JP2024050598A - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、およびアドレナリンなどの式(I)の化合物また
はその医薬的に許容される塩を含むフィルムに関する。本発明はさらに、このようなフィルムの製造方法、および疾患、特にアナフィラキシー、表在性出血および心停止の治療におけるこのようなフィルムの使用に関する。
アドレナリンは、ヒト身体において副腎およびあるニューロンによって通常産生されるホルモンおよび神経伝達物質である。それは、(例えば)筋肉への血流、心拍数、心拍出量、呼吸数、気管支拡張、瞳孔拡張、および血糖値を増加させることによって「闘争逃走」反応において重要な役割を果たす。分子レベルでは、アドレナリンはα-およびβ-アドレナリン受容体に対して作用する。
末梢血管拡張を反転し、そして血管性浮腫を減少させるα-アドレナリン受容体の刺激、(b)陽性変力作用および変時心臓作用を与えるβ1アドレナリン受容体の刺激、および(c)気管支拡張を引き起こし、そして肥満細胞および好塩基球における細胞内環状アデノシン一リン酸の産生を増加させ、炎症性メディエータの放出を減少させるβ2アドレナリン受容
体の刺激によって、アナフィラキシーの効果に作用すると考えられる[1]。アナフィラキ
シーの治療におけるアドレナリンの推奨用量は、成人において約0.3-1.0 mg、および幼児および子供において0.01 mg/kgである[1]。アドレナリンはまた、擦り傷および鼻血を含
む表在性出血の治療において有用である。アドレナリンは、微小血管の収縮によって皮膚への血流を減少させ、そしてそれゆえアドレナリンの局所または全身適用は、血流を損傷部位から離れるようにそらせ、そしてそれゆえ外傷からの出血を減少させるために使用され得る。アドレナリンはまた、血管を収縮させ、そしてそれによって痔核を縮小させる座薬として使用されている。関連した使用において、アドレナリンはまた、局所麻酔薬(例えば、リグノカイン)と混合されて、麻酔薬が作用部位から離れて拡散するのを防止し、その麻酔効果を延長し、そして毒性を減少させ、そして微小血管を収縮させることによって出血を阻止し得る[2]。
内投薬は、多くの患者において時には重度または致死でさえある望ましくない副作用に関連し得、そして無反応アナフィラキシーを有する患者のためにのみ確保されるべきである[1]。
本発明は、口腔への投与に適切なフィルムにおけるアドレナリンなどの式(I)の化合物
、またはその医薬的に許容される塩の製剤が特性の有利なバランスを提供し得るという予想できない知見に基づく。この特性のバランスは、アナフィラキシー、表在性出血および心停止などの状態の治療における使用にとって望ましい。特に、フィルム製剤がアドレナリンまたはその医薬的に許容される塩を含む場合、フィルムの特性は、筋肉内アドレナリン-含有製剤のそれらと比べて遜色がない。アドレナリンのフィルム製剤は、患者間の低
い変動で患者に送達されるアドレナリンの許容可能な血漿レベルを可能にしながら、筋肉内製剤に対する無針代替物を潜在的に提供し得る。さらに、アドレナリンのフィルム製剤は、室温で83日間本質的に安定であったことが見い出された。
ィルム、アナフィラキシー、表在性出血および心停止などの状態を患う患者の治療におけるその使用、およびその製造方法を初めて提供する。
(i) 1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギ
ン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物;および
(ii) 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
Xは水素およびOHから選ばれ;
R1は水素、OHおよびCH2OHから選ばれ;
R2およびR3は独立して水素およびOHから選ばれ;
R4は水素およびメチルから選ばれ;および
R5は水素およびC1-4アルキルから選ばれる;
を含み、さらに、1価のカチオンのアルギン酸塩が(a)25~35重量%のβ-D-マンヌロン酸塩および/または65~75重量%のα-L-グルロン酸塩を含み、そして(b)30,000 g/mol~90,000 g/molの平均分子量を有する、口腔への投与に適切なフィルムを提供する。
(a)以下の工程のいずれか:
(i)必要に応じて、少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程;
(ii)APIを水中、または工程(i)で得られた溶液中に混合し、そして必要に応じて、続いて適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(iii)必要に応じて、1種以上の賦形剤を工程(ii)で得られた溶液中に混合する工程
;および
(iv)適切な条件下、1価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程;
あるいは:
(i)少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程;
(ii)別個に、水中、または1種以上の抗酸化剤を含む水溶液中にAPIを溶解し、そし
て必要に応じて、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは、溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(iii)工程(i)で得られた溶液を1価のカチオンのアルギン酸塩と混合する工程;および
(iv)適切な条件下、工程(ii)で得られた溶液を工程(iii)で得られた溶液に加え、粘
性のあるキャストの形成をもたらす工程;
(b)必要に応じて、キャストを放置して脱気する工程;
(c)キャストを表面上に注ぎ、そしてキャストを所望の厚さに拡げる工程;
(d)フィルムの残存水分量が0~20重量%であるまで、典型的には30~60℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程;および
(e)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じて
これらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程
を含む。
本発明は、口腔への投与に適切なフィルムに関し、これは、アドレナリンなどの式(I
)の化合物またはその医薬的に許容される塩のヒトの患者への送達のために使用され得る。このようなフィルムはまた、口腔溶解性フィルム(ODF)および/または口腔粘膜フィル
ム(OTF)と呼ばれ得る。フィルムは、典型的には、患者自身または別の人、例えば、医師
、看護婦、介護人、ソーシャルワーカー、患者の同僚または患者の家族によって口腔の粘膜に適用されるアルギン酸塩フィルムである。フィルムは、生体接着性であり、そして適用時に口腔の表面に接着する。適用後、アルギン酸塩フィルムは溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。本発明は、特に、アナフィラキシー、表在性出血および心停止の治療において有用である。
本明細書中で定義される用語「アルキル」は、接頭辞に示された炭素原子の数を有する線状または分岐の飽和の1価の炭化水素基をいう。従って、用語「C1-4アルキル」は、1~4個の炭素原子の線状の飽和の1価の炭化水素基または3~4個の炭素原子の分岐の飽和の1価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチルおよびtert-ブチルをいう。
細書中で定義した通りのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、またはポリ(エチレングリコール)であり、およびここでR
は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、アルキルアミノ、-COOH、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれる1個、2個、3個、4個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
、4個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
で定義した通りのアルキルであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、iso-プロピルアミノなどである。
二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルなどをいう。
グリコール)であり、およびここでRxおよびRyは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロア
ルコキシ、-OH、-NH2、アルキルアミノ、-COOH、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれる1個、2個、3個、4個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
い、ここでRは、上記で定義した通りのシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。
ルキルである-OR基、例えば、-OCF3、-OCHF2などをいう。
炭素である、5~10個の環原子の1価の単環式または二環式芳香族基をいう。代表的な例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
ロアリールである-(アルキレン)-R基をいう。
る、4~8個の環原子の飽和または不飽和の1価の単環式基をいう。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義した通りの(1個の)アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよく、但しアリールおよびヘテロアリールは単環式である。さらに、ヘテロシクリル環中の1個または2個の環炭素原子は、必要に応じて-CO-基によって置き換えられ得る。より特定すると、用語ヘテロシクリルは、ピロジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは1個または2個の環二重結合を含み得、但し環は芳香族ではない。
ヘテロシクリル環である-(アルキレン)-R基、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピ
ペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどをいう。
本発明は:
(i) 1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギ
ン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物;および
(ii) 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
Xは水素およびOHから選ばれ;
R1は水素、OHおよびCH2OHから選ばれ;
R2およびR3は独立して水素およびOHから選ばれ;
R4は水素およびメチルから選ばれ;および
R5は水素およびC1-4アルキルから選ばれる;
を含む口腔への投与に適切なフィルムを提供する。
レナリンのラセミ混合物である。
明において使用されるアルギン酸塩は、可撓性の鎖に連結され一体化した100~3000個の
モノマー残基を含む。これらの残基は、2種類、即ち、β-(1,4)-結合D-マンヌロン酸(M
)残基およびα-(1,4)-結合L-グルロン酸(G)残基である。典型的には、生理的なpHで、ポリマー中の各残基のカルボン酸基は、イオン化する。2種類の残基は互いのエピマーであ
り、C5位で立体化学的に異なっているのみであり、ポリマー化後にD-マンヌロン酸残基がL-グルロン酸残基に酵素学的に変換される。しかしながら、ポリマー鎖中では、2種類の
