KR101646079B1 - 트립탄 화합물을 포함하는 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태 및 구체예도 고려되며 기재된다.
본 발명은 또한 트립탄, 약학적으로 허용되는 비히클 및 점막 투과 향상제를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서, 상기 투여시 조성물이 상기 트립탄의 피하 투여와 실질적으로 동등한 Tmax를 제공하는 약학적 조성물도 제공한다. 다른 양태 및 구체예도 고려되고 또 기재된다.

Description

트립탄 화합물을 포함하는 제제{Formulations comprising triptan compounds}
본 발명은 수마트립탄(sumatriptan)의 염 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 점막 투과 향상제를 포함하는 약학적 조성물; 머리 통증(cephalic pain)과 관련된 질병을 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.
편두통을 치료하기 위한 현재의 요법은 화학적으로 트립타민계 약물인 총칭하여 트립탄으로 불리는 세로토닌 5HT1B /1D 수용체 효능제(agonist)의 투여를 포함한다. 수마트립탄은 이들 화합물 중 최초로 개발되었고, 맥각 유도된(ergot-derived) 화합물에 비하여 개선된 효능 및 허용성을 제공하였다. 수마트립탄의 개발은 즉시 졸미트립탄, 나라트립탄, 및 리자트립탄을 비롯한 다수의 제2 세대 트립탄으로 이어졌다. 편두통 환자(1달에 2회 이상 편두통을 겪는 사람들)를 대상으로 한 최근의 조사는 경구적으로 투여된 다른 트립탄의 더욱 친유성인 제제가 수마트립탄 경비 스프레이(IMITREX®)에 비하여 여전히 바람직하다는 것을 제시한다. 이들 대체용 트립탄은 다양한 5HT1B /1D 수용체에 대하여 약간 상이한 결합 친화력을 갖지만, 이들 제제와 관련하여 단일한 안내 인자는 작용 속도일 것이다.
수마트립탄은 편두통 치료에 유용한 선택적 5-하이드록시트립타민 ID(5-HT1D) 수용체 효능제이다. 수마트립탄은 화학명이 1-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-N-메틸-메탄 설폰아미드이고, 다음 화학 구조식(I)을 갖는다. 넓게 보아, 모든 트립탄은 편두통 치료에 유용한 선택적 5HT 수용체 효능제이다.
화학식 I
Figure 112012026685778-pct00001
미국 특허 5,705,520호는 3-[2-(디메틸아미노) 에틸]-N-메틸-1H-메탄설폰아미드 설페이트 염 (2:1) 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 기재한다. 상기 화합물은 머리 통증, 특히 편두통과 관련된 상태의 치료에서 유용하다. 상기 약학적 조성물은 비강내(intranasal) 제제로서 특히 유용하다.
미국 특허 5,554,639호는 3-[2-(디메틸아미노) 에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 설페이트 염 (2:1) 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 개시한다. 이 화합물은 머리 통증, 특히 편두통과 관련된 상태를 치료하는데 유용한 약학적 조성물의 제조에 유용하며, 이때 수용액은 5 내지 7의 pH 범위를 갖는다.
미국 특허 출원 공개 2007/0298010호는 알킬글리코사이드-함유 조성물 및 용해도를 증가시키고, 응집성과 면역성을 감소시키며, 생물학적 활성을 증가시키고 또 펩티드, 폴리펩티드, 또는 그의 변형, 예컨대 인슐린, 펩티드 T 또는 그의 유사체의 미소섬유(fibrillar) 형성을 감소 또는 방지하는 방법을 개시한다.
국제 출원번호 WO 2006/025882호는 계면활성제, 적어도 하나의 알킬 글리코사이드 및/또는 당류 알킬 에스테르, 및 약물을 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 계면활성제 조성물이 약물과 혼합되면 약물의 생체이용능을 안정화 및 증가시키면서 비독성 및 비자극성이다. 본 발명은 또한 환자의 입, 눈, 코, 비루(비루관), 코 흡입, 폐, 구강(설하 또는 볼내) 또는 CSF 전달 경로를 통하여 약물의 흡수를 향상시키는 조성물을 제공한다. 이들 약물은 글루카곤 및 에센딘-4를 포함한다.
수마트립탄 또는 수마트립탄의 염을 함유하는 약학적 제제는 미국특허 4,816,470호, 4,994,483호, 5,037,845호, 5,270,333호, 5,288,498호, 5,307,953호, 5,393,773호, 5,447,729호, 5,554,639호, 5,705,520호, 5,863,559호, 6,020,001호, 6,255,502호, 6,294,192호, 및 6,368,627호, 미국 특허 출원 공개 2003/0013753호, 2003/0185761호, 및 2003/0190286호, 국제 출원 공개 WO 98/02186호 및 WO 01/39836호, 및 독일 특허 4314976호에 기재되어 있다.
영국 특허 명세서 2162522호는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄 설폰아미드의 생리학적으로 허용되는 염(수마트립탄)을 기재하며, 이들은 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 히드로클로라이드 염이다.
