層を、約９～１１重量％の残留水分量を達成し固体フィルムが形成されるまで約６０℃に加熱した乾燥キャビネット中で乾燥した。
・固体フィルムを、ナイフで１５×２０ｍｍの大きさの断片に切った。
・得られたフィルムを、アルミニウム／ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ポーチ中に個別に入れ、ヒートシーラーを用いて密封しラベルを貼った。

フィルムの物理的評価
ケタミン．ＨＣｌおよび推定結晶成長阻害剤の全てを、液（水）相中に完全に溶解し、塊のない、均質で（黄色がかった）粘性のあるキャストを、各個々のバッチ処方／プロトコルを用いて調製することができた。粘度は、ケタミン含有量とともに増加することが見出された。

キャストの調製中に生成し、フィルム中に不均一性を持ち込む気泡は、該キャストを短時間超音波処理し、コーティング前に受動的な脱気のために該キャストを室温で一晩放置することによって取り除いた。

調製した全てのフィルムは、９～１１％の含水量まで乾燥したとき、可撓性である特性を有する滑らかで、平らな表面構造を有していた。特に、ｐＨ４で添加剤としてＰＡＡを含有するケタミンフィルムは、外観において白っぽく、均質であったが、より不透明であった。

フィルム中のケタミンの定量決定は、２６９ｎｍの波長でのＵＶ検出を使用するＦＡＳＴ分析法［９］を使用するアイソクラティックモードのＲＰ－ＨＰＬＣを使用して実施した。しかしながら、より高い用量強度（１０ｍｇ）での安定したケタミン製剤は、２１０ｎｍの波長でのＵＶ検出を使用する勾配分析法［９］を使用して分析した。

異なるタイプの推定結晶成長阻害剤のそれぞれをケタミンフィルムベースの製剤に加えることの効果を、以下に順番に論じる。

（１）推定結晶成長阻害剤としてのキシリトール
キシリトールは、味覚マスキング剤として医薬組成物において使用されるよく知られた甘味料である。ソルビトールおよびマンニトールと同様に、それは、薬物をロードしたフィルムの柔軟性を改善するためにアルギン酸塩ベースのフィルム製剤についての基本的な製剤中に含めることができる、糖アルコールである。

最初に、「基本的な」製剤（上記の実施例１を参照）中に存在するキシリトールの量を、２倍にした。得られたフィルムにおいて、フィルム調製直後には、結晶は、何ら観察されなかった；しかしながら、調製後４日目に、大きな結晶塊が、フィルム中に観察された。実施例１において記載される「基本的な」ケタミン５ｍｇフィルムと比較して、フィルム中のキシリトール濃度を２倍にすることは、調製後の最初の２～３日間の増加した安定性をもたらした。すなわち、結晶形成の開始は、キシリトール濃度における増加によっていくらか遅れたように見えた。

引き続き、キシリトール濃度をさらに増加させて、「基本的な」製剤中に存在する濃度を３倍にした。光学顕微鏡実験は、キシリトール濃度におけるこのさらなる増加が、フィルム調製後６日目まで結晶成長の開始を遅らせることを示す。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、キシリトールは、その増加した濃度でフィルム中の局所的なケタミン濃度の希釈によって間接的に結晶成長を阻害すると仮定される。すなわち、キシリトールは、ケタミン結晶形成の対称性を破壊し、並びにフィルム中の結晶成長の初期段階における核形成を阻害すると考えられる。

（２）推定結晶成長阻害剤としてのＰＥＧ４００
グリコール、特にＰＥＧ４００もまた、可能な結晶成長阻害剤として考えられた。しかしながら、２．５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ４００を含有する製剤において、結晶成長形成に対する阻害効果は、５ｍｇケタミン．ＨＣｌフィルム中に何ら観察されなかった。これは、ＰＥＧ４００中のケタミン．ＨＣｌの乏しい溶解性のためであり得るであろう。

（３）推定結晶成長阻害剤としてのシクロデキストリン
シクロデキストリン（ＣＤ）は、環状オリゴ糖の一種である。それらは、おそらくは、膜透過性を一時的に変化させ、拡散障壁を克服し、密着結合を開くことによって、経粘膜薬物吸収を増強することが知られており；最大の増強は、２％から５％ｗ／ｖの範囲の低濃度で観察される。［１０］、［１１］すなわち、結晶成長阻害剤としてのシクロデキストリンの試用は、薬物吸収を増強させることおよび結晶成長を阻害することの二重の利点につながり得るため、魅力的である。

本実験においては、３％ｗ／ｖヒドロキシプロピル（ＨＰ）－ベータシクロデキストリンを、ケタミン５ｍｇフィルムにおける例示のシクロデキストリンとして使用し、１：１（薬物：ＣＤ）包接複合体を得た。フィルムの製造後、新鮮な５ｍｇケタミンフィルム中には、光学顕微鏡法を介して何ら光沢のあるスポットは見られず、結晶の存在が何らないことを確認した。結晶は、実際、製造後８日目にフィルム中に現れ始めた。従って、ＨＰベータ－シクロデキストリンは、結晶形成に対していくらかの抑制効果を有すると結論付けられた。

（４）推定結晶成長阻害剤としてのＴｗｅｅｎ８０（界面活性剤）
Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０としても知られるＴｗｅｅｎ８０は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。それは、非イオン性界面活性剤として作用し、安定な油／水ベースの医薬品エマルジョンの調製における乳化剤として、さまざまな親油性物質（精油および油溶性ビタミンを含む）についての可溶化剤として、および異なる濃度での経口および非経口懸濁液の製剤中の湿潤剤として広く使用されている。