残基は、非常に異なる構造を形成する:以下の式(II)で説明される通り、隣接している任意の2個のD-マンヌロン酸残基は、4C1-ジエクアトリアルで(diequatorially)結合して
いる一方で、隣接している任意の2個のL-グルロン酸残基は、4C1-ジアキシアルで(diaxially)結合している。
1価および多価のカチオンが、アルギン酸塩のポリマーのD-マンヌロン酸およびL-グルロン酸残基の負の電荷を有するカルボキシレート基に対する対イオンとして存在しても良い。典型的には、フィルムは、アルギン酸塩を含み、アルギン酸塩のポリマーの対イオンが1価のカチオンである。単一のアルギン酸塩のポリマーの分子の対イオンであるカチオンは、互いに全て同じものであっても良く、互いに異なっていても良い。好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンは、Na+、K+およびNH4 +からなる群から選択される。より
好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンはNa+である。代替的には、フィルムは
、少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物を含んでも良い。アルギン酸塩の混合物は、Na+、K+およびNH4 +からなる群から選択されるカチオ
ンのアルギン酸塩を含んでも良い。
、または300~700 mPa.sの動粘度を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。
くは、65~75重量%の平均グルロン酸塩(G)含有量を有する、アルギン酸塩の組成物を
含む。好ましくは、フィルムは、15~50重量%、より好ましくは、20~40重量%、最も好ましくは、25~35重量%の平均マンヌロン酸塩(M)含有量を有する、アルギン酸塩の組
成物を含む。好ましくは、フィルムは、例えば35,000 g/モル~85,000 g/モル、または40,000 g/モル~70,000 g/モル、または40,000 g/モル~50,000 g/モル等の30,000 g/モル~90,000 g/モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、50~85%の平均グルロン酸塩(G)含有量、15~50%の平均マンヌ
ロン酸塩(M)含有量、および30,000 g/モル~90,000 g/モルの範囲の平均分子量を有
するアルギン酸塩の組成物を含む。より好ましくは、フィルムは、60~80%の平均グルロン酸塩(G)含有量、20~40%の平均マンヌロン酸塩(M)含有量、および30,000 g/モル~90,000 g/モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。最も好ましくは、フィルムは、65~75%の平均グルロン酸塩(G)含有量、25~35%の平均マンヌロ
ン酸塩(M)含有量、および30,000 g/モル~90,000 g/モルの範囲の平均分子量を有す
るアルギン酸塩の組成物を含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、所望の生体接着性を有するフィルムを与えるのは、(a)アルギン酸塩組成物
におけるマンヌロン酸塩(maluronate)およびグルロン酸塩の特定の平均相対割合および(b)アルギン酸塩組成物の特定の平均分子量の両方の組み合わせであると考えられる。
トリウムである。Protanal(登録商標)LF 10/60は、65~75/25~35のG/M%比、およびBrookfield LVF粘度計を用いて、スピンドルNo. 2を使用し、20 rpmのせん断速度で、20
℃の温度で、その1%水溶液で測定した、20~70 mPaの粘度を有する、アルギン酸ナトリ
ウムである。Protanal(登録商標)LF 10/60は、Protanal(登録商標)LFR 5/60より大きい平均分子量およびより高い粘度の両方を有する。
それに対して、唯一のアルギン酸塩の成分として、Protanal(登録商標)LF 10/60を含む、約1 mmの厚さのフィルムは、口腔の粘膜に接着後、約30分の滞留時間を有する。
てより劣った接着を示すと考えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、口腔の粘膜に対するフィルムのより良好な粘膜接着によって、フィルム内に含まれる任意の有効成分の、それらの作用部位へのより効率的な送達が可能になると考えられる。それゆえ、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が特に必要でない場合、アルギン酸塩として、Protanal(登録商標)LFR 5/60を使用することが好ましい場合がある。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、プルラン等の剤が挙げられる。しかしながら、1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物に加えて、任意の他のフィルム形成剤が、フィルム中に存在する場合、典型的には、1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、存在する任意の他のフィルム形成剤に比べて過剰に、フィルム中に存在するであろう。好ましくは、フィルム中に存在する1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の、フィルム中に存在する全ての他のフィルム形成剤(例えばPVP、HPMCおよび/またはプルラン)を組み合わせた合計に対する(重量)比は、1:1
以上、または2:1以上、または3:1以上、または4:1以上、または5:1以上、または10:1以上、または20:1以上、または50:1以上、または100:1以上、または500:1以上、ま
たは1000:1以上、または10000:1以上である。好ましくは、1価のカチオンのアルギン
酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも50重量%、より好ましくは、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、少なくとも99.5重量%、少なくとも99.9重量%、少なくとも99.95重量%、または少なくとも99.99重量%を構成するであろう。
/またはプルランなどの代替的なフィルム形成剤の使用を上回る利益を有するということが本発明の発見である。特に、主要なフィルム形成剤としてのアルギン酸塩の使用によって、本発明のフィルムが、例えばPVP、HPMCまたはプルランなどの他の主要なフィルム形
成剤を含むフィルムを上回って、より優れた接着特性を有することが確実なものとなる。本発明のフィルムは、生体接着性であり;換言すれば、本発明のフィルムは、それが完全に溶解する前に、哺乳動物の被検体の口腔内の、湿った表面(即ち、粘膜)に強く接着し得る。アルギン酸塩が主要なフィルム形成剤ではないフィルムは、一般的には、この望ましい特性を有していない。本発明のさらに有利な発見は、主要なフィルム形成剤としてアルギン酸塩を選択することにより、治療有効用量の医薬的な有効成分(例、アドレナリン)をフィルムに含ませることが、フィルムの均一性およびその他の望ましい物理的な性質が維持されながら、可能になるということである。
に荷電したアルギン酸塩が式(I)の化合物の正に荷電したアミン塩(すなわちAPI)に対する対イオンとして作用し、それゆえフィルム製造の間に固体のアモルファスの分散物を製造し得る(すなわち、所望の物理特性を有する透明なフィルムの製造を可能にする)ことであると考えられる。
重量%~20重量%の残存水分を含む。より典型的には、フィルムは5重量%~15重量%の
残存水分を含む。好ましくは、フィルムは9重量%~11重量%の残存水分を含む。最も好
ましくは、フィルムは約10重量%の残存水分を含む。
Xは水素およびOHから選ばれ;
R1は水素、OHおよびCH2OHから選ばれ;
R2およびR3は独立して水素およびOHから選ばれ;
R4は水素およびメチルから選ばれ;および
R5は水素およびC1-4アルキルから選ばれる;
の化合物またはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)を含む。
いて、R1はOHである。好ましくは、式(I)の化合物において、R2はOHである。好ましくは
、式(I)の化合物において、R3は水素である。好ましくは、式(I)の化合物において、R4は水素である。好ましくは、式(I)の化合物において、R5は水素またはメチルであり、そし
てより好ましくはメチルである。
エフェドリン、アンフェタミン、サルブタモール、テルブタリン、オルシプレナリン、イソプレナリンおよびチラミンからなる群より選ばれる。
がメチルである場合、R4が結合する炭素原子は立体中心である。式(I)のある化合物は、
従って、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。物質の分割によるなどの光学活性体の調製方法は当該分野で周知である。疑念を避けるために、式(I)は、それらの化合物の
全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体、ならびにそれらの化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物を含む。
は、式(IV)として以下に提供される。
チル)ベンジルアルコールとも呼ばれ得る。疑念を避けるために、本明細書中で使用され
るこれらの用語は、従って互いに交換可能である。
身体に投与後、インビボで式(I)の化合物に代謝され得る任意の化合物またはその医薬的
に許容される塩をいう。典型的なプロドラッグは、式(I)の化合物のアシル、エステル、
アルコキシカルボニルおよびカルバメート誘導体を含む。例えば、アドレナリンのプロドラッグはジピベフリンを含む。
Ra、RbおよびRcは独立して水素またはアシル、アルコキシカルボニル、カルバメート、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートなどの生体不安定性リンカーであり;および
Rdは水素またはアシル、アルコキシカルボニルまたはカルバメートなどの生体不安定性リンカーであり;
但しRa、Rb、RcおよびRdの全てが水素であることはない
の化合物であり得る。
の化合物の医薬的に許容される塩は、式(I)の化合物の酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、
安息香酸、コハク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン塩からなる群より選ばれ得る。式(I)の化合物の好ましい塩形態は、式(I)の化合物の酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、およびリン酸塩を含む。式(I)の化合物のより好ましい塩形態は、式(I)の化合物の酒石酸塩、ジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩またはベンゼンスルホン酸塩を含む。
されていない)形態で存在する式(I)の化合物の形態をいう。用語「式(I)の化合物の医薬的に許容される塩」は、式(I)の化合物の任意の塩をいう。例えば、式(I)の化合物がアドレナリンである場合、用語「アドレナリンの医薬的に許容される塩」は、アドレナリンの2級アミン基がプロトン化されているか、またはアドレナリン中のヒドロキシル(フェノール性)基の1つまたは両方が脱プロトン化されているアドレナリンの任意の塩をいう。好ましくは、用語「アドレナリンの医薬的に許容される塩」は、2級アミン基がプロトン化されているアドレナリンの任意の塩をいう。