미국 특허 출원 공개 2006/002989호는 생물학적 막을 통한 수마트립탄 숙시네이트의 흡수 증가를 위해 수마트립탄 숙시네이트 및 소듐 카프레이트를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
상업적으로, 수마트립탄 경비 제품은 일염기성 인산 칼륨 NF, 무수 이염기성 인산 나트륨 USP, 황산 NF, 수산화 나트륨 NF, 및 정제수 USP를 함유하는 100 μL 단위 투여량 수성 완충 용액 중의 5, 10 또는 20 mg의 수마트립탄을 함유하는 경비 스프레이로서 공급되는 상품명 IMITREX®로 시판되고 있다. 상기 용액의 pH는 약 5.5이다. 상기 용액의 삼투압은 몰삼투압 농도(osmolality)는 5 및 20 mg 경비 스프레이에 대하여 372 또는 742 m-Osmol이다.
기존의 시판되고 있는 트립탄 제제는 약 30분 이하에서 작용 개시하였다. 따라서, 투여한 후 기존의 제제보다 더 신속하게 작용을 개시할 수 있는 제제의 개발이 아주 바람직할 것이므로, 편두통의 더욱 빠른 진통제가 요망되고 있다.
작용 속도 또는 개시가 증가될 뿐만 아니라 이전의 트립탄 제제에 비하여 투과성이 개선되어 편두통 치료시 미충족 요건을 만족하는 대체 트립탄 제제를 개발할 필요가 오랫동안 존재하였다.
본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 점막 투과 향상제 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 특이적으로 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는, 머리 통증에 걸린 또는 걸리기 쉬운 사람을 치료하는 방법을 제공한다. .
본 발명의 다른 양태는 트립탄, 약학적으로 허용되는 비히클(vehicle) 및 점막 투과 향상제를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서, 상기 조성물의 투여시 상기 트립탄의 피하 투여와 실질적으로 동등한 Tmax 값을 제공하는, 비강내 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 트립탄, 약학적으로 허용되는 비히클 및 점막 투과 향상제를 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 검체에게 경비 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여시 상기 조성물은 상기 트립탄의 피하 투여와 실질적으로 동등한 Tmax 값을 제공하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 트립탄 화합물에 의해 치료하기에 적합한 질병 또는 상태를 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 트립탄, 약학적으로 허용되는 비히클 및 점막 투과 향상제를 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 검체에게 경비 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 트립탄 화합물에 의한 치료에 적합한 질병 또는 상태를 치료 또는 완화시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 투여시 상기 조성물은 다음을 제공한다: i) 시간 Tmax에서 Cmax, ii) 시간 Tmax2 에서 Cmax2, iii) 시간 Tmin에서 Cmin, iv) AUCTmin - inf에 대한 Cmax2의 비율, 이때 Tmin는 상기 Tmax보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르며, 상기 Cmax 및 상기 Tmax는 피하 투여의 특징이고 또 상기 AUCTmin - inf는 상기 점막 투과 향상제 없는 비강내 투여의 특징이다.
도 1은 Imitrex® 경비 스프레이 참조 및 본 명세서에 기재된 수마트립탄의 포스페이트 염 약학적 조성물에 대하여 나타낸 바와 같은 다양한 시점에서 모든 환자의 평균 혈청 수준을 비교한 것을 도시한다.
도 2는 Imitrex® 경비 스프레이 참조 및 본 명세서에 기재된 수마트립탄의 시트레이트 염 약학적 조성물에 대하여 나타낸 바와 같은 다양한 시점에서 모든 환자의 평균 혈청 수준을 비교한 것을 도시한다.
도 3은 Imitrex® 경비 스프레이 참조 및 본 명세서에 기재된 수마트립탄의 설페이트 염 약학적 조성물에 대하여 나타낸 바와 같은 다양한 시점에서 모든 환자의 평균 혈청 수준을 비교한 것을 도시한다.
도 4는 Imitrex® 경비 스프레이 참조 및 0.1%, 0.15% 및 2.0% 농도의 투과 향상제(PE)를 각각 포함하는 약학적 제제의 비강내 투여시 수마트립탄의 설페이트 염(설페이트)에 대해 나타낸 바와 같은 다양한 시점에서 모든 환자의 평균 혈청 수준을 비교한 것을 도시한다.
상세한 설명
정의:
'수마트립탄의 염'은 비제한적으로 다음 수마트립탄의 염: 설페이트 염, 시트레이트 염, 포스페이트 염, 말레에이트 염, 포르메이트 염 및 아세테이트 염을 포함한다.
수마트립탄의 염의 다른 예는, 비제한적으로 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 메실레이트, 벤조에이트 및 숙시네이트이다.
'수마트립탄의 염'은 또한 상응하는 산을 부가하는 것에 의해 상기 조성물을 제조하는 동안 그 자리에서 또는 외부에서 형성된 수마트립탄의 상기 정의된 염을 포함하는 것으로 한다.
'시트르산의 염 또는 유도체'는 시트르산 무수, 시트르산 일수화물, 시트르산 삼나트륨 이수화물, 시트르산 일나트륨 및 시트르산 용액을 함유하는 군으로부터 선택될 수 있는 시트르산의 공급원을 나타낸다.
'상업적 제제'는 'Imitrex®(수마트립탄) 경비 스프레이, 100 마이크로리터당 20 mg), 글락소스미쓰클라인 제조'를 의미하고, '생리학적으로 허용되는 용매화물'은 '이들의 수화물'을 마찬가지로 포함한다.
'충분양'은 활성 성분을 용해시키는데 필요한 최소량의 용매로서 정의될 수 있다.