本実験においては、Ｔｗｅｅｎ８０を、その臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より上の濃度で界面活性剤として使用した。純水中のＴｗｅｅｎ８０のＣＭＣは、０．０１２ｍＭとして報告されている。製剤においては、５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ８０を、５ｍｇケタミンフィルムの調製において使用した。光学顕微鏡下で、結晶が、新鮮なフィルム中に光沢のあるスポットとして観察された。すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０は、フィルム中の結晶形成に対して有意な抑制効果を何ら示さないと結論付けられた。

（５）推定結晶成長阻害剤としてのポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰＫ３０）
ＰＶＰは、ビニルピロリドンモノマー単位からなり（以下の式（ＶＩ）において示すように）、２５００から３０００００の広い範囲の分子量を有する。ＰＶＰは、有機溶媒および水の両方において良好な溶解性を有する。しかしながら、水溶液におけるその溶解度は、その分子量およびサイズに依存している。より高い分子量およびより長い鎖長を有するＰＶＰは、より低い溶解度を有し、溶解時により粘性のある溶液を生じる。

すなわち、より短い鎖長のおよび低分子量のＰＶＰ変異体、ＰＶＰＫ３０を、本実験における代表的なポリマーとして使用した。最初に、２：１（ｗ／ｗ）の薬物－ポリマー比を、５ｍｇケタミンフィルムの調製において用いた。光学顕微鏡下で、結晶が、７３時間後に形成し始めた。すなわち、この濃度でＰＶＰを加えたとき、核形成におけるいくらかの遅延が観察され得る。

引き続き、ポリマー濃度を、薬物との１：１（ｗ／ｗ）の比まで増加させた。これは、結晶成長阻害を改善し、結晶成長の開始をフィルム形成後７日目まで遅延させた。

著しくより高い濃度のＰＶＰも試験し、それにより、ＰＶＰＫ３０を、アルギン酸塩フィルム形成剤との１：１（ｗ／ｗ）の比で加えた。この場合においては、ケタミンフィルムの室温での１１日間の保存後でさえ、光沢のあるスポットは、光学顕微鏡によって何ら観察されず、結晶形成が効果的に抑制されたことを確認した。

これらの実験は明確に、ＰＶＰなどのフィルム形成ポリマーの、ケタミン．ＨＣｌ結晶成長を阻害する能力を実証する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、核形成遅延のメカニズムは、水素結合を通したケタミンのＰＶＰポリマーとの可能性のある相互作用によって媒介されると仮定される。さらに、結晶成長は、ポリマーが蓄積する流体力学的境界層によって、並びに結晶表面上に吸着されたポリマーの保護層によって阻害され得る。

（６）推定結晶成長阻害剤としてのポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）は、水および有機溶媒の両方において可溶である。４．２のそのｐＫ_ａを考慮すると、ＰＡＡは、アクリル酸モノマーからなる酸性ポリマーである（以下の式（ＶＩＩ）において示すように）。ＰＡＡは、非常に強い水素結合ドナー強度および中程度の水素結合アクセプター強度を有する。

異なるポリマー：薬物比を有するいくつかのＰＡＡ含有ケタミンキャストを、調製した。ＰＡＡ含有ケタミンキャストは、キャストの曝気およびコーティングの前に超音波処理プロセスを介して除去される気泡を含有することが見出された。キャストをまた、気泡のないキャストを得るために、効果的な超音波処理のために追加の水で希釈した。キャスト希釈を補うために、全てのＰＡＡ含有ケタミンフィルムは、１．５ｍｍのフィルムの厚さでコーティングして、一定のケタミン用量／フィルムを維持した。

光学顕微鏡実験は、１：２のケタミン：ＰＡＡ（ｗ／ｗ）比を含有する５ｍｇケタミンフィルム中には結晶が何ら存在しないことを示した。しかしながら、キャストの効果的な超音波処理にもかかわらず、これらのフィルムは、多くの気泡を含有することが見出された。すなわち、低下したＰＡＡ濃度を有する製剤を、調製した。１：１．６のケタミン：ＰＡＡ（ｗ／ｗ）比を含有するフィルムは、新鮮なフィルム中に並びに周囲条件下で５日間保存したフィルム中に結晶のないことを示した。さらに、このＰＡＡベースの５ｍｇケタミンフィルム製剤は、室温での包装中での保存後、少なくとも２ヶ月間は物理的に安定である（すなわち結晶がない）ことが見出された。

ケタミン５ｍｇフィルムは１：１．６（ｗ／ｗ）の薬物：ポリマー比で物理的に安定であると見られため、より高い用量強度でのケタミンフィルムも、調製した。１：１．６（ｗ／ｗ）の薬物：ポリマー比を含有する１０ｍｇケタミンフィルムについて、光学顕微鏡は、室温での７日間の水分への曝露後でさえ、フィルムには結晶がないことを確認した。さらに、このＰＡＡベースの１０ｍｇケタミンフィルム製剤は、室温で包装中で保存したとき、少なくとも７週間は結晶がないことが見出された。

増加したＰＡＡ濃度は、キャスト中の気泡形成に関連しているため、１５ｍｇケタミンフィルムを、引き続き１０ｍｇケタミンフィルムにおいて使用したのと同じ量のＰＡＡを使用して処方した。従って、１５ｍｇケタミンフィルムを、１：１．１（ｗ／ｗ）の薬物：ポリマー比で製造した。これらのフィルムについてのバッチ処方を、以下の表５において示す。