ク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、およびリン酸塩からなる群より選ばれるアドレナリンの医薬的に許容される塩である。アドレナリンの好ましい塩形態は、アドレナリンのジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩または酒石酸塩を含む。より好ましくは、アドレナリンの医薬的に許容される塩は、アドレナリンのジカルボン酸塩または酒石酸塩であり、最も好ましくはアドレナリンの酒石酸塩である。
コハク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、およびリン酸塩からなる群より選ばれる(-)-アドレナリンの医薬的に許容される塩である。(-)-アドレナリンの好ましい塩形態は、(-)-アドレナリンのジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩または酒石酸塩を含む。より好ましくは、(-)-アドレナリンの医薬的に許容される塩は、(-)-アドレナリンのジカルボン酸塩または酒石酸塩であり、最も好ましくは(-)-アドレナリンの酒石酸塩である。
、プロピオン酸、イソ酪酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、およびリン酸塩からなる群より選ばれる(-)-アドレナリンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物の医薬的に許容される塩である。(-)-アドレナリ
ンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物の好ましい塩形態は、(-)-アドレナリンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物のジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩または酒石酸塩を含む。より好ましくは、(-)-アドレナリンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物の医薬的に許容される塩は、(-)-アドレナリンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物のジカルボン酸塩または酒石酸塩であり、最も好ましくは(-)-アドレナリンおよび(+)-アドレナリンのラセミ混合物の酒石酸塩である。
る唯一のAPIである。しかし、フィルムは、代替的に、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に加えて、1種以上のさらなる医薬的な有効成分を含み得る。
~20重量%の水、および0.001重量%~75重量%のAPIを含む。より好ましくは、フィルムは、29重量%~93重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、5重量%~15重量%の水、および0.15重量%~50重量%のAPIを含む。なお一層より好ましくは、フィルムは、30重量%~91重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量%~11重量%の水、および0.2重量%~45重量%のAPIを含む。さらにより好ましくは、30重量%~91重量%の1価のカチオンのアルギ
ン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量%~11重量%の水、および0.5重量%~15重量%のAPIを含む。
成分をさらに含んでも良い。典型的には、本発明によるフィルムは、1つ以上の以下:
(i)少なくとも1種の抗酸化剤;
(ii)少なくとも1種の医薬的に許容される溶媒;
(iii)少なくとも1種の緩衝成分;
(iv)1種以上の可塑剤、充填剤、矯味剤または香味剤などの少なくとも1種の賦形剤;
(v)少なくとも1種の酸性化剤または塩基性化剤;
(vi)少なくとも1種の透過促進剤;
(vii)自己ミクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)などの自己乳化薬物送達システム(SEDDS);
(viii)少なくとも1種のキレート化剤;
(ix)少なくとも1種の抗菌剤;および
(x)少なくとも1種の無機塩
をさらに含む。
くは、フィルムは少なくとも2種の抗酸化剤を含む。より好ましくは、フィルムは少なくとも3種の抗酸化剤を含む。最も好ましくは、該抗酸化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTAおよびブチルヒドロキシトルエンから選ばれる。
よび(ii)重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。あるいは、フィルムは、(i)アスコルビン酸および(ii)EDTAを含み得る。あるいは、フィルムは、(i)重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムおよび(ii)EDTAを含み得る。本発明のさらにより好ましいフィルムにおいて、フィルムは、(i)アスコルビン酸、(ii)重亜硫酸ナトリウ
ムまたはメタ重亜硫酸ナトリウム、および(iii)EDTAを含む。
量%の存在する各抗酸化剤、およびなおより好ましくは0.5重量%~5重量%の存在する各抗酸化剤を含み得る。フィルム中に存在するAPIに対するフィルム中に存在する合計抗酸
化剤の比(重量による)は、典型的には0.01:1~10:1、好ましくは0.05:1~10:1、より好ましくは0.1:1~10:1、なおより好ましくは0.25:1~10:1、さらにより好ましくは0.5:1~10:1、さらに一層好ましくは1:1~3:1、および最も好ましくは約2:1である。フィルム中に
存在するAPIに対するフィルム中に存在する合計抗酸化剤の比(モル量による)は、典型的
には0.01:1~5:1、好ましくは0.02:1~2:1、より好ましくは0.03:1~1:1、なおより好ま
しくは0.05:1~0.5:1、さらにより好ましくは0.08:1~0.3:1、および最も好ましくは0.1:1~0.2:1である。
1モルあたり0.001~1.0、好ましくは0.005~0.5、より好ましくは0.01~0.3、なおより
好ましくは0.02~0.2、および最も好ましくは0.03以上のモル量で存在する。EDTAが抗酸
化剤として存在する場合、典型的にはそれは、0.01重量%~5重量%、好ましくは0.03重
量%~1重量%、より好ましくは0.06重量%~0.5重量%、および最も好ましくは0.12重量%~0.25重量%の量でフィルム中に存在する。
例は、無毒でなければならず、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド、トランスクトール、トリアセチン、脂肪酸エステル、および大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、ココナッツ油、他の植物油などの油が挙げられるが、それらに限定されない。
低い安定性を有すると考えられる。さらに、いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、アルギン酸塩は3.8未満のpHでゲル化する傾向があると考えられ
る。
型的には、0.3重量%~6重量%、典型的には、0.5重量%~5重量%を含み得る。あるいは、フィルムはさらに緩衝成分を含み得ない。
を含んでも良い。フィルムは、可塑剤および充填剤の両方を含んでも良い。代替的には、フィルムは、可塑剤または充填剤の一方だけを含んでも良い。フィルムは可塑剤を含むことが好ましい。ある状況下では、フィルムは充填剤を含まないことが望ましい場合がある。フィルムは、可塑剤を含むが、充填剤を含まないことが特に好ましい。フィルムはさらに、矯味剤または香味剤を含み得る。矯味剤は甘味料であり得る。
~10重量%であっても良い。
の生体膜との間の細胞間隙を通したさらなる物質の取り込みを援助するものである。細胞間透過促進剤は、上皮または他の生体膜における細胞を通したさらなる物質の取り込みを援助するものであり、ここでさらなる物質は、上皮または他の生体膜における頂端および基底外側細胞膜の両方を通過する。
ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、スルホン酸デシルジメチルアンモニオ
プロパン);胆汁塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム);脂肪酸(例えば、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オレイン酸);脂肪族アミン;脂肪族尿素;脂肪酸エステル(例えば、ラウリン酸メチル、パルミチン酸メチル);置換または無置換窒素含有複素環化合物(例えば、メチルピロリジン、メチルピペラジン、アゾン);テルペン(例えば、リモネン、フェンコン、メントン、シネオール);スルホキシド(例えば、未メチルスルホキシド、DMSO);エ
チレンジアミン四酢酸(EDTA);およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる1種以上の化合物である。好ましくは、透過促進剤は、存在する場合、EDTA、オレイン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
ムはオレイン酸を含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、オレイン酸は、細胞膜中または細胞膜上のリン脂質の極性頭部基と相互作用し、そして細胞膜流動性を増加させ、それによって細胞間薬物透過性を促進することによって細胞間透過促進剤として作用すると考えられる。オレイン酸は、1-10%の濃度でブタ頬上皮との促進された透過性を実証することが示されている[6]。
ンを含み得る。このようなシステムは、好ましくは、自己ミクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)またはその得られるエマルジョンまたは自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)またはその得られるエマルジョンであり得る。自己ミクロ乳化薬物送達システムは、マイクロエマルジョン予備濃縮物またはマイクロエマルジョンの無水形態である。自己ナノ乳化薬物送達システムは、ナノエマルジョン予備濃縮物またはナノエマルジョンの無水形態である。これらのシステムは、典型的には、油(例えば、トリ-、ジ-またはモノ-グリセリドまたはそれらの混合物)および少なくとも1種の界面活性剤(例えば、Span(登録商標)、Tween(登録商標))の無水等方性混合物であり、これらは、穏やかな攪拌条件下、水相へ導入された場合、自発的に水中油(O/W)マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン(それぞれ)を形成する。SNEDDSシステムは、典型的には、200 nm未満の小球サイズを有する
エマルジョンを形成する[7]。SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)はまた、乳化(例えば
、ミクロ乳化またはナノ乳化)を容易にするためまたはSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)への薬物組み込みを改善するため、共乳化剤または共界面活性剤および/または可溶化剤を含み得る。典型的には、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)成分は:Tween(登録商標)の1種以上のグリセリドおよび親水性共溶媒との混合物;Tween(登録商標)の低HLB共界面活性剤および親水性共溶媒との混合物;ポリエチレングリコール(PEG)、Labrasol
およびChremophore ELの混合物;ポリエチレングリコール(PEG)、LabrasolおよびKolliphore ELの混合物;およびポリエチレングリコール(PEG)、Labrasol、Chremophore ELおよ