'트립탄'은 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 졸미 트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 플로바트립탄 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형태, 프로드럭 또는 혼합물을 포함한다.
'곡선 아래의 면적' 또는 "AUC"는 혈장 약물 농도 곡선 아래에서 측정된 면적이다. 흔히, AUC는 혈장 약물 농도 곡선이 적분되는 시간 간격 단위, 예컨대 AUC start-finish 으로 특정된다. 따라서, AUC0 -24는 0 내지 24시간의 기간에 걸친 혈장 농도 곡선을 적분하여 얻은 AUC를 지칭하며, 이때 0은 보통 약물 또는 그의 제형을 환자에게 투여하는 시간을 나타낸다.
AUC0 -2는 0 내지 2시간의 기간에 걸친 혈장 농도 곡선을 적분하여 얻은 AUC를 지칭하며, 이때 0은 보통 약물 또는 그의 제형을 환자에게 투여하는 시간을 나타낸다. AUC0 -6는 0 내지 6시간의 기간에 걸친 혈장 농도 곡선을 적분하여 얻은 AUC를 지칭하며, 이때 0은 보통 약물 또는 그의 제형을 환자에게 투여하는 시간을 나타낸다. AUCt는 사다리꼴 법칙(trapezoidal rule)에 의해 산출된 시간 "t"에서 "0" 시간에서 얻은 혈장 농도에서부터 마지막으로 검출가능한 농도까지의 면적을 지칭한다. AUCinf는 무한대까지 외삽된 AUC 값을 지칭하며, 이는 AUCt와 시간 t에서 농도(Ct)를 Kel로 나누어서 산출한 무한대까지 외삽된 면적의 합으로 산출한다. (t1 /2 값이 검체에 대해 평가될 수 없으면, 상기 처리의 평균 t1 /2 값을 이용하여 AUCinf를 산출하였다). "평균, 단일 투여, 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 AUCinf"은 수 명의 환자에 대해 또는 상이한 원인의 동일 환자에 대해 다수회 투여하고 투여 사이에 충분한 워시아웃(washout)을 행하여 약물 수준이 투여전 수준으로 떨어지게 한 다음 각 환자에게 제형을 단일 투여하여 얻은 평균 AUCinf를 의미한다. "부분적 AUC"는 혈장 약물 농도 곡선이 적분되는 시간 간격 기간으로 특정된 곡선 아래의 면적, 예컨대 AUC0 - Tmax를 의미한다.
"C"는 일반적으로 단위 부피당 질량, 전형적으로 나노그램(ng)/밀리리터로 표시되는 검체의 혈장, 또는 혈청에서 약물의 농도를 의미한다. 편의상, 이 농도를 본 명세서에서는 "약물 혈장 농도", "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"라 칭한다. 약물 투여한 시간에서의 혈장 약물 농도는 C9h 또는 C24h, 등과 같이 C시간으로 나타낸다. 제형을 투여한 후에 얻은, 내삽(interpolation) 없이 실험 데이터로부터 직접 얻은 최대 혈장 농도는 Cmax이라 칭한다. 관심을 갖는 기간 동안 얻어진 평균(mean 또는 average) 혈장 농도는 Cavg 또는 Cmean이라 칭한다. "평균, 단일 투여, 최대 혈장 농도 Cmax"는 수 명의 환자에 대해 얻어지거나 또는 투여하는 사이 충분한 워시아웃을 행하여 약물 수준이 투여전 수준 등으로 떨어지게 한 다음 각 환자에게 제형을 단일 투여하여 얻어진 평균 Cmax를 의미한다.
Cmax2는 검체의 혈장 또는 혈청에서 약물의 제2 최대 농도를 의미하며, 일반적으로 단위 부피당 질량, 전형적으로 나노그램(ng)/밀리리터로 표시되며, Cmax 이후에 투여한 시기에 생긴다.
'Cmin'는 검체의 혈장 또는 혈청에서 약물의 최소 농도를 의미하며, 일반적으로 단위 부피당 질량, 전형적으로 나노그램(ng)/밀리리터로 표시되며, Cmax와 Cmax2 사이에 생긴다.
'Tmin'는 약물 농도가 Cmin 값을 가질 때 약물을 투여한 후의 시간이다.
AUCTmin - inf는 'Tmin'로부터 무한대까지의 혈장 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. 여기서 AUCinf는 무한대까지 외삽된 AUC 값을 지칭하며, 이는 AUCTmin -t와 시간 t에서 농도(Ct)를 Kel로 나누어서 산출한 무한대까지 외삽된 면적의 합으로 산출한다.
'평균, 단일 투여, 최대 혈장 농도 Tmax에 이르기까지의 시간'은 수 명의 환자에 대해 또는 투여하는 사이 충분한 워시아웃을 행하여 약물 수준이 투여전 수준 등으로 떨어지게 한 다음 각 환자에게 제형을 단일 투여하여 얻어진 Cmax에서 시간에 대하여 약물을 포함하는 제형을 환자에게 투여하고 또 외삽 없이 실험 데이터로부터 직접 얻은 경과한 평균 시간이다.