光学顕微鏡は、新鮮なフィルム中にまたは周囲条件に１０日間曝露したフィルム中に結晶が何ら現れないことを確認した。

１５ｍｇフィルムについてのフィルムの用量および均一性データを、以下の表６において示す。バッチ内のフィルム間での許容可能な用量変動並びに良好な均一性（ｍｇケタミン／ｍｇフィルム）が、観察された。

薬物：ポリマー比（ｗ／ｗ）を変化させた製剤も試験して、効果的な結晶成長阻害をもたらすであろう最小の有用なＰＡＡ濃度を決定した。そうすることで、１０ｍｇケタミンフィルムを、１．８：１（ｗ／ｗ）の薬物：ポリマー比で処方した。偏光写真の下で、大きくて光沢のある塊が新鮮なフィルム中に現れ、乾燥プロセス中でさえ、結晶の存在を確認した。１．３：１（ｗ／ｗ）の薬物：ポリマー比でのさらなる１０ｍｇケタミンフィルム製剤もまた、新鮮なフィルム中に結晶を含有した。上記の製剤結果に基づいて、物理的に安定な結晶のないケタミンフィルム製剤を得るためには、ケタミン活性剤よりも過剰のＰＡＡがおそらく必要とされると結論付けられた。

結論
この研究からの結果は、添加剤としてのキシリトール、シクロデキストリン、ＰＶＰまたはポリアクリル酸などの物質の存在下で、ケタミン塩酸塩を用いて、物理的に安定なケタミン口腔内フィルムを処方することが可能であることを実証する。ＰＡＡは、特に効果的な結晶成長阻害剤であることが見出され、より濃縮されたケタミン含有フィルムを得るための製造のスケールアップを可能にした。ラボプロトコルもまた、これらの製剤用に開発された。研究の主な結論を、以下に要約する。

・キャストを１５時間以上脱気することにより、気泡のない、塊のない均質で粘性のあるキャストを得ることができた。
・製造されたフィルムは、均質であり、滑らかで平らな表面を有していた。それらは、柔軟で可撓性があり、取り扱いが容易であり、患者にとって取り扱いおよび投与が容易であるとして考えられた。
・ｐＨ４で１：１．１ｗ／ｗの薬物：ポリマー比でポリ（アクリル酸）の存在下で、ケタミンＨＣｌを用いて約１５ｍｇ／３ｃｍ^２までの用量強度で結晶のないケタミンフィルムを処方することが可能である。
・この研究において得られた用量－体重変動は、実験室規模での製造について完全に許容できると考えられれた。
・均一性データ（ｍｇケタミン／ｍｇフィルム）は、所与のバッチ内で非常に良好な一貫性を示した。

実施例３：ケタミン遊離塩基および酸を含むフィルムの調製
遊離塩基ケタミンフィルムの各個々の用量強度についてのバッチ処方を、以下の表７において示す。ケタミンの遊離塩基形態は、ｐＨ７．６未満でイオン化される二級アミン基（Ｒ－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３）を有する。ケタミンフィルムは、強および弱酸の両方の選択を含む種々の酸を使用することによって、ｐＨ４で製造した。塩酸（ＨＣｌ）を有するケタミン塩基製剤を、対照として調製した。

フィルムは、以下の手順に従って製造した。
・遊離ケタミン塩基を、混合下で精製水の大部分中に溶解し、その後濃酸を添加して約３．０のｐＨを達成した。撹拌を、約１時間または透明な溶液が得られるまで続けた。
・バッチ体積を、精製水の残りの添加により正しい総量まで増加させた。
・グリセロールおよびソルビトール（部分的に脱水された）を、混合下で溶液に加えた。
・アルギン酸ナトリウムを、約３０分間または塊のない分散が達成するまで混合下で加え、粘性のあるキャストをもたらした。ｐＨを、弱酸（例えばリン酸、リンゴ酸、酒石酸）および／または塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いてｐＨ４に調整した。
・キャストを、３０分間超音波処理した。
・キャストを、脱気のために一晩放置した。
・キャストを、ガラスプレート上に注ぎ、アプリケーターによって１ｍｍの厚さに広げた。
・キャスト層を、約９～１１重量％の残留水分量を達成し固体フィルムが形成されるまで、約５０℃に加熱した乾燥キャビネット中で乾燥した。
・固体フィルムを、ナイフで１５×２０ｍｍの大きさの断片に切った。
・得られたフィルムを、アルミニウム／ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ポーチ中に個別に入れ、ヒートシーラーを用いて密封しラベルを貼った。

異なるタイプの酸／対イオンのそれぞれをケタミンフィルムベースの製剤に加えることの効果を、以下に順番に論じる。

（１）アスコルビン酸を含有するフィルム
アスコルビン酸を含有する５ｍｇの用量強度のケタミン塩基を有するフィルムを、ｐＨ４で製造した。光学顕微鏡は、偏光写真の下で、新鮮なフィルム、並びに室温で５日間水分に曝露したフィルム中に明確に局所的な（ｄｉｓｔｒｉｃｔ）光沢のあるスポットは何ら存在しないことを確認した。しかしながら、小さな気泡の存在のためであり得るであろう、いくつかの光沢のある背景が、観察された。すなわち、アスコルビン酸を含有する５ｍｇケタミンフィルムは、物理的に安定で、結晶がないと結論付けられた。

引き続き、１０ｍｇケタミンフィルムもまた、ｐＨ４で処方した。光学顕微鏡は、新鮮なフィルムおよび周囲条件に３日間曝露したフィルム中に結晶が何ら存在しないことを示した。これらのフィルムは、室温で包装中で保存したとき、７週間物理的に安定であることが見出された。