びChremophore RH40の混合物からなる群より選ばれる。PEGは、100~>1000 Da、好まし
くは200~800 Da、より好ましくは300~600 Da、および最も好ましくは約400の平均分子
量を有するPEGなどの任意の適切なポリエチレングリコールであり得る。
」は、2つの脂肪酸が互いに異なるジグリセリド、または3つのうちの1つの脂肪酸が他の2つと異なる、または全ての3つの脂肪酸が互いに異なるトリグリセリドをいう。従って、グリセリドは典型的には、モノグリセリド、単純ジグリセリド、単純トリグリセリド、混合ジグリセリド、または混合トリグリセリドである。好ましくは、グリセリドは単純トリグリセリドまたは混合トリグリセリドである。
それらの全体が本明細書中に参考として援用される、によって記載された脂質製剤分類のクラスIIIA、IIIBまたはIV内の範囲にある任意の脂質をいう。
れらの誘導体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、キレート化剤は、存在する場合、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である。フィルムは、0.001重量%~4重量%の存在する各キレート化剤を含み得る。好ましくは、フィルムは、0.001重量%~0.1重量%の存在する各キレート化剤を含み得る。
、エチル-またはプロピル-パラベン;および4級アンモニウム化合物を含むが、これらに限定されない。フィルムは、0.001重量%~4重量%の存在する各抗菌剤を含み得る。好ましくは、フィルムは、0.001重量%~0.1重量%の存在する各抗菌剤を含み得る。
wt%、さらにより好ましくは0.25~1 wt%、および最も好ましくは約0.5 wt%の濃度で
存在する。あるいは、フィルムは任意の無機塩を含まない。このような実施態様において
、フィルムは典型的には、APIの中性(すなわちイオン化されていない)形態を含む。
み得る。例えば、フィルムは、少なくとも1種の抗酸化剤、少なくとも1種の賦形剤、必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて少なくとも1種の透過促進剤、および必要に応じて少なくとも1種の緩衝成分を含み得る。好ましくは、フィルムは、少なくとも1種の抗酸化剤、グリセロール、ソルビトール、必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて少なくとも1種の透過促進剤、および必要に応じて少なくとも1種の緩衝成分を含み得る。より好ましくは、フィルムは、少なくとも1種の抗酸化剤、グリセロール、ソルビトール、および必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤を含み得る。さらに一層好ましくは、フィルムは:アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせから選ばれる抗酸化剤;グリセロール;ソルビトール;および必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤、好ましくは水酸化ナトリウムを含み得る。さらにより好ましくは、フィルムは:アスコルビン酸;グリセロール;ソルビトール;および必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤、好ましくは水酸化ナトリウムを含み得る。最も好ましくは、フィルムは:アスコルビン酸;重亜硫酸ナトリウム;グリセロール;ソルビトール;および必要に応じて少なくとも1種の塩基性化剤、好ましくは水酸化ナトリウムを含み得る。
なくとも1種の抗酸化剤、0重量%~40重量%のグリセロール、0重量%~40重量%のソルビトール、必要に応じて0重量%~40重量%のキシリトール、必要に応じて塩基性化剤ま
たは酸性化剤、必要に応じて0.01重量%~5重量%の透過促進剤、必要に応じて0.1重量%~10重量%のSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、および必要に応じて0.001重量%~4
重量%のキレート化剤を含む。より好ましくは、本発明によるフィルムは、30重量%~91重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量%~11重量%の水、0.2重量%~45重量%のAPI、0.01重量%~10重量%の少なくとも1種の抗酸化剤、10重量%~20重量%のグリセロ
ール、10重量%~20重量%のソルビトール、必要に応じて10重量%~20重量%のキシリトール、および必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤を含み、ここでフィルム中に存在するAPIに対するフィルム中に存在する合計抗酸化剤の比(重量による)は、0.5:1~10:1である。
酸性化剤、必要に応じて0.01重量%~5重量%の透過促進剤、必要に応じて0.1重量%~10重量%のSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、および必要に応じて0.001重量%~4重量
%のキレート化剤からなる。あるいは、本発明によるフィルムは、30重量%~91重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量%~11重量%の水、0.2重量%~45重量%のAPI、0.1重量%~10重量%の少なくとも1種の抗酸化剤、10重量%~20重量%のグリセロール、10重量%~20重量%のソルビトール、必要に応じて10重量%~20重量%のキシリトール、およ
び必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤からなり、ここでフィルム中に存在するAPIに
対するフィルム中に存在する合計抗酸化剤の比(重量による)は、0.5:1~10:1である。
積は、約3 cm2である。
粘膜等の口腔の粘膜に対して接着性である。
一般的に、本発明のフィルムは、それに含まれる、治療有効量の医薬的な有効成分(API)、好ましくは(-)-アドレナリンまたはその医薬的に許容される塩を患者に送達するた
めに、ヒト患者に投与される。
害と関連する症状の軽減を起こすために、再発、発生(development)、発症若しくは進
行を抑制するために、または別の治療の予防若しくは治療効果(複数可)を促進若しくは改善するために十分であるAPIの量を指す。患者に投与されるAPIの正確な量は、疾患若しくは状態の種類および重篤度、並びに例えば一般的健康状態、年齢、性別、体重および薬剤への耐性等の患者の特性に依存するであろう。それはまた、治療されている障害の程度、重篤度および種類にも依存するであろう。当業者は、これらのおよび他の因子に依存する適切な投薬量を決定することができるであろう。
療する(treating)」は、本発明によるフィルムを患者に投与した結果生じる、治療されている障害の進行、重篤度および/若しくは期間の低減若しくは改善、または治療される障害の1つ以上の症状(好ましくは、1つ以上の識別される症状)の改善を指す。
れる。典型的には、本発明によるフィルムは、アナフィラキシー、表在性出血、心停止、低血圧、敗血性ショック、神経原性ショック、喘息、ナルコレプシー、肥満、鼻詰まり(nasal congestion)、副鼻腔うっ血(sinus congestion)、耳管詰まり(Eustachian tube congestion)、血管運動神経性鼻炎、アレルギー性鼻炎、クループ、副鼻腔炎、中耳炎、気管気管支炎、充血、浮腫、持続勃起症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、鬱病、慢性疼痛、気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、高カリウム血症、早期陣痛、徐脈、および心臓ブロックからなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
アナフィラキシー、表在性出血、および心停止からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
、低血圧、敗血性ショック、および神経原性ショックからなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
血圧、喘息、ナルコレプシー、肥満、および鼻詰まりからなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
鼻詰まり、副鼻腔うっ血、耳管詰まり、血管運動神経性鼻炎、アレルギー性鼻炎、クループ、副鼻腔炎、中耳炎、気管気管支炎、充血、浮腫、および持続勃起症からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
注意欠陥多動性障害(ADHD)、ナルコレプシー、肥満、鬱病、および慢性疼痛からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
喘息、気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および高カリウム血症からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
息、気管支収縮、および早期陣痛からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
、喘息および気管支収縮からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
徐脈、心臓ブロック、および喘息からなる群より選ばれる状態の治療における使用のために提供される。
、フィルムは、口腔の粘膜に適用した後、0.5~30分、より好ましくは、1~20分、さらにより好ましくは、3~10分、最も好ましくは、3~5分の時間で完全に溶解する。
流中に直接吸収されること(「口腔粘膜経路」)によって;および(b)胃への嚥下、そ
の後、腸の上皮を通って、血流中に吸収されることによって、の2つの異なる経路の一方
または両方によって、血流中に入る場合があると考えられる。典型的には、患者におけるAPIのピーク血漿濃度は、1 ng/mLを超える。このピーク血漿濃度は、{けっしょう のう
ど}フィルムの口腔粘膜への接着から120分以内、好ましくは接着から60分以内、より好
ましくは45分以内、さらにより好ましくは接着から30分または20分以内、および最も好ましくは接着から10分以内に達成され得る。
用される。しかしながら、幾つかの場合においては、個別の患者に正確な用量を達成するために、2枚のフィルムを同時に適用することが望ましい場合がある。APIがアドレナリン
であり、そしてそれが急性アナフィラキシーを治療するために使用される場合、成人についての推奨投与量は、アナフィラキシーの発症あたり0.6と3 mgとの間のアドレナリンで
ある。APIがアドレナリンであり、そしてそれが急性アナフィラキシーを治療するために
使用される場合、幼児および子供についての推奨投与量は、アナフィラキシーの発症あたり0.3~1.5 mgのアドレナリンである[1]。幾つかの場合においては、個別の患者に正確な用量を達成するために、2枚超、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10枚以上のフィルムを同時に適用することが望ましい場合がある。
品を提供する。フィルムの各々は、個別に、小袋の中に包装されても良く、または複数枚のフィルムが同じ小袋の中に一緒に包装されても良い。任意選択で、前記小袋は、PETで
裏打ちされたアルミニウムから作られている。該製品はさらに、フィルムの使用説明書を含んでも良い。これらの説明書は、患者による、フィルムの使用についての推奨される頻度またはタイミング、その小袋または包装から取り出したフィルムの使用方法、粘膜へのフィルムの接着方法、および粘膜にフィルムを接着させるための口腔内での場所についての情報を含んでいても良い。