'혈장 약물 농도 곡선' 또는 '약물 혈장 농도 곡선' 또는 "혈장 농도 곡선" 또는 "혈장 프로파일" 또는 "혈장 농도 프로파일"은 시간에 따른 혈장 약물 농도 또는 약물 혈장 농도, 또는 혈장 농도를 플럿팅함으로써 얻은 곡선을 지칭한다. 통상, 관례는 시간 척도(흔히 X축) 상의 0 지점은 약물 또는 그 약물을 포함하는 제형을 환자에게 투여한 시간이다.
용어 '약학적으로 허용되는 부형제'는 고유한 약리학적 활성을 갖지 않고 불활성 성분으로 사용되는 물질을 설명하기 위하여 사용된다.
'점막 투과 향상제'는 점막을 통한 약물의 투과를 보조하는 임의의 침투 향상제를 의미한다. 이것은, 비제한적으로, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르를 포함한다.
용어 '피하 투여와 실질적으로 동등한'은 약리학 및/또는 약물동태학 분야의 당업자가 약물의 피하 투여의 특징을 갖는 혈액/농도 곡선의 형상과 시간 프로필을 인지할 수 있을 것이라는 것을 의미한다.
용어 '약'은 이러한 용어 적용이 더 넓은 등가 값의 적용을 배제하지 않는 조건으로 그 값이 변경하는 -10% 내지 그 값이 변경하는 +10% 범위의 값 범위를 의미한다.
용어 '알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르'는, 비제한적으로, 도데실 말토사이드(1-O-n-도데실-βD-말토피라노사이드), 트리데실 말토사이드, 수크로오스 모노도데카노에이트, 수크로오스 모노트리데카노에이트, 및 수크로오스 모노테트라데카노에이트를 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 유용한 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르는, 비제한적으로, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실-, 펜타데실-,헥사데실-, 헵타데실-, 및 옥타데실- [알파]- 또는 [베타]-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드(Koeltzow and Urfer; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Switzerland에 따라 합성됨)와 같은 알킬 글리코사이드; 헵틸, 옥틸, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-[베타]-D-티오말토사이드(Defaye, J. and Pederson, C, "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247- 265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991); Ferenci, T., J. Bacteriol, 144:7-1 1 (1980)에 따라 합성됨) 와 같은 알킬 티오말토사이드; 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 [알파]- 또는 [베타]-D-글루코피라노사이드(Anatrace, Inc., Maumee, Ohio; see Saito, S. and Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985))와 같은 알킬 티오글루코사이드; 알킬 티오수크로오스(예컨대 Binder, T. P. and Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)에 따라 합성됨); 알킬 말토트리오사이드(Koeltzow 및 Urfer에 의해 합성됨); 수크로오스 [베타]-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드; (오스트리아 특허 382,381호(1987)에 따라 합성됨); 아미드 결합에 의해 알킬 사슬에 결합된 팔라티노오스 및 이소말타민의 유도체(Kunz, M., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153에 따라 합성됨); 유레아에 의해 알킬 사슬에 결합된 이소말타민의 유도체(Kunz에 따라 합성됨); 수크로오스 [베타]-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 유레이드(Gruber and Greber, pp. 95-116에 따라 합성됨); 및 수크로오스 [베타]-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드(오스트리아 특허 382,381호(1987), Chemical Abstracts, 108: 1 14719 (1988) 및 Gruber and Greber, pp. 95-116에 따라 합성됨)를 포함한다. 알킬글리코사이드 및/또는 수크로오스 에스테르 유형의 계면활성제는 특징적 친수성-친유성 균형(HLB) 값을 가지며, 이것은 경험적으로 산출되거나 또는 결정될 수 있다(M. J. Schick, Nonionic Surfactants, Marcel Dekker, Inc., New York, p. 607, 1967). 적합한 투과 향상제의 예는 또한 US20060046962호, US20060045869호, US20060045868호, US20090163447호, US20090047347호, US20080299079호, US20080200418호, US20060046969호에도 개시되어 있고, 그 내용 전체는 참조에 의해 또 설명을 위해 본 명세서에 포함된다.
약물의 흡수 및 투과는 생물학적 막을 통한 약물의 통과를 포함하며, 그에 의해, 세포, 조직 또는 기관이 약물을 흡수한다. 흡수/투과는 약물이 그의 투여 부위를 떠나는 비율 및 속도를 지칭한다. 약학적 조성물에서 상기 분자의 물리화학적 특성뿐만 아니라 막의 물리화학적 특성은 막을 통한 약물의 흡수에 영향을 준다.
생물학적 막은, 비제한적으로, 기관과 구조를 보호하고 또 체내에 위치시키기 위해 유연한 표면 라이닝(surface lining)을 제공하는 막을 포함한 조직의 시트이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 생물학적 막은 상피세포 막이다. 상피세포 막은, 비제한적으로, 피부 및 일부 내부 기관, 예컨대 소화기계, 호흡기계, 생식기계 및 비뇨기계의 외부층의 커버링(covering) 또는 라이닝(lining)을 포함한다. 상피세포 막은 체강의 라이닝을 포함한다.
상피세포 막은, 비제한적으로, 구강, 볼, 설하, 잇몸, 구개, 코, 비인두, 인두중앙부, 결막, 경피, 질, 및 위장관 막을 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 상피세포 막은 코 막이다.