（２）ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）を含有するフィルム
実施例２において、ＰＡＡは、ケタミンＨＣｌを含有するケタミンフィルムにとって効果的な結晶成長阻害剤であることが見出された。ＰＡＡは、さらに、ケタミン遊離塩基を含有するフィルムにおける可能な添加剤として考えられた。光学顕微鏡は、新鮮なフィルム中に光沢のある粒子が何ら存在しないことを確認し、結晶を含まない５ｍｇフィルムを製造することができることを確認した。

（３）リン酸を含有するフィルム
ｐＨ調整剤としてリン酸を含有する１０ｍｇケタミンフィルムは、光学顕微鏡下で、新鮮なフィルムとして、また室温で１２日間水分に曝露されたフィルム中でも、両方で、結晶がないことが観察された。このフィルム製剤は、物理的に安定であり、すなわち、室温で保存したとき、７週間後に結晶がなかった。

最適化したバッチ製剤を、以下の表８において提供し、フィルムの用量および均一性データを、表９において提供する。バッチ内のフィルム間での許容可能な用量変動並びに良好な均一性（ｍｇケタミン／ｍｇフィルム）が、観察された。

さらに、リン酸を含有するケタミンフィルム製剤を、２０ｍｇの用量強度で調製した。光学顕微鏡は、偏光写真の下で、新たに調製したフィルム中に光沢のある結晶が何ら観察されないことを確認した。キャスト粘度が製剤中のケタミン含有量に関連していることもまた、観察された。すなわち、２０ｍｇのケタミンを含有するフィルムについては、低下した量のアルギン酸塩を、使用した。最適化したバッチ処方を、以下の表１０において提供する。

（４）塩酸を含有するフィルム（対照）
１０ｍｇの用量のケタミン塩基を有するケタミンフィルムを、塩酸を用いてｐＨ４で処方した。該フィルムは、乾燥過程中に白くなり、急速な結晶成長を確認した。光学顕微鏡は、非偏光写真下で、新たに調製したフィルムが透明ではないことを確認した。この対照実験は、対イオンとしての塩化物イオン（Ｃｌ^－）の存在が、ケタミン製剤を物理的に不安定にすることを、明確に示す。先に論じたように、ケタミン．ＨＣｌフィルムは、１ｍｇ／用量の低用量強度でさえ、光沢のある結晶を含有する。

（５）硝酸を含有するフィルム
ｐＨ調整剤として硝酸を含有するｐＨ４の５ｍｇケタミンフィルムを、製造した。光学顕微鏡は、新たに製造したフィルム中の結晶の存在を確認した。すなわち、この実験は、塩化物イオンが、フィルム中で核形成およびさらなる結晶成長を引き起こす唯一の対イオンではないことを、示唆する。

要約すると、弱酸からの対イオンを含有するケタミン製剤は、物理的に安定である。特に、アスコルビン酸、ＰＡＡおよびリン酸などの弱酸を有する製剤は、結晶がなかった。一方で、硝酸および塩酸などの強酸を有するケタミン製剤は、物理的に不安定であることが観察され、新たに調製したフィルム中でさえ結晶を含んでいた。

上記の結果に基づいて、ケタミンフィルム中の結晶成長は、主に２つの要因：対イオンの分子体積；および（ｂ）対イオンの電子吸引能力に関連していると結論付けられた。従って、結晶成長に対するこれらの対イオン特性の効果が、考慮された。以下の表１１は、種々の対イオンの分子体積および対応するイオン半径を提示する。これらの対イオンは、対応する強および弱酸に属する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、より大きな分子体積を有する対イオンは、核形成成長の優先的な充填形状（ｐａｃｋｉｎｇｇｅｏｍｅｔｒｙ）を破壊し、すなわちフィルム中の結晶成長を防ぐと考えられる。この場合においては、アスコルビン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩等の対イオンは、不安定なケタミン．ＨＣｌ製剤中に存在する塩化物イオンと比較してより大きな分子体積を有する。

対イオンのサイズ効果と一緒に、フィルム中の結晶成長のメカニズムはさらに、電気陰性度の観点から説明し得る。高い電子吸引能力を有する対イオン（例えば塩化物イオン）は、ケタミンの二級アミン基と強く相互作用し、結晶形成を促進し得る。この理論についての証拠として、硝酸塩対イオンの分子体積はリン酸塩イオンのそれに匹敵するが、それにもかかわらず結晶形成に対するこれらの対イオンの効果は著しく異なっていることが注目された。すなわち、対イオンの電気陰性度は、ケタミンフィルム中の結晶成長に影響を及ぼす決定的な特徴であり得るであろうことが理解された。まとめると、フィルム中の結晶形成の速度は、おそらくはフィルム中のその分子体積（ファンデルワールス体積）と組み合わせて、対イオンの電気陰性度に関連していそうであることが示唆し得る。ケタミンフィルム中の結晶成長の速度は、フィルム中に存在する対イオンの電気陰性度に比例して増加することが、予想される。

結論
この研究からの結果は、特定の対イオンの存在下で、ケタミン遊離塩基を用いて、物理的に安定なケタミン口腔内フィルムを処方することが可能であることを実証する。ラボプロトコルもまた、これらの製剤用に開発された。研究の主な結論を、以下に要約する。
・キャストを１５時間以上脱気することにより、気泡のない、塊のない均質で粘性のあるキャストを得ることができた。
・製造されたフィルムは、均質であり、滑らかで平らな表面を有していた。それらは、柔軟で可撓性があり、取り扱いが容易であり、患者にとって取り扱いおよび投与が容易であるとして考えられた。
・研究からの結果は、約２０ｍｇ／３ｃｍ^２ケタミンまでの用量強度を有するｐＨ４．０のフィルムが、弱酸の対イオンの存在下で、ケタミンのケタミン塩基との見かけ上の分子分散体として製造することができることを示唆する。
・この研究において得られた用量－体重変動は、実験室規模での製造について完全に許容できると考えられた。
・均一性データ（ｍｇケタミン／ｍｇフィルム）は、所与のバッチ内で非常に良好な一貫性を示した。