例、経皮、鼻腔内、経粘膜、または坐薬により)、または非経口(例、筋肉内、静脈内または皮下)によって、患者に投与されても良い。1種以上の他の薬剤の組成物または医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、経皮パッチ、生体接着性フィルム、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。製剤の選択は、例えば薬剤投与の様式(例、口腔投与用としては、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい)および薬剤物質の生体利用効率等の様々な要因に依存する。
本発明によるフィルムは、フィルムの構成成分を添加および混合することによりフィルム形成溶液を調製し、固体の表面上にこの溶液を拡げ、フィルムを形成するために表面上で溶液を乾燥させることによって、製造し得る。固体の表面上に溶液または組成物を拡げるために、溶液または組成物は、単に表面上に注ぐかおよび/または、例、ドローダウンブレードまたは類似の装置の使用によって、表面上に均等に拡げても良い。
(a)必要に応じて、少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程;
(b)APIを水中、または工程(a)で得られた溶液中に混合し、そして必要に応じて、続い
て適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希
釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(c)必要に応じて、1種以上の賦形剤を工程(b)で得られた溶液中に混合する工程;
(d)適切な条件下、1価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成
をもたらす工程;
(e)必要に応じて、キャストを放置して脱気する工程;
(f)キャストを表面上に注ぎ、そしてキャストを所望の厚さ、例えば約1 mmに拡げる工
程;
(g)フィルムの残存水分量が0~20重量%であるまで、典型的には30~60℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程;および
(h)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じて
これらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。
(a)少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程、必要に応じてここで、抗酸化剤
はアスコルビン酸、クエン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる;
(b)API、好ましくはアドレナリンまたはその医薬的に許容される塩、より好ましくはアドレナリン酒石酸塩を工程(a)で得られた溶液中に混合し、そして必要に応じて、続いて
適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(c)必要に応じて、さらなる混合下、追加の水および/または1種以上の可塑剤および
/または1種以上の充填剤を工程(b)で得られた溶液に添加する工程;
(d)約30分間または塊がない分散液が達成されるまで混合することによって、適切な条
件下で1価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程;
(e)必要に応じて、典型的には、5~14時間、キャストを放置して脱気する工程;
(f)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そし
て、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mmに拡げる工程;
(g)フィルムの残存水分量が0~20重量%、好ましくは5~15重量%、およびより好まし
くは9~11重量%であるまで、典型的には30~60℃、および好ましくは35~45℃の温度で
、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程;および
(h)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じて
これらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。
(a)1種以上の賦形剤を水中に混合する工程;
(b)別個に、水中、または1種以上の抗酸化剤を含む水溶液中にAPIを溶解し、および必要に応じて、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは、溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(c)工程(a)で得られた溶液を1価のカチオンのアルギン酸塩と、例えば約10分間混合する工程;
(d)適切な条件下、例えば、約20分間または塊がない分散液が達成されるまで混合する
ことによって、工程(b)で得られた溶液を工程(c)で得られた溶液に加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程;
(e)必要に応じて、典型的には、5~14時間、キャストを放置して脱気する工程;
(f)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そし
て、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mmに拡げる工程;
(g)フィルムの残存水分量が0~20重量%、好ましくは5~15重量%、およびより好まし
くは9~11重量%であるまで、典型的には30~60℃、および好ましくは35~45℃の温度で
、キャスト層を乾燥する工程;および
(h)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じて
これらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。
の表面上に粉末として適用しても良い。そのような方法で、香味剤を追加的に適用しても良い。
使用される場合、前記用語は、それぞれ「からなる(consisting of)」、「からなる(consist of)」若しくは「からなる(consists of)」、またはそれぞれ「本質的にそれからなる(consisting essentially of)」、「本質的にそれからなる(consist essentially of)」若しくは「本質的にそれからなる(consists essentially of)」によって置換しても良い。数値範囲または単一の数値への任意の言及はまた、その範囲または単一の値についての値を含む。式(I)の化合物、例えばアドレナリンへの任意の言及はまた、特に
断りのない限り、それらの生理的に許容される塩を包含する。アルギン酸塩への任意の言及は、特に断りのない限り、任意のそれらの生理的に許容される塩を包含する。特に断りのない限り、任意の%の値は、問題になっている、成分(component)または成分(components)の相対的な重量に基づいている。
以下は、本発明を説明する実施例である。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを全く意図しない。この実施例部分全体にわたって「アドレナリン」またはその医薬的に許容される塩への言及は、特に断りのない限り、特にアドレナリンの(-)エ
ナンチオマー、すなわち(-)-アドレナリン、またはその医薬的に許容される塩をいう。この実施例部分全体にわたって「酒石酸塩」への言及は、特に断りのない限り、特に酒石酸のL-(+)-異性体またはその塩をいう。
2つの基本的なフィルム製剤プロトコルを開発した。1つのフィルム製剤プロトコルは、pH調整なしで、アドレナリンを含むフィルムを製造した。他のフィルム処方プロトコルは、コーティングおよび乾燥前のフィルム製剤のpHを約5に調整して、アドレナリンを含
むフィルムを製造した。
APIとしてアドレナリン酒石酸塩を1 mg/用量で含むバッチ処方を表1に示し、そしてAPIとしてアドレナリン酒石酸塩を10 mg/用量で含むバッチ処方を表2に示す。各製剤は、ア
スコルビン酸および/または重亜硫酸ナトリウムのいずれかを含む。この成分は、抗酸化剤として作用すると考えられる。APIに対する抗酸化剤の比を提供する。計算は1000用量
/バッチ(用量サイズ= 3 cm2)の収量に基づく。
・重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸の混合物を、混合下、精製水の大部分に溶解し、続いてアドレナリン酒石酸塩を加えた。
・グリセロールおよびソルビトールを、混合下、溶液に加えた。
・溶液のpHを、必要な量の希釈した水酸化ナトリウムの添加によって5に調整した。
・バッチ体積を、残りの精製水の添加によって正確な合計量まで増加させた。
・約30分間または塊がない分散液が達成されるまで混合下、アルギン酸ナトリウムを加え、粘性のあるキャストを得た。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・約10重量%の残存水分量が達成されるまで、約40℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで15 x 20 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをアルミニウム/ポリエチレンテレフタレート(PET)小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。
コーティングおよび乾燥前にpH調整をしていない、APIとしてアドレナリン酒石酸塩を3
mg/用量で含むバッチ処方を表3に示す。各製剤は、アスコルビン酸および/または重亜
硫酸ナトリウムのいずれかを含む。この成分は、抗酸化剤として作用すると考えられる。APIに対する抗酸化剤の比を提供する。重亜硫酸ナトリウムを含む製剤の1つは、キシリ
トールをさらに含む。計算は1000用量/バッチ(用量サイズ= 3 cm2)の収量に基づく。
・重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸の混合物を、混合下、精製水の大部分に溶解し、続いてアドレナリン酒石酸塩を加えた。
・グリセロールおよびソルビトール(存在する場合、キシリトール)を、混合下、溶液に加えた。
・約30分間または塊がない分散液が達成されるまで混合下、アルギン酸ナトリウムを加え、粘性のあるキャストを得た。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・約10重量%の残存水分量が達成されるまで、約40℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで15 x 20 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。
製造後、実施例1において上記の通り調製したアドレナリンを含むフィルムの各バッチ
を以下の基準に関して評価した:
特性 基準
1. キャストの質感: 塊がなく、均一で粘性のあるキャスト(目視検査)
コーティング前に気泡なし(目視検査)
2. 残留水分*: 9~11%(プロセス制御において)
3. フィルムの外観: -半透明、透明および色が均一(目視検査)
-滑らかで平坦な表面構造(目視検査)
-柔軟で可撓性(目視検査)
4. 用量重量の均一性: フィルムバッチ内でランダムに選ばれた用量の重量
5. アドレナリン含有量**: 安定性研究後の用量強度の変化に対するRP-HPLC分析
*残留水分:実時間重量測定と組み合わせたIR-誘起水蒸発を用いた。開始からさらなる
変化なしまでの重量変化の百分率を残留水分の測定として観察した。