흡수/투과 향상제는 생물학적 막을 통한 약물 흡수 및 투과를 증가시키는 작용제이다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용하기 위한 흡수/투과 향상제는 알킬글리코사이드를 포함하지만, 알킬글리코사이드에만 한정되지 않으며; 이들 향상제는 소듐 카프레이트, 소듐 카프릴레이트, 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 및 그의 조합과 같은 물질일 수 있다.
용어 '경점막'은 점막을 통한 전달 계에 관한 것이고, 상기 점막은 구강, 볼, 설하, 잇몸, 구개, 코, 비인두, 인두중앙부, 결막, 질, 및 위장관 막일 수 있다.
치료 유효량의 활성 성분은 현탁액, 에멀젼, 용액, 에어로졸, 분말, 등의 형태의 약학적 조성물 형태로 제공될 수 있다. 이러한 모든 제제는 제한 없이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 점막 투과 향상제 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 설페이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 포스페이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 말레에이트 염 또는 수마트립탄의 포르메이트 염 또는 수마트립탄의 아세테이트 염, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4.5 내지 약 7.5 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 7.1 내지 약 9 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에서, Cmax 값은 약 14 내지 약 214 ng/mL 범위이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 특히 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4.5 내지 약 6.5 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 특히 수마트립탄의 포스페이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4.5 내지 약 8 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 양태에 따르면, 본 발명은 특히 수마트립탄의 설페이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 4.5 내지 약 8 범위의 pH를 갖도록 조절된 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 약 5 내지 약 6 범위의 pH로 조절된다.
상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.02 내지 약 3.0%의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.05 내지 약 2.5% 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.1 내지 약 2.0% 농도로 존재한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 도데실 말토사이드, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하(less than or equal to)의 Tmax 값을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경점막 제제를 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 코 경로에 의해 전달되는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 피하 경로에 의해 전달하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 바람직하게는 수마트립탄의 설페이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 경비 투여시 상기 조성물은 다음의 하나 이상의 약동학적(pharmacokinetic) 변수를 나타낸다:
● 약 15분 이하의 Tmax 값, 및/또는
● 시판되는 제제와 비교하여 Tmax 값에서 적어도 3배 감소, 및/또는
● 시판되는 제제와 비교하여 Cmax 값에서 적어도 3배 감소, 및/또는
● 시판되는 제제와 비교하여 AUC0 - Tmax 값에서 적어도 1배 감소, 및/또는
● 설페이트 염을 포함하는 유사 조성물과 비교하여 AUC0 - Tmax 값에서 적어도 1배 증가, 및/또는
● 시판되는 제제와 비교하여 AUC0 - inf 값에서 적어도 1배 증가, 및/또는
● AUC0 - inf에 대한 Cmax의 비율이 적어도 약 0.3임.
일 양태에서 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 경비 투여시 약 15분 이하의 Tmax 값을 나타내는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 수마트립탄 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 적어도 약 0.1%의 알킬 글리코사이드를 포함하는 제제를 경비 투여하는 것에 의해 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 알킬 글리코사이드는 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 옥틸 데실 알파 또는 베타 말토사이드로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 수마트립탄의 염은 시트레이트 염이다.
바람직하게는, 상기 수마트립탄의 염은 포스페이트 염이다.
바람직하게는, 상기 수마트립탄의 염은 설페이트 염이다.
다른 양태에서 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 머리 통증에 걸렸거나 걸리기 쉬운 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공한다.
상기 방법에서, 상기 조성물은 약 4 내지 약 8 범위, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7.5 범위의 pH로 조절되었다.
본 발명의 더 다른 양태는 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 경우에 따라 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 머리 통증에 걸렸거나 또는 걸리기 쉬운 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 상기 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공한다.
상기 방법에서, 상기 조성물은 약 4 내지 약 8 범위, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 6.5, 더욱 더 바람직하게는 약 5 내지 약 6 범위의 pH를 갖도록 조절된다.
일 양태에서, 본 발명은 수마트립탄의 염 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 경점막 제제를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 수마트립탄 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형태, 프로드럭 또는 혼합물, 및 알킬글리코사이드를 포함하는 수마트립탄 약학적 조성물을 제공한다. 일 양태는 또한 포유동물에서 머리 통증, 특히 편두통과 관련된 상태를 치료하기 위한 제제를 제조하는 방법 및 그러한 제제를 사용하는 방법도 포함한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 점막 투과 향상제를 포함하는 경점막 전달 계를 제공한다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 점막 투과 향상제를 포함하는 비강내 전달 계를 제공한다. 비강내 조성물은 액체 형태 또는 건조 분말 형태로 제공될 수 있다. 상기 액체 형태는 통상의 수단에 의해, 예컨대 적하기(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 도포되는 용액이거나 또는 가압 측량된 투여 흡입기(pMDI)를 사용하여 용액으로 도포되거나, 또는 건조 분말 흡입기 장치(DPI)를 이용하여 건조 분말로서 도포될 수 있다. 다르게는, 상기 제제는 호흡 작동식 흡입기(BDI: Breath Actuated inhaler)에 의해 투여될 수 있다. 상기 건조 분말 형태는 미세화된 형태의 약물을 갖고 또 다르게는 약물이 미립화 또는 나노입자 형태일 수 있는 스프레이(spray) 건조된 조성물 또는 동결 건조된 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 점막 투과 향상제를 포함하는 비강내 전달 계를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 수마트립탄의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 입, 눈, 비루관, 흡입, 폐, 설하, 볼 또는 CSF 전달 경로를 통하여 검체의 순환기로 투여하도록 제제화된다.