実施例４：ケタミンフィルムを使用した犬の研究
上記の実施例１で調製した３つの例示のＣＢＤ含有フィルム製剤を、成体ビーグル犬（ｎ＝３）に与えた。第１の製剤（Ｆ１）は、表１におけるバッチ処方に由来する５ｍｇアルギン酸塩フィルムであり、第２の製剤（Ｆ２）は、１０ｍｇの用量を提供するために一緒にした２つの５ｍｇフィルムであり、第３の製剤（Ｆ３）は、それぞれが犬の頬粘膜の反対側に配置された２つの５ｍｇアルギン酸塩フィルムであった。フィルムは、犬の頬粘膜上への単一のフィルムの配置によって、研究グループ中の犬のそれぞれに投与した。対照として、５ｍｇ用量のケタミンもまた、犬の対照群（Ｆ４）に静脈内投与した。血漿を、０から４８０分の時間経過にわたって、犬の２つの試験群のそれぞれ、および対照群から取り出し、血漿サンプルを、ケタミン濃度（ｎｇケタミン／ｍＬ血漿として表される）について分析した。絶対暴露レベルの比較のために、５ｍｇの用量を１０ｍｇに調整した。

各研究グループＦ１～Ｆ３、および対照グループＦ４についての４８０分の期間にわたる用量調整血漿レベルを、図２中に示す。最初の６０分の期間のみを示す部分的な経時的研究を、図３中に示す。研究からの薬物動態パラメーターを、以下の表１２において示す。

これらの研究は、頬腔への付着によって投与した両方のフィルム製剤（Ｆ１、Ｆ２およびＦ３）が、良好な曝露をもたらし、５ｍｇでケタミンの約１００％のバイオアベイラビリティを示したことを示す。吸収は、全ての場合において迅速であり、全ての用量群および個々のイヌ対象において低いＴ_ｍａｘ値であった。単一の１０ｍｇケタミンフィルムを単一の５ｍｇフィルムの代わりに用いたとき、ケタミン曝露における明らかな増加は、何ら観察されなかった。これは、ケタミン活性剤での適用部位の飽和のためであり得るであろうと仮定された。対照的に、犬の頬腔の異なる部分中に適用した２つの別個の５ｍｇフィルムの使用は、血漿ケタミンレベルにおける有意な増加につながった。

驚くべきことに、４８０分の時間経過実験中の曲線下の総面積は、ケタミンの静脈内投与（Ｆ４）についてよりも、フィルム製剤の全てについて高かった。

結論として、ケタミン製剤の口腔内配置は、静脈内製剤と比較したとき、驚くほど高いバイオアベイラビリティおよび総曝露を提供するように見える。

実施例５：本発明において使用されるプラセボアルギン酸塩フィルムの、代替のアルギン酸塩フィルムおよびプルランフィルムとの物理的特性の比較。
アルギン酸塩およびプルランフィルムの調製
フィルムは、以下のフィルム形成剤から調製した：
・Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０－２５～３５：６５～７５のマンヌロン酸塩：グルロン酸塩（Ｍ：Ｇ）比、および約４０，０００ｇ／モルの平均分子量を有する、低重量アルギン酸ナトリウム；
・Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１２０－５５～６５：３５～４５のマンヌロン酸塩：グルロン酸塩（Ｍ：Ｇ）比、および＞９０，０００ｇ／モルの平均分子量を有する、高重量アルギン酸ナトリウム；および
・プルラン。

アルギン酸塩フィルムは、実施例１と同様のプロトコルを使用して、２６．７ｇのアルギン酸ナトリウム、１９７ｇの水、７ｇのソルビトールおよび７ｇのグリセロールを、溶液をｐＨ５．０に緩衝するために使用するリン酸と混合することによって、調製した。

プルランフィルムは、２５ｇのプルラン、１９５ｇの水、７ｇのソルビトールおよび７ｇのグリセロールをミキサー中で３０分間混合し、次いでブレードを有する１ｍｍのギャップでガラス表面上にキャストすることによって、調製した。次いで、湿ったフィルムを、乾燥キャビネット中で５５℃で１時間乾燥させる。２つの異なる最終のフィルムを調製し、一方は、８．５％の残留水分を含有し、他方は、４％の残留水分を含有した。

ボランティア対象におけるフィルム特性の比較
プラセボフィルム製剤の溶解特性を、８人の成人ボランティア対象の口腔中にフィルム片を置くことによって試験し評価した。対象は、フィルムが溶解する時間および口中の感触を評価するように求められた。結果を、以下の表１３において示す。

Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０は、好ましいフィルム形成剤フィルムであることが見出された。このフィルム製品は、長期の付着性を示し、全溶解時間（２～５分）の間、粘膜に付着していたと報告された。

フィルム製品の付着力の比較
フィルム製品のいくつかの相対付着特性を、粘膜付着についての代用物としてのガラス板への付着の標準化された測定を使用して特徴付けた。測定は、標準化された濡れおよび付着評価プロトコルを使用して、円筒形プローブ（直径２５ｍｍ、モデルＳＭＳＰ／２５）を有するテクスチャアナライザー（ＳｔａｂｌｅＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍ，ＵＫによって提供される、モデルＴＡ．ＸＴｐｌｕｓＣ）を使用して２５℃で行った。