**アドレナリン含有量および均一性:280 nmでの検出を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)分離を用いた。アドレナリンの量/用量をアドレナリン標準曲線を用
いて計算した[9]。
実施例1において上記の通り、pH調整とともに各個々のバッチ処方/プロトコルを用いて、アドレナリンを液(水)相の完全に溶解し、そして塊がなく、均一で(黄色がかった)粘性のあるキャストを調製し得た。キャストの調製の間に発生し、そしてフィルムに不均一性を導入する気泡を、コーティング前の受動的な脱気のためにキャストを室温で一晩放置することによって除去した。
よって行った。酢酸アンモニウムを移動相として用い、そしてUV検出を280nmで行った。
実施例1において上記の通り、pH調整なしで各個々のバッチ処方/プロトコルを用いて、塊がなく、(黄色がかった)粘性のあるキャストを調製し得た。キャストの調製の間に発生した気泡の大部分を、コーティング前の受動的な脱気のためにキャストを室温で一晩放置することによって除去した。
安定性研究もまた行い、実施例1で調製したバッカルフィルム内のアドレナリンAPIの安定性を決定した。上述のように、アドレナリンは酸化によって分解する傾向があり、そしてこの分解を最小限にする(すなわち、バッカルフィルムの安定性を最適化する)ことが望ましい。
初期安定性研究を、コーティングおよび乾燥前に5のpHに調整し、そして抗酸化剤とし
てアスコルビン酸のみを含んだ10 mg/用量のアドレナリンバッカルフィルム(すなわち、
上記実施例1において表2の欄2に示す製剤)に対して行った。
に対する温度の効果を示す。試験されるアドレナリンバッカルフィルムは、それぞれ室温(RT)および40℃で保存し、そして用量あたりのアドレナリン含有量を0、7、18、41および83日後に分析した。これらの結果から、アスコルビン酸を含むアドレナリンフィルムの酸化プロセスは増加した温度によって促進され得ることが明らかである。アドレナリンフィルムは、室温(RT)で83日後ほとんど安定であったが、40℃で保存したアドレナリンフィルムについて徐々に分解が生じ、ここで83日後にアドレナリン含有量の約30%の損失が観察された。
pH測定および安定性研究を、pH調整なしで調製した4つのアドレナリンバッカルフィル
ム製剤(すなわち、上記実施例1において表3に示す製剤)のそれぞれに対して行った。これらの研究の結果を以下の表4に示す。
ナトリウムはアルギン酸に変換され、そして3.8より低いpHでゲル化し始め得るからであ
る。従って、APIとしてアドレナリンを含む許容可能なキャストは、外部pH調整の必要な
しで調製し得る。
うに、安定性研究は、唯一の抗酸化剤としてアスコルビン酸を含むアドレナリンフィルムが、RTで3週間後、唯一の抗酸化剤として重亜硫酸ナトリウムを含むアドレナリンフィルムよりも安定であったことを示す。このことは、アスコルビン酸を含むキャストの相対的により低いpHおよび/または重亜硫酸ナトリウムと比較してアスコルビン酸の優れた抗酸化特性によって説明できたであろう。しかし、アドレナリンに対する最高の安定化効果は、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムの両方を含むアドレナリンフィルムについて観察され、このことは、驚くことに相乗効果がフィルムにおけるこれらの抗酸化剤の両方の組み合わせから生じることを示唆する。
容可能であると考えられ、そして均一性データ(mgアドレナリン/mgフィルム)はバッチ内
で良好な一致を示した。
実施例1~3における結果は、安定なアドレナリンバッカルフィルム製剤を処方する可能性を示す。この研究の主要な結論を以下に要約する。
・キャストを15時間かけて脱気させることによって、いくらかの気泡を有する塊がない、均一な粘性のあるキャストを得た。
・調製したフィルムは均一であり、そして滑らかで平坦な表面を有した。それらは柔軟
で可撓性であり、そして患者にとって取り扱いおよび投与が容易であると考えられた。
・この研究において得られた用量重量変動は、実験室規模のサンプル調製にとって許容可能であると考えられ、そして均一性データ(mgアドレナリン/mgフィルム)はバッチ内で
良好な一致を示した。
・プレキャスト溶液におけるpHを5に調整したフィルムについては、アドレナリンフィ
ルムは、室温(RT)で83日後ほとんど安定であったが、40℃で保存したアドレナリンフィルムについては徐々に分解が生じた。
・約pH 4でのフィルムについて、アスコルビン酸を有するアドレナリンフィルムは、RTで重亜硫酸ナトリウムを有するものよりも安定であった。しかし、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムの両方を用いた相乗効果は、フィルムにおけるアドレナリンに対する最良の安定化効果を有する。
抗酸化剤としてアスコルビン酸および/または重亜硫酸ナトリウムを含む25のアドレナリンアルギン酸塩ベースのバッカルフィルム製剤の物理的および化学的安定性を、周囲条件(室温および相対湿度(R.H.))下および加速条件(40℃/75% R.H.および50℃/75% R.H.)下で追跡した。
せを含む製剤および組成物をpH 4.1 ± 0.2で調製した。
そして周囲条件(室温および湿度)下および加速条件(40℃/75%R.H.および50℃/75% R.H.)下で保存した。
表6に示す安定性プログラムに従って製剤を分析した。アドレナリンバッカルフィルム
試作品の安定性は、12週間続いた。適用した分析方法および仕様限界は表7に記載する。
・溶媒混合物Aを、磁気撹拌機を用いて5 gのリン酸二水素カリウムを1000 mLのMilliQ
水に溶解することによって調製した。次いで、pHを1 mol/L水酸化ナトリウムで5.5に調整した。
・溶媒混合物Bを、溶媒混合物Aをアセトニトリルと13:87の比(体積による)で混合する
ことによって調製した。
・300 μg/mLのアドレナリン酒石酸水素塩のストック溶液を、30 mgのアドレナリン酒
石酸水素塩を量り取り、そして100 g の溶媒混合物Bに溶解することによって調製した。
・アドレナリン酒石酸水素塩標準を、以下の表8に示すストック溶液の希釈スケジュー
ルに従って調製した。
ターを通して濾過した。溶液の最初の2-3 mLを捨て、そして次いで約1 mLのサンプル溶液を集めた。
・3 mg API用量/フィルムについての試験サンプルを調製するため、使用した溶媒混合
物Bの量が60 gであったこと以外は、同じプロトコルを採用した。
・HPLCを以下の設定で行った:使用したカラム = ReproSil-Pur 120 C18-AQ;流速 = 1.0 mL/分;注入体積(サンプルループ) = 20 μL;実行時間 = 15分;検出波長 = 210 nm
;カラム温度 = 35℃。
・カラムを、1 mL/分の流速で、移動相中、少なくとも5つのカラム体積で平衡化した
。
・分析を、以下の通り、勾配実行として行った(移動相A = アセトニトリル:溶媒混合
物A(5:95、体積による)およびポンプA1に接続した;移動相B = アセトニトリル:溶媒混
合物A(45:55、体積による)およびポンプB2に接続した):
ランク;(4)標準1;(5)標準2;(6)標準3;(7)標準4;(8)サンプル1;(9)サンプル2;(10)サンプルを最後のサンプルまで続ける;(11)ブランク;(12)標準1;(13)標準2;(14)標準3;(15)標準4;(16)停止。
・データ収集後、標準サンプルを用いて校正曲線を作成し、これに対して次いでサンプルデータを測定し、サンプル中のアドレナリンおよび不純物の濃度を決定し得た。
物理的変化
外観および柔軟性の判断を表7に従って目視検査によって行った。最初に、全ての製剤
が外観および柔軟性の仕様を通過した。
い黄色を示した)。
研究した製剤の化学的安定性を、周囲、40℃/75% R.H.および50℃/75%R.H.条件で2週間および4週間後、HPLCによって試験した。
りおよびなしのフィルム製剤間で観察されなかった。不純物Fの含有量のわずかな増加が
、4週間後、亜硫酸水素塩またはアスコルビン酸のいずれか1種を含む製剤において検出
され、一方、両方の安定化剤を含む製剤において、より少ない不純物が検出され、または検出さえされなかった。一般に、全ての研究した製剤は周囲条件で相対的に安定であり、ここで、合計不純物の含有量は4週間の保存後、1.0%未満であった。
化剤の濃度とともに増加した。不純物Fの増加する傾向は、安定化剤として亜硫酸水素塩
のみを含むフィルム製剤において見られ得、一方、フィルム製剤におけるRRT 2.86および3.16の2つの未知の不純物の含有量は、アスコルビン酸の濃度とともに増加した。アスコルビン酸の亜硫酸水素塩を含むフィルム製剤への添加は、不純物F(RRT 0.89)およびC(RRT
1.14)の形成を阻害し得る。低濃度(例えば、アドレナリンに対するモル比で0.05)でアスコルビン酸と混合した亜硫酸水素塩は、改善された安定化効果を有する。より少ない数の不純物およびそれらの概してより低い含有量は、これらの製剤において観察された。しかし、アスコルビン酸の高い濃度(すなわち、アドレナリンに対するモル比で0.25および0.5)は、化学的安定性に対して準最適な効果を有し、合計不純物のより高い含有量を生じた
。
物理的変化
周囲条件下、全ての研究した製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の
仕様を通過した。
一般に、全ての研究した製剤は周囲条件で相対的に安定であり、ここで、合計不純物の含有量は8週間の保存後、1.0%未満であった。改善された安定化効果が、亜硫酸水素塩を含む製剤について得られ得る(合計不純物の含有量<0.6%)。少量の不純物F(RRT 0.89)が、亜硫酸水素塩またはアスコルビン酸のいずれかを含む製剤において観察され、一方、不純物Fは両方の安定化剤を含む製剤において見られ得ない。RRT 3.16の不純物の形成は、
アスコルビン酸を含むいくつかの製剤において生じた。
なしの製剤(すなわち、バッチ#74)よりも合計不純物のより高い含有量を生じた。製剤におけるRRT 2.86および3.16の不純物の含有量は、増加したアスコルビン酸濃度とともに増加し、一方、RRT 1.14、1.68および2.32の不純物の含有量は、増加したアスコルビン酸濃度とともに減少した。さらに、不純物F(RRT 0.89)の形成は、全ての研究した製剤におい
て見い出され得るが、不純物Fの増加する量は、増加した亜硫酸水素塩含有量を有するフ
ィルム製剤において見られ得る。40℃/75% R.H.で測定されたそれぞれの不純物に対するアスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム濃度の効果は、図2および3において見られ得る。
物理的変化
周囲条件(室温)下、全ての製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の仕
様を通過した。アドレナリンを含むフィルムのいずれの色の変化も観察されなかった。
配は、依然としてアスコルビン酸の含有量が増加するとともに観察され、そしてより高い温度で保存後、より明らかであった。色の変化に対する亜硫酸水素塩含有量の影響は顕著でなかった。
周囲条件下、全ての研究した製剤は相対的に安定であった。ほとんどの研究した製剤において、合計不純物の含有量は、主として不純物F(RRT 0.89)の形成の結果であった#56(1.77%)および#57(1.36%)を除いて、1.0%未満であった。さらに、RRT 3.16の少量の不純物がスコルビン酸を含む製剤において見い出され得た。
結果と比較して見い出された(40℃/75% R.H.で保存したフィルムに対するデータについ
て図4および5を参照)。不純物の含有量は、50℃/75% R.H.よりも40℃/75% R.H.で保存
後の全ての製剤においてはるかに高かった。製剤において合計不純物の含有量は、アスコルビン酸濃度とともに増加し、一方、増加する重亜硫酸ナトリウム含有量では明確な傾向は気付かなかった。個々の不純物に関し、製剤においてRRT 2.86および3.16の不純物の含有量は、アスコルビン酸の増加した含有量とともに増加し、一方、RRT 1.14、1.68および2.32の不純物の含有量は、アスコルビン酸の増加した含有量とともに減少した(図4および5を参照)。不純物Fの増加する量は、増加した亜硫酸水素塩含有量を有するフィルム製剤