본 발명의 일 양태는 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 점막 투과 향상제를 포함하는 에어로졸 제제를 가압 측량된 투여량 흡입기(pMDI)를 사용하거나 또는 호흡 작동식 흡입기(BDI)에 의해 추진식으로 투여되는 용액으로서 제공한다.
본 발명에서, 본 발명자들은 놀랍게도 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 점막 투과 향상제를 사용하면 점막을 통한 투과를 증가시켜 약물 흡수를 향상시키고, 또 작용 개시의 향상과 체류 시간을 향상시키는 개선된 약동학적 프로필을 제공하여서, 흡수 부위에 대하여 더 많은 약물이 용이하게 노출되게 하여 흡수와 생체이용성을 향상시킨다는 것을 발견하였다.
다른 양태에서, 본 발명은 군발성 두통, 만성 돌발성 반두통(paroxysmal hemi-crania), 혈관질병과 관련된 두통, 물질과 관련되거나 또는 이들의 제거(예컨대 약물 제거)와 관련된 두통, 긴장 두통, 및 특히 편두통과 같은 머리 통증과 관련된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 의약 제조에서 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르를 포함하고 비강내 투여에 적합화된(adapted) 약학적 조성물은 수용액 형태일 것이다.
다른 양태에서, 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르를 포함하고 비강내 투여에 적합화된 약학적 조성물은 분말 형태일 것이다.
상기 양태에서, 상기 염은 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트 또는 숙시네이트로부터 선택된다.
상기 양태에서, 상기 염은 바람직하게는 시트레이트 염이다.
상기 양태에서, 상기 염은 바람직하게는 포스페이트 염이다.
상기 양태에서, 상기 염은 바람직하게는 설페이트 염이다.
본 발명의 다른 양태는 트립탄, 약학적으로 허용되는 부형제 및 점막 투과 향상제를 포함하고, 상기 트립탄의 피하 투여와 실질적으로 동등한 Tmax를 제공하는, 비강내 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 양태의 일 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 시클로덱스트린이 아니다.
상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.02 내지 약 3.0% 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.05 내지 약 2.5% 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 약 0.1 내지 약 2.0% 농도로 존재한다.
상기 양태에서, 상기 Tmax는 약 4 내지 약 15분 범위이다.
비강내 투여를 위한 제제 및 이상(biphasic) 혈액/농도 곡선을 제공하는 관련 투여 방법이 특별히 고려된다.
상기 양태에 따르면, 상기 조성물은 시간 Tmax2에서 Cmax2를 제공하며, 이때 상기 Tmax2는 상기 Tmax 보다 이후이다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 시가 Tmin에서 Cmin을 제공하며, 이때 상기 Tmin는 상기 Tmax 보다 이후이고 또 Tmax2보다 이르다.
상기 양태에서, 상기 Tmax는 약 4 내지 약 15분 범위이다.
상기 양태에 따르면, 상기 점막 투과 향상제는 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르이다.
상기 양태에서, 상기 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르는 (1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드), 트리데실 말토사이드, 수크로오스 모노도데카노에이트, 수크로오스 모노트리데카노에이트 및 수크로오스 모노테트라데카노에이트로부터 선택된다.
적합한 투과 향상제의 예는 US20060046962호, US20060045869호, US20060045868호, US20090163447호, US20090047347호, US20080299079호, US20080200418호, US20060046969호에 개시되어 있고, 이들은 진술의 목적으로 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
상기 양태에서, 상기 트립탄 화합물은 수마트립탄, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물이다.
상기 양태에서, 상기 약학적 조성물은 i) 시간 Tmax에서 Cmax, ii) 시간 Tmax2 에서 Cmax2, iii) 시간 Tmin에서 Cmin, 및 iv) AUCTmin - inf에 대한 Cmax2의 비율을 제공하며, 상기 Tmin는 상기 Tmax 보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르며, 상기 Cmax 및 상기 Tmax는 피하 투여의 특징이며 또 상기 AUCTmin - inf는 상기 점막 투과 향상제 없는 비강내 투여의 특징이다.
상기 양태에서, Tmax는 약 4 내지 약 15분 범위이다.
상기 양태에서, Tmax2는 약 30 내지 120분 범위이다.
상기 양태에서, Cmax 는 약 14 내지 약 214 ng/mL 범위이다.
상기 양태에서, Cmax2는 약 9 내지 약 80 ng/mL 범위이다.
상기 양태에서, 상기 약학적으로 허용되는 비히클은 액체이다.
상기 양태에서, 상기 약학적으로 허용되는 비히클은 건조 분말, 또는 건조 분말과 액체의 혼합물이다. 적합한 추진제의 예는 예를 들어 미국 특허번호 7,718,162호, 및 7,459,146호에 기재되어 있고, 이들 문헌은 진술 목적으로 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 기재된 조성물의 비강내 투여를 위해 임의의 적합한 장치가 이용될 수 있다. 적합한 전달 장치를 선택하는 방법은 예컨대 진술 목적으로 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 7,659,725호에 기재되어 있다.
약학적으로 허용되는 부형제는 또한 액체 또는 가압 액체일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 전달하기 위해서는 비강내 투여를 위해 당해 분야에 공지된 임의 장치가 사용될 수 있다. 적합한 장치의 일례는 진술 목적으로 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 7,497,214호에 기재되어 있다.