同一の比率の可塑剤ソルビトールおよびグリセロール）を有する、アルギン酸ナトリウム（Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０）およびプルラン（８．５％の残留水分）から形成したプラセボフィルムについてのこれらの測定の結果を、以下の表１４において示す。これらの測定は、フィルムの濡れの間の初期付着力を反映する。ヒトのプラセボ試験において認められるように、いったん濡れると、プルランから形成したフィルムは、口腔粘膜を通過する薬物の継続的な送達と矛盾する剥離挙動を示す。

フィルム製品の溶解特性の比較
制御された溶解時間は、薬物分子の口腔粘膜への効果的な送達における追加の要因である。口腔粘膜フィルムからの効果的な薬物送達について必要とされる特徴は、粘膜表面への継続的な付着だけでなく、薬物の粘膜表面中への吸収速度と矛盾しない溶解時間でもある。

粘膜付着フィルムからの有効成分の吸収を支配する主要なプロセスは、溶質のフィックの拡散法則であり、（最も単純な形態で）以下に示す。

（式中、Ｊ＝拡散流の速度（原子／面積／時間）
Ｄ＝溶質の拡散係数（ｃｍ／秒^２）
ｄｃ＝溶質の濃度（フィルム中）における変化（ｍｇ／ｃｍ^２）
ｄｘ＝浸透する層の厚さ（粘膜の厚さおよび非撹拌水層）における変化（ｍｍ））

すなわち、その、フィルムによって「吸収可能な」形態で粘膜に提示される、所与の有効成分について、吸収の速度および程度における重要な変数は、ｄｃ－フィルム中の有効成分の濃度である。フィルム中の高濃度の有効成分（複数可）は、フィルムと粘膜層との間に非常に高い濃度勾配を生じ、フィルム濃度および組織濃度が平衡化する間（Ｄによって書き取られる）、吸収の急速なバーストをもたらす。

静的な状態においては、フィルムからの吸収は、フィルム中の濃度が下にある組織中の濃度に達するとき、停止するであろう。しかしながら、完全な吸収は、組織が動脈および静脈血の両方によって絶えず灌流され、それによって局所領域から吸収された有効成分を移動させ、フィルムと組織との間の濃度勾配（質量不均衡）を維持するという事実のおかげで、粘膜組織の特性によって促進される。この点について、組織およびその血液供給は、有効成分が剤形から絶えず引き込まれている「シンク」として見なすことができる。

最後に、乾燥製剤としてのアルギン酸塩ポリマーは、非撹拌水層のアルギン酸塩マトリックス中への、それらの即座の吸収のため、浸透層の厚さを機能的に下げる。非撹拌水層の除去は、液体ベースの経口または点鼻薬とは根本的に異なり、フィルムがＡＰＩおよび任意の膜透過性増強剤の両方をより疎水性の環境（ムチン（存在する場合）および吸収上皮の原形質膜）に直接提示することを可能にする。

すなわち、粘膜付着特性は重要であるが、一方でそれは、粘膜表面への一定の付着、非撹拌水層の除去、および「通常の」範囲中の拡散係数を有する薬物の一貫した完全な送達を可能にする制御された溶解速度の組合せである。急速な溶解は、過剰な割合の用量が粘膜中への拡散の前に唾液中に放出され飲み込まれることを許し、効果的に濃度勾配ｄｃを下げ、それによって効果的な経粘膜送達を無効にする。

この特性に対処するために、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０およびプルランフィルムを、標準的な崩壊試験（５０ｍＬＰＢＳ、５０ｒｐｍ撹拌棒を用いて２５℃でｐＨ６．８、完全な崩壊の目視検査）を使用して、それらの相対崩壊時間について比較した。結果は、以下の表１５において示し、プルランフィルムは、標準的な崩壊試験手順の下で、アルギン酸塩フィルムの２倍の速度で崩壊することを示す。

結論
以下の結論を、この実施例から引き出すことができる。

１．ヒトボランティアにおいては、アルギン酸塩フィルムは、瞬時に粘膜に付着し、マトリックスは、全溶解時間の間、付着性である。プルランフィルムは、粘膜に一時的にのみ付着するが、マトリックスは、急速に溶解し、容易に唾液マトリックスの一部になる非付着性マトリックスに崩壊する。低いＭ：Ｇ比および低い分子量を有するアルギン酸塩フィルム（例えばＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０）は、より高いＭ：Ｇ比およびより高い分子量を有するアルギン酸塩フィルムよりも、これらの試験においてより良好に働く。

２．より低いＭ：Ｇ比およびより低い分子量を有するアルギン酸塩フィルムは、より高いＭ：Ｇ比およびより高い分子量を有するアルギン酸塩フィルム、またはプルランフィルムよりも、大きな力で表面に付着する。

３．プルランフィルムの溶解時間は、効果的な経粘膜送達と矛盾し、たとえそれらが粘膜表面に付着したままであっても、溶解が速すぎて有効成分を口腔粘膜中に効果的に送達することができない。対照的に、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ５／６０などのアルギン酸塩フィルムは、口腔粘膜を通過する薬物の改善された継続的な送達を可能にする、制御された溶解速度を有する。

４．プルランフィルムは、それを物理的に頑丈にするレベル（例えば８．５％の残留水分）まで乾燥した場合、医薬製品と矛盾するゴムのような粘度を帯びる。さらなる乾燥を試みた場合（例えば４％の残留水分まで）、フィルムは壊れやすすぎて、効果的に製造することができなくなる。