において見られ得る。
一般に、実施例4において研究したアドレナリン製剤は、周囲条件で4週間の保存後に安定であった。アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム(0.05と0.5との間の範囲のアドレナリンに対するモル比で)を含む製剤のほとんどは、コントロールと比較して安定化効果
を示した。しかし、RRT 0.89 (Imp. F)および3.16の不純物の形成は、4週間の保存後の製剤において安定化剤の濃度が増加するとともに加速されたことに気が付いた。これらの不純物の形成は、おそらくアドレナリンの重亜硫酸ナトリウムとのスルホン化反応によって引き起こされ、そしてより高い濃度のアスコルビン酸の可能な酸化促進活性によって援助される:
ナリンバッカル製剤を、冷蔵条件(5℃)下、周囲条件(室温および湿度)下および加速条件(40℃/75% R.H.および50℃/75% R.H.)下で調査した。1 mgおよび3 mgアドレナリンフィ
ルムの両方を調査した。この研究において調製した製剤を以下の表10に示す。
そして冷蔵条件(5℃)下、周囲条件(室温および湿度)下または加速条件(40℃/75% R.H.および50℃/75% R.H.)下で保存した。
表11に示す安定性プログラムに従って製剤を分析した。アドレナリンバッカルフィルム試作品の安定性は、12週間続いた。適用した分析方法および仕様限界は表7において上記
で記載した通りである。
に提供する。
14の製剤を、異なる安定化剤組成物およびキャストpHで調製した。粘度をコーティング前に測定した。粘度は4に近いpHでキャストにおいて一般的により高いが、全ての製剤
は容易にコーティングされ、そして均一なフィルムを形成し得る。偏光顕微鏡下で反射点がないことは、新たに製造したフィルムにおいて結晶がないことを示した。
されることは疑わしい。
物理的変化
全ての製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の仕様を通過した。
冷蔵条件(+5℃)下、4週間の保存後のほとんどの製剤において、不純物含有量は見い出
されなかった。不純物を含んだ唯一の製剤は、不純物Fが検出された#92であった。不純
物Fの形成は重亜硫酸ナトリウム濃度に関連するが、#92よりもより高い重亜硫酸ナトリ
ウムのモル比を有する製剤は、不純物Fを含まなかった。検出されたピークが分析方法に
おける誤差のせいで擬陽性であったという推測である。
量は見い出されなかった。RRT 2.32および3.16の不純物は、アドレナリンに対する>0.025のモル比でアスコルビン酸を有する製剤、すなわち#80、#84、#85および#86におい
て形成した。不純物Fの形成は、#87および#88で見い出された。
。RRT 3.16の不純物の量は、製剤#81-84においてアスコルビン酸の含有量の増加にとも
ない増加したことが観察された(図6を参照)。RRT 2.86の不純物は、製剤#81-84においてアスコルビン酸の含有量の増加にともないわずかに増加した(図6)。しかし、アスコルビ
ン酸の含有量が増加するにともない、不純物C(RRT 1.14)およびRRT 1.68の不純物の形成
は妨げられた。両方の効果を考慮して、メタ重亜硫酸ナトリウムと組み合わせた低含有量のアスコルビン酸は合計不純物含有量を減少させる効果を有するべきであることが予測される。
物理的変化
全ての製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の仕様を通過した。
冷蔵条件(+5℃)下、8週間の保存後の全ての製剤において、不純物含有量は見い出され
なかった。
ち#79、#80、#81、#82、#88、#89および#92において見い出された。
れた。RRT 2.86および3.16の不純物の含有量は、製剤#81-84においてアスコルビン酸の
増加する量とともに増加した(図8)。キャストにおける0.06%のEDTA含有量は、不純物C(RRT 1.14)の形成を遅らせる(図9のAおよびB)。
物理的変化
冷蔵条件下および周囲条件下で保存した製剤は、表7に列挙した限界に従って外観およ
び柔軟性の仕様を通過した。冷蔵条件下および周囲条件下、12週間の保存後の全ての製剤において、結晶は見い出されなかった。
化に気が付いた。しかし、1 mg製剤(#92)において結晶化は見い出されず、結晶化が用量依存性であり得ることを示す。
冷蔵条件(+5℃)下、12週間の保存後の製剤のいずれにおいても、不純物含有量は見い出されなかった。
度のアスコルビン酸を有する製剤、すなわち#80、#84、#86 #88および#90において
見い出された。
製剤#81-84においてアスコルビン酸の増加する含有量とともに増加した(図10を参照)。
不純物C(RRT 1.14)およびRRT 1.68の未知の不純物の形成は、製剤におけるアスコルビン
酸のより高い含有量でわずかに妨げられた。キャストにおける0.06%のEDTA含有量を有する製剤は、不純物C(RRT 1.14)およびRRT 1.68および3.16の未知の不純物の、0.0012%のEDTAを有する製剤よりもわずかに低い含有量を示した(図11のAおよびBを参照)。
実施例4において、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムがアドレナリンバッカル
製剤において安定化効果を示したことに気が付いた。しかし、いくつかの不純物の濃度が
、より高いアスコルビン酸濃度で増加することが観察された(しかし、依然として相対的
に低い、すなわち許容可能な量で存在した)。さらに、実施例5において、フィルム中に存在する抗酸化剤の合計量を減少させることが、これらの特定の不純物の減少した量だけでなく、アドレナリンの酸化から生じる不純物の増加したレベルをもたらし得ることに気が付いた。フィルム製剤を最適化するために、抗酸化効果と関連する不純物形成との間のバランスが、採用した安定化剤の混合物、すなわちアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびEDTAのために達成されるべきであると思われる。
メタ重亜硫酸ナトリウム:周囲条件下および加速条件下、4週間の保存後の最小合計不
純物含有量を有する製剤は、実施例4における重亜硫酸ナトリウムを含まないかまたはエ
ピネフリンに対するモル比で0.05の重亜硫酸ナトリウムを含むもの、すなわち#54および#58であった。従って、この研究における製剤における重亜硫酸塩の含有量は、アドレナリンに対するモル比<0.05で含む。
アスコルビン酸:より高い濃度でのアスコルビン酸の酸化促進効果のせいで、より低い濃度のアスコルビン酸は2.86および3.16のRRTを有する不純物の減少した量(およびそれゆえ不純物の合計含有量の減少)を生じ得たことが予測される。より低い濃度のアスコルビ
ン酸(これは、全体としてアドレナリンに対する減少した抗酸化効果を生じるであろう)は、他の安定化剤の含有によって軽減されるべきである。
EDTA:キャストにおける0.06%のEDTA含有量は、実施例5における不純物C(RRT 1.14)の形成を遅らせることに対して良い効果を示した。それゆえ、キャストにおけるより高い濃度、すなわち0.12%のEDTAもまた、この研究において調査する。
定化剤の組み合わせを含む18のバッカル製剤を調製した。研究した製剤の組成物を表12に与える。
らのフィルムもまた、N2でパージしたAlu/PET小袋に包装した。全てのサンプルを光から
保護し、そして冷蔵条件(5℃)下、長期保存条件(25℃/60% R.H.)下、中間保存条件(30℃/65% R.H.)下および加速保存条件(40℃/75% R.H.)下で保存した。
表13に示す安定性プログラムに従って製剤を分析した。アドレナリンバッカルフィルム試作品の安定性は、8週間続いた。適用した分析方法および仕様限界は表7において上記で記載した通りである。
・バイナリポンプ、脱気装置、オートサンプラー、恒温カラムコンパートメントおよびダイオードアレイUV検出器からなるAgilent 100シリーズの液体クロマトグラフィーシス
テムを分析のために用いた。HPLCカラムはYMC-Triart PFP(150× 3.0 mm, 3 μm), YMC co.であった。フィルター膜は、Membrane SolutionsからのMS(登録商標)Nylon Syringe Filter直径30 mm、孔径0.45 μmであった。Vortex-MixはUK plug VWRであった。
・緩衝溶液Aを、磁気撹拌機を用いて、5.0 gのリン酸二水素カリウムおよび2.6 gのオ
クタンスルホン酸ナトリウム一水和物(sodium octane sulfonate monohydrate)を1000 mLの水に溶解することによって調製した。完全な溶解を達成するために少なくとも10分間攪拌する必要があった。次いでpHをo-リン酸溶液で4.0に調整した。
・アドレナリン、不純物B、C、D、E、F、D, L-アドレノクロムおよび賦形剤(E1、E2、E3、E4およびE5)のストック溶液を、1 mg/mLの濃度で調製した。全ての不純物および賦形
剤を、比1/8/1(v/v/v)のHCl 1 M/緩衝液A/MeOHに溶解した。3つの溶液は、HCl 1 M/緩衝液A/MeOHの順序に従って別個に加えなければならない。アドレナリンをサンプル希釈剤中に直接調製した。次いでストック溶液を、サンプル希釈剤を用いて50、5および0.5 μg/mLの濃度で希釈した。全ての化合物の混合物もまた、約50 μg/mlの濃度で調製した。
・各化合物を別個におよび混合物溶液で注入した。保持時間および相対保持時間を測定し、そしてAPIおよび不純物の同定のために用いる。ピーク間の分解能を測定した。D, L-アドレノクロムの低い安定性のせいで、この不純物を調製し、そして直ちに注入した。
・1 mg API用量/フィルムのための試験サンプルを調製するために、2つの試験フィルムを正確に量り、そして次いで10 mL体積のフラスコに移し、そして5 mLの緩衝液Aを加えた。次いで溶液を5分間ボルテックスし、そして1.0 mLのMeOHを加えた。混合を2分間続けた。緩衝液Aを加えて10 mLの最終体積に達した。溶液を0.45 μmフィルターでろ過した。最初の3 mLを捨て、そして次の1 mLをアンバー1 mLバイアルに集めた。
・3 mg API用量/フィルムのための試験サンプルを調製するために、2つの試験フィルムを正確に量り、そして次いで30 mL体積のフラスコに移し、そして18 mLの緩衝液Aを加え
た。次いで溶液を5分間ボルテックスし、そして3 mLのMeOHを加えた。混合を2分間続けた。緩衝液Aを加えて30 mLの最終体積に達した。溶液を0.45 μmフィルターでろ過した。最初の3 mLを捨て、そして次の1 mLをアンバー1 mLバイアルに集めた。
・HPLCを以下の設定で行った:流速 = 0.8 mL/min;注入体積 = 5.0 μL;実行時間 = 30分;検出波長 = 210 ± 4 nm;カラム温度 = 50℃;注入温度 = 25℃;ニードル洗浄溶媒 = 9:1(v/v)の緩衝液A(pH 4.0):MeOHの溶媒混合物、1回;希釈溶媒 = 90%移動相A:10
%移動相B(v/v)。
・カラムを平衡化し、そして次いで分析を、以下の通り、勾配実行として行った(移動
相A = 緩衝溶液A;移動相B = MeOH):
に示す。
18の製剤を、pH 3.9 ± 0.2で異なる安定化剤組成物で調製した。粘度はコーティン
グ前に測定した。全ての製剤は容易にコーティングされ、そして均一なフィルムを形成し得る。偏光顕微鏡下で反射点がないことは、新たに製造したフィルムにおいて結晶がないことを示した。バッチ#115を除いて、最初に研究した製剤において不純物は見い出され
なかった。高い含有量の未知の不純物(RRT 1.04)がバッチ#115において見い出され、こ
れは、おそらくサンプル調製の間のアドレナリンの予想外の分解によって生じた。