본 발명의 더 다른 양태는 트립탄, 약학적으로 허용되는 부형제 및 점막 투과 향상제를 포함하고, 투여시 상기 트립탄의 피하 투여와 실질적으로 동등한 Tmax를 제공하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 검체에게 경비 투여하는 단계를 포함하는, 검체에서 트립탄 화합물에 의한 처리에 적합한 질병 또는 상태를 치료 또는 완화하기 위한 방법을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 Tmax는 약 4분 내지 약 15분 범위이다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 시간 Tmax2에서 Cmax2를 제공하며, 상기 Tmax2는 상기 Tmax 보다 이후이다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 시간 Tmin에서 Cmin을 제공하며, 상기 Tmin은 상기 Tmax 보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르다.
상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르이다.
상기 양태에서, 상기 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르는 (1-O-n-도데실-β-말토피라노사이드), 트리데실 말토사이드, 수크로오스 모노도데카노에이트, 수크로오스 모노트리데카노에이트 및 수크로오스 모노테트라데카노에이트로부터 선택된다.
다른 양태는 치료를 필요로 하는 검체에서 트립탄 화합물에 의한 치료에 적합한 질병 또는 상태를 치료하거나 또는 완화하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 트립탄, 약학적으로 허용되는 비히클 및 점막 투과 향상제를 포함하는 약학적 조성물을 검체에게 경비 투여하는 단계를 포함하고,
상기 투여시, 상기 조성물은 i) 시간 Tmax에서 Cmax, ii) 시간 Tmax2 에서 Cmax2, iii) 시간 Tmin에서 Cmin, 및 iv) AUCTmin - inf에 대한 Cmax2의 비율을 제공하며, 상기 Tmin는 상기 Tmax 보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르며, 상기 Cmax 및 상기 Tmax는 피하 투여의 특징이며 또 상기 AUCTmin - inf는 상기 점막 투과 향상제 없는 비강내 투여의 특징인, 질병 또는 상태를 치료하거나 또는 완화하는 방법을 제공한다.
상기 양태에서, 상기 Tmax는 약 4.5 내지 약 15분 범위이다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 시간 Tmax2에서 Cmax2를 제공하고, 이때 상기 Tmax2는 상기 Tmax 보다 이후이다.
상기 양태에서, 상기 조성물은 시간 Tmin에서 Cmin를 제공하며, 상기 Tmin은 상기 Tmax 보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르다.
상기 양태에서, 상기 점막 투과 향상제는 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르이다.
상기 양태에서, 상기 알킬 글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르는 (1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드), 트리데실 말토사이드, 수크로오스 모노도데카노에이트, 수크로오스 모노트리데카노에이트 및 수크로오스 모노테트라데카노에이트로부터 선택된다.
약 22 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0 -2를 제공하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물이 특별히 고려된다.
약 25 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0 -6를 제공하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물이 특별히 고려된다.
일 양태에서, 상기 정의한 바와 같은 수마트립탄의 각 염은 개별적으로 고려된다.
다른 양태에서, 비강내 투여에 적합화된 본 발명의 염의 수용액은 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 가질 수 있다. 다른 양태에서, 비강내 투여를 위한 본 발명에 따른 염의 수용액의 pH는 약 4.5 내지 약 7.5일 것이다.
다른 양태에서, 비강내 투여를 위한 본 발명에 따른 수마트립탄의 시트레이트 염의 수용액의 pH는 약 4.5 내지 약 6.5, 예컨대 약 5 내지 약 6일 수 있다. 수마트립탄 염의 수용액의 pH를 소망하는 범위로 조절하는 것은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 비롯한 알칼리 금속 수산화물과 같은 무기 염기와 같은 염기의 부가에 의해 편리하게 실시될 수 있다.
본 발명의 수용액은 상응하는 산을 함유하는 물 속에 약물을 용해시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 일 양태에서, 용액은 1 몰 당량의 수마트립탄 및 약 0.2 내지 0.5 몰 당량의 진한 인산 또는 물 중의 30몰 당량의 진한 인산의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다.
다른 양태에서, 용액은 1 몰당량의 수마트립탄 및 약 0.3 내지 약 0.6 몰 당량의 시트르산 일수화물, 또는 약 0.43 몰 당량의 시트르산 일수화물을 물에서 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
상기 염의 정확한 치료 투여량은 환자의 나이 및 상태 그리고 치료될 상태의 성질에 따라서 달라질 것이고 또 진료의의 궁극적 재량권이라는 것을 알고 있을 것이다.
그러나, 머리 통증, 예컨대 급성 편두통 치료와 관련한 상태 치료를 위한 일반적 치료 투여량은 단일 투여당 약 0.5 내지 100 mg 범위, 또는 약 1 내지 60 mg 범위, 또는 약 2 내지 40 mg의 활성 성분 범위일 것이며, 단일 투여 또는 분할 투여, 예컨대 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 염은 단일 투여 형태로 제공될 수 있다. 비강내 투여를 위한 편리한 단일 투여 제제는 약 0.5 mg 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 60 mg, 또는 약 2 내지 40 mg 양의 활성성분을 함유하며, 콧구멍의 하나 또는 양쪽에 투여될 수 있다. 일 양태에서, 2.5 mg 내지 25 mg의 활성 성분이 단일 투여로 1개 콧구멍에 투여될 수 있다.