従って、結果は、アルギン酸塩で構成されるフィルムが、プルランで構成されるフィルムよりも経口経粘膜フィルムとしてより良好に働くことを示す。さらに、アルギン酸塩含有フィルムのうち、より低い分子量を有し、２５～３５重量％のマンヌロン酸塩および６５～７５重量％のグルロン酸塩を含むアルギン酸塩が、＞９０，０００ｇ／モルの分子量およびより高いＭ：Ｇ比を有するアルギン酸塩フィルムよりも、良好に働く。

参考文献
［１］Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．；ＰｅｎｔｙａｌａｍＳ．；Ｄｉｌｇｅｒ，Ｊ．；ＰｅｎｔｙａｌｍＳ．Ｋｅｔａｍｉｎｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｉｎｔｈｅｒａｐｉｄａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｅｆｆｅｃｔｓ．ＴｈｅｒＡｄｖＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６，６，１８５－１９２．
［２］Ｈａａｓ，Ｄ．Ａ．ａｎｄＨａｒｐｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ｋｅｔａｍｉｎｅ：ＡＲｅｖｉｅｗｏｆＩｔｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＵｓｅｉｎＡｍｂｕｌａｔｏｒｙＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ．ＡｎｅｓｔｈＰｒｏｇ，１９９２，３９，６１－６８．
［３］Ｓｉｎｎｅｒ，Ｂ．；Ｇｒａｆ，Ｂ．Ｍ． “Ｋｅｔａｍｉｎｅ”（２００８）．Ｉｎ “ＭｏｄｅｒｎＡｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，Ｓｃｈｕｅｔｔｌｅｒ，Ｊ．；Ｓｃｈｗｉｌｄｅｎ，Ｈ．（ｅｄｓ．）１８２，３１３－３３．
［４］Ｐｒａｃｈａｙａｓｉｔｔｉｋｕｌ，Ｖ．；Ｉｓａｒａｎｋｕｒａ－Ｎａ－Ａｙｕｄｈｙａ，Ｃ．；Ｔａｎｔｉｍｏｎｇｃｏｌｗａｔ，Ｔ．；Ｎａｎｔａｓｅｎａｍａｔ，Ｃ．；Ｇａｌｌａ，Ｈ．Ｊ．ＥＤＴＡ－ｉｎｄｕｃｅｄＭｅｍｂｒａｎｅＦｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄＤｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ：ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｔｕｄｉｅｓｏｎＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＬｉｐｉｄＭｅｍｂｒａｎｅｓ．ＡｃｔａｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔｂｉｏｐｈｙｓｉｃａＳｉｎｉｃａ，２００７，３９（１１），９０１－９１３．
［５］Ｍａｎａｇａｒｏ，Ａ．；Ｗｅｒｔｚ，Ｐ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒｏｎｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌｔｈｒｏｕｇｈｐｏｒｃｉｎｅｂｕｃｃａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．
［６］Ｄａｔｅ，Ａ．Ａ．；Ｄｅｓａｉ，Ｎ．；Ｄｉｘｉｔ，Ｒ．；Ｎａｇａｒｓｅｎｋｅｒ，Ｍ．Ｓｅｌｆ－ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ：ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＩｎｓｉｇｈｔｓ，ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＡｄｖａｎｃｅｓ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，５（１０），１５９５－１６１６．
［７］Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｄｒｕｇｓｆｏｒｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｓｓｕｅｓａｎｄｔｈｅｌｉｐｉｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，２９（３－４），２７８－２８７．
［８］ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０６２６
［９］ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ８，２５６５．
［１０］ＭａｒｔｔｉｎＥ．ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｂ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｏｎｔｈｅｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｒａｔｎａｓａｌｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃａｎｄｃｏｎｆｏｃａｌｌａｓｅｒｓｃａｎｎｉｎｇｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，１９９９，５７，２０５－２１３．
［１１］Ｍｅｒｋｕｓ，Ｆ．Ｗ．Ｈ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｎａｓａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌＲｅｖ１９９９，３６，４１－５７．
［１２］Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｒ．Ｄ．Ｒｅｖｉｓｅｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｏｎｉｃｒａｄｉｉａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｓｔｕｄｉｅｓｏｆｉｎｔｅｒａｔｏｍｉｃｄｉｓｔａｎｃｅｓｉｎｈａｌｉｄｅｓａｎｄｃｈａｌｃｏｇｅｎｉｄｅｓ．ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．Ａ，１９７６，３２（５），７５１－７６７．

Claims

（ｉ）一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）；および
（ｉｉｉ）酸Ｈ_ｘＡ（式中、Ａは、２．６５Å以上のイオン半径を有する対イオンであり、ｘは、対イオンＡ上の電荷に等しい正の整数である）
を含み；
さらにここで、一価のカチオンのアルギン酸塩は、（ａ）２５から３５重量％のβ－Ｄ－マンヌロン酸塩および／または６５から７５重量％のα－Ｌ－グルロン酸塩を含み、（ｂ）３０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する、
口腔への投与に適したフィルム。
対イオンＡのファンデルワールス体積が４５Å^３以上である、請求項１に記載のフィルム。
酸Ｈ_ｘＡが酢酸、アスコルビン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、アクリル酸、ポリ（アクリル）酸、ヨウ素酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびそれらの組合せから選択され、好ましくは酸ＨｘＡがリン酸である、請求項１または請求項２に記載のフィルム。
フィルムがさらにキシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される添加剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のフィルム。
（ｉ）一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）