物理的変化
全ての製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の仕様を通過した。
冷蔵条件(+5℃)下および長期保存条件(25℃/60% R.H.)下、合計不純物の低い含有量(
<0.5%)が製剤のほとんどにおいて見い出された。合計不純物のより高い含有量が製剤#112および#115において観察され、これは、主としてRRT 1.04の不純物に原因がある。#112において検出されたピークが分析方法における誤差のせいで擬陽性であったという推
測である。
。しかし、加速保存条件(40℃/75% R.H.)下、ほとんど全ての研究した製剤(#113を除く)は、合計不純物のより高い含有量(>3.5%)を示した。#113についての合計不純物の含
有量は40℃で3.4%であり、これは、依然として許容可能な限界内である。
より低い濃度のアスコルビン酸の組み合わせ(エピネフリンに対するモル比で<0.01)は、より低い合計不純物含有量を生じた。RRT 0.77の不純物は、エピネフリンに対するモル比で>0.01のアスコルビン酸含有量を有するフィルム製剤において観察され得る。
物理的変化
冷蔵条件(5℃)、長期条件(25℃/60% R.H.)および中間条件(30℃/65% R.H.)で保存し
た製剤は、表7に列挙した限界に従って外観および柔軟性の仕様を通過した。いくつかの
結晶が、25℃/60% R.H.または30℃/65% R.H.で保存後のいくつかの製剤において観察された。
冷蔵条件(5℃)で8週間の保存後、バッチ#115を除く研究した製剤において不純物は検
出されなかった。RRT 1.04および1.07の不純物が最初に検出されたので、これらの不純物はフィルム調製の間の汚染の結果であると疑われる。
を除く)において<2%であった。不純物C(RRT 1.15)およびRRT 1.56の未知の不純物は、製剤において見い出された主要な不純物であった。前の時間点(4週間)以降、両方のこれ
らの不純物の含有量は2倍になった。アスコルビン酸(エピネフリンに対するモル比で0~0.05)およびEDTA(0~0.12%)の含有量を増加させることは、不純物C(RRT 1.15)の形成を
わずかに遅らせ得る(図12のAおよびBを参照)。
。EDTAなしの製剤において見い出されるよりも、不純物C(RRT 1.15)のより低い含有量お
よび未知の不純物RRT 1.11および1.31は、EDTAのより高い濃度0.12%を有する製剤において見い出された(図14のA-Cを参照)。
結論として、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびEDTAの存在は全て、アドレナリンを含むバッカルフィルム製剤の安定性を改善し得ることが観察された。しかし、最も最適なフィルムについて、アドレナリン酸化を防止することと安定化添加物自体に由来する不純物の形成を抑制することとの間のバランスをとるべきである。特に、より高い濃度のメタ重亜硫酸ナトリウム(アドレナリンに対するモル比で0.05以上)およびEDTA(0.06 wt%以上;またはアドレナリンに対するモル比で0.03以上)と組み合わせて、アスコル
ビン酸の濃度を0.01以下(アドレナリンに対するモル比で)に限定することが特に有益であると思われる。
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1490-1492.
Claims (24)
- (i) 1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギ
ン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物;および
(ii) 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
式中:
Xは水素およびOHから選ばれ;
R1は水素、OHおよびCH2OHから選ばれ;
R2およびR3は独立して水素およびOHから選ばれ;
R4は水素およびメチルから選ばれ;および
R5は水素およびC1-4アルキルから選ばれる;
を含み、さらに、1価のカチオンのアルギン酸塩が(a)25~35重量%のβ-D-マンヌロン酸塩および/または65~75重量%のα-L-グルロン酸塩を含み、そして(b)30,000 g/mol~90,000 g/molの平均分子量を有する、口腔への投与に適切なフィルム。 - APIが、アドレナリン、ノルアドレナリン、エフェドリン、偽エフェドリン、アンフェ
タミン、サルブタモール、テルブタリン、オルシプレナリン、イソプレナリン、チラミンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる、請求項1に記載のフィルム。 - APIがアドレナリンまたはその医薬的に許容される塩であり、必要に応じてAPIが(-)-アドレナリンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1または2に記載のフィルム。
- APIがアドレナリンの酒石酸塩であり、必要に応じてAPIが(-)-アドレナリンの酒石酸塩である、請求項1~3のいずれか1項に記載のフィルム。
- 1価のカチオンのアルギン酸塩がアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群より選ばれる、請求項1~4のいずれか1項に記載のフィルム。
- 1価のカチオンのアルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項1~5のいずれか1項に記載のフィルム。
- フィルムが、25重量%~99重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量%~20重量%の
水、および0.001重量%~75重量%のAPIを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載のフィルム。 - フィルムが、29重量%~93重量%の1価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも1種の1価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、5重量%~15重量%の
水、および0.15重量%~50重量%のAPIを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載のフ
ィルム。 - フィルムが抗酸化剤をさらに含み、必要に応じて抗酸化剤がアスコルビン酸、クエン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載のフィルム。
- フィルムが0.01~10重量%の抗酸化剤を含む、請求項9に記載のフィルム。
- フィルムが少なくとも2種の抗酸化剤、および好ましくは少なくとも3種の抗酸化剤を含み、およびさらに好ましくは抗酸化剤がそれぞれ独立してアスコルビン酸、クエン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエンおよびEDTAからなる群より選ばれる、請求項9または10に記載のフィルム。
- フィルム中に存在する合計APIに対するフィルム中に存在する合計抗酸化剤の重量比が0.01:1~10:1、必要に応じて0.5:1~10:1である、請求項9~11のいずれか1項に記載のフィルム。
- フィルムが(i)アスコルビン酸および(ii)重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナト
リウムを含み、好ましくはアスコルビン酸のモル量が合計APIのモル量に対して0.01以下
であり、およびさらに好ましくは重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムのモル量が合計APIのモル量に対して0.025以上である、請求項11または12に記載のフィルム。 - フィルムが、好ましくは0.03 wt%以上の量で、EDTAを含む、請求項9~13のいずれ
か1項に記載のフィルム。 - フィルムが:
ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも1種の可塑剤、好ましくはソルビトールおよびグリセロールの両方;および
必要に応じて水性水酸化ナトリウムである塩基性化剤
をさらに含む、請求項1~14のいずれか1項に記載のフィルム。 - フィルムが0重量%~40重量%のソルビトール、および0重量%~40重量%のグリセロールをさらに含む、請求項15に記載のフィルム。
- ヒトの患者の治療における使用のための、請求項1~16のいずれか1項に記載のフィルム。
- アナフィラキシー、表在性出血、および心停止からなる群より選ばれる状態の治療における使用のための、請求項1~16のいずれか1項に記載のフィルム。
- 治療される状態がアナフィラキシーである、請求項18に記載の使用のためのフィルム。
- 請求項18または請求項19で定義した状態または疾患を治療するために請求項1~16のいずれか1項に記載の少なくとも1種のフィルムをヒトの患者に投与することを含む、ヒトの患者における疾患または状態の治療方法。
- ヒトの患者における請求項18または請求項19で定義した状態または疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1~16のいずれか1項に記載のフィルムの使用。
- フィルムがヒトの患者の口腔に投与される、請求項17~19のいずれか1項に記載の使用のためのフィルム、請求項20に記載の方法または請求項21に記載の使用。
- (a)以下の工程のいずれか:
(i)必要に応じて、少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程;
(ii)APIを水中、または工程(i)で得られた溶液中に混合し、そして必要に応じて、続いて適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(iii)必要に応じて、1種以上の賦形剤を工程(ii)で得られた溶液中に混合する工程
;および
(iv)適切な条件下、1価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程;
あるいは:
(i)少なくとも1種の抗酸化剤を水中に混合する工程;
(ii)別個に、水中、または1種以上の抗酸化剤を含む水溶液中にAPIを溶解し、そし
て必要に応じて、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくは、溶液のpHを3.8~5.5に調整する工程;
(iii)工程(i)で得られた溶液を1価のカチオンのアルギン酸塩と混合する工程;および
(iv)適切な条件下、工程(ii)で得られた溶液を工程(iii)で得られた溶液に加え、粘
性のあるキャストの形成をもたらす工程;
(b)必要に応じて、キャストを放置して脱気する工程;
(c)キャストを表面上に注ぎ、そしてキャストを所望の厚さに拡げる工程;
(d)フィルムの残存水分量が0~20重量%であるまで、典型的には30~60℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程;および
(e)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じて
これらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程
を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載のフィルムの製造方法。 - 粘性のあるキャストを表面上に注いだ後、まず、約2 mmのスリット高の塗布器によって、約2 mmの厚さに拡げ、次いで、続いて約1 mmのスリット高の塗布器によって、約1 mmの厚さに拡げる、請求項23に記載の方法。
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