（式中、Ａｒは、

から選択され；
Ｘは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｙは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；
Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－および－（Ｃ＝ＮＲ）－（式中、Ｒは、水素またはＣ_１－６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ^１は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^２は、水素、任意にハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ若しくはＣ_１－４アルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルケニルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が連結して３から７個の炭素原子を有する二価のアルキレン部分を形成する）の化合物の薬学的に許容される塩である医薬的な有効成分（ＡＰＩ）；および
（ｉｉｉ）キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される添加剤
を含み；
さらにここで、一価のカチオンのアルギン酸塩は、（ａ）２５から３５重量％のβ－Ｄ－マンヌロン酸塩および／または６５から７５重量％のα－Ｌ－グルロン酸塩を含み、（ｂ）３０，０００ｇ／モルから９０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する、
口腔への投与に適したフィルム。
添加剤（ｉｉｉ）がポリ（アクリル酸）である、請求項５に記載のフィルム。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の添加剤（ｉｉｉ）に対する重量／重量比が１：１から１：２０である、請求項５または請求項６に記載のフィルム。
フィルムがさらに酸Ｈ_ｘＡ（式中、Ａは、２．６５Å以上のイオン半径を有する対イオンであり、ｘは、対イオンＡ上の電荷に等しい正の整数である）を含む、請求項５から７のいずれか一項に記載のフィルム。
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項５から８のいずれか一項に記載のフィルム。
式（Ｉ）において：
Ｘが水素またはハロから選択され；
Ｙが水素またはメトキシから選択され；
Ｚが水素であり；
Ｑが－ＣＨ_２－または－ＣＯ－から選択され；
Ｒ^１が水素でありＲ^２がメチル若しくはエチルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になってヘキシレンを形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載のフィルム。
ＡＰＩがケタミン、チレタミンまたはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のフィルム。
ＡＰＩがケタミン、好ましくはラセミケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のフィルム。
一価のカチオンのアルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムから選択され、好ましくはアルギン酸ナトリウムである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のフィルム。
２５重量％から９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、０重量％から２０重量％の水、および０．００１重量％から７５重量％のＡＰＩを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のフィルム。
２９重量％から９３重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含有するアルギン酸塩の混合物、５重量％から１５重量％の水、および０．１５重量％から５０重量％のＡＰＩを含む、請求項１４に記載のフィルム。
フィルムがさらに
ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの可塑剤、好ましくはソルビトールおよびグリセロールの両方；並びに
任意に、任意に水酸化ナトリウム水溶液である塩基性化剤
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載のフィルム。
フィルムがさらに０重量％から４０重量％のソルビトール、および０重量％から４０重量％のグリセロールを含む、請求項１６に記載のフィルム。
ヒト患者の治療における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のフィルム。
ヒト患者における、麻酔、疼痛管理、または健忘症、うつ病および双極性障害から選択される状態の治療における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のフィルム。
ヒト患者における麻酔、疼痛管理または状態を治療することの方法であって、前記方法が麻酔、疼痛管理または請求項１９において定義される状態または疾患を治療することのための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の少なくとも１つのフィルムのヒト患者への投与を含む、方法。
ヒト患者における麻酔、疼痛管理または請求項１９において定義される状態または疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のフィルムの使用。
フィルムがヒト患者の口腔に投与される、請求項１８若しくは請求項１９に記載の使用のためのフィルム、請求項２０に記載の方法または請求項２１に記載の使用。
請求項１から４または１０から１７のいずれか一項に記載のフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
（ａ）ＡＰＩを水中で混合し、任意に引き続き適切な酸または塩基、典型的には濃酸の添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは該溶液のｐＨを２から４に調整すること；
（ｂ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合すること；
（ｃ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらすこと；
（ｄ）適切な酸または塩基、典型的には希酸またはアルカリ、好ましくは希アルカリの添加により溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、好ましくは溶液のｐＨを３から５に調整すること；
（ｅ）任意に、該キャストを超音波処理すること；
（ｆ）脱気するために該キャストを放置すること；
（ｇ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げること；
（ｈ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させること；および
（ｉ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼ること
を含む、方法。
請求項５から１７のいずれか一項に記載のフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
（ａ）ＡＰＩの塩を水中で混合すること；
（ｂ）キシリトール、シクロデキストリン、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）およびプルランから選択される１つ以上の添加剤を溶液に加えること；
（ｃ）任意に、１つ以上の賦形剤を該溶液中に混合すること；
（ｄ）適切な条件下で一価のカチオンのアルギン酸塩を加えて、粘性のあるキャストの形成をもたらすこと；
（ｅ）任意に、該キャストにさらなる水を加えること；
（ｆ）任意に、該キャストを超音波処理すること；
（ｇ）脱気するために該キャストを放置すること；
（ｈ）該キャストを表面上に注ぎ、該キャストを所望の厚さに広げること；
（ｉ）フィルムの残留含水量が０から２０重量％であり固体フィルムが形成されるまで典型的には３０から７０℃の温度で、該キャスト層を乾燥させること；および
（ｊ）任意に、該固体フィルムを所望のサイズの断片に切り、さらに任意にこれらの断片をポーチ中に入れ、好ましくはここで該ポーチはＰＥＴで裏打ちされたアルミニウムから作られ、該ポーチを密封しさらに任意に、それらにラベルを貼ること
を含む、方法。
粘性のあるキャストを表面上に注いだ後、それを、最初に約２ｍｍのスリット高さを有するアプリケーターによって約２ｍｍの厚さに広げ、次いで引き続き約１ｍｍのスリット高さを有するアプリケーターによって約１ｍｍの厚さに広げる、請求項２３または請求項２４の方法。