단일 투여 제제는 밀폐된 단위로 단일 투여로 제공될 수 있고, 예컨대 통상의 수법을 이용하여 충전되고 밀폐될 수 있는 유리 바이얼 또는 플라스틱 물질이다. 다르게는, 플라스틱 물질의 밀폐된 바이얼은 성형충전밀봉(form-fill-seal) 기술에 의해 제조될 수 있다. 일 양태에서, 상기 바이얼 및 그 속에 충전된 약학적 제제의 성분은 열 안정하다. 밀폐된 바이얼은 예컨대 120℃에서 15분 이상 동안 오토클레이브 처리하는 것에 의해 멸균되어, 사용하기 전에 편리한 전달 장치로 조립될 수 있는 멸균 단일 투여 바이얼을 제공할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 단일 투여 부피는 50 내지 200 μL, 예컨대 100 μL이다.
일반적 방법-I:
수마트립탄의 염은 수마트립탄, 또는 그의 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물을 인산 또는 시트르산 일수화물의 수용액에 용해시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 경우에 따라 알코올(예컨대 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 유기 용매 존재하의 수성 매질에서 바람직하게 실시될 수 있다. 또한, 수마트립탄의 염은 수마트립탄 염기 및 인산 또는 시트르산 일수화물을 물에서 혼합하여 제조될 수 있다.
일반적 방법- II :
수마트립탄의 염은 수마트립탄 또는 그의 염 또는 용매화물을 말레산, 아세트산 또는 포름산의 용액에 용해시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 상기 방법은 경우에 따라 알코올(예컨대 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 유기 용매 존재하의 수성 매질에서 바람직하게 실시될 수 있다. 또한, 수마트립탄의 염은 수마트립탄 염기 및 포름산, 아세트산 또는 말레산을 물에서 혼합하여 제조될 수 있다.
얻어진 생성물의 pH는 수산화 나트륨 또는 포스페이트 완충액의 부가에 의해 약 4 내지 약 8로 조절된다.
본 발명의 다른 양태는 수마트립탄 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르의 수용액을 포함하고, 이 용액이 약 4.5 내지 약 7.5 범위의 pH 값을 갖는, 비강내 투여에 적합화된 형태의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 수마트립탄 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르의 수용액을 포함하고, 이 용액이 약 4.5 내지 약 7.5 범위의 pH 값을 갖는 약학적 조성물을 비강내 투여하는 것을 포함하는, 머리 통증, 특히 편두통에 걸렸거나 또는 걸리기 쉬운 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
경구 조성물은 머리 통증과 관련된 상태의 치료에서 특정의 결점과 연관될 수 있다. 예를 들어, 그러한 상태, 특히 편두통은 메스꺼움을 수반하여서 환자가 경구 조성물을 먹기 어렵게 만든다. 특히 급성 상태의 치료에 있어서 높은 생체이용성 및 신속하고 지속적인 작용 개시를 갖는 약학적 조성물이 특별히 바람직하다.
신속한 흡수는 비경구 투여(정맥내, 피하, 복강내)에 의해 달성될 수 있지만, 일부 환자, 특히 약물을 자가투여하는 경우에 허용될 수 없다. 비강내 투여는 편리한 대체 투여경로이다.
비강내 제제는 일반적으로 액체 또는 건조 분말로 제공될 수 있다. 만족스런 비강내 제제는 화학적으로 또 물리적으로 충분히 안정하여 10 내지 40℃의 있을 수 있는 온도 변동에 따른 연장된 저장 이후에도 정확하게 측량된 투여량으로 일정하게 분배될 수 있어야 한다. 따라서, 상기 활성 성분은 제제에 사용된 부형제와 양립성이어야 하고 또 예컨대 액체 제제로부터 석출하거나 또는 분말 제제의 케이크화에 의한 정확한 투여 전달 손실을 초래할 수 있는 것처럼 응집되지 않아야 한다. 특히 액체 제제의 투여 후 환자의 코 통로 내에서 비강내 제제의 체류를 최대화하기 위하여, 예컨대 50-200 μL, 또는 100 μL 이하의 비교적 적은 전달 부피 이내의 활성성분 단위 투여량을 전달하는 것이 바람직하다. 이것은 고농도의 약물 사용을 필수로 할 수 있고 또 따라서 고용해성 활성성분이 유리하다. 분명히, 활성 성분은 코 점막을 통하여 용이하게 흡수되는 형태로 존재해야 하지만, 자극성과 같은 나쁜 효과와 관련이 없어야 한다.
활성 성분의 용액은 일반적으로 수성, 예컨대 물 만(예컨대 멸균수 또는 무발열원 물)로부터 제조되거나, 또는 물 및 생리학적으로 허용되는 공용매(예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜)로부터 제조된다.
이러한 용액은 방부제(예를 들어 염화 벤즈알코늄 및 페닐에틸 알코올), 완충제, 등장성 조절제(예를 들어 염화나트륨), 점도향상제, 흡수향상제, 향료(예를 들어 멘톨, 유칼립톨, 캄포르 및 메틸 살리실레이트와 같은 약 0.001 내지 0.5% w/w 양의 방향족 향료) 및 감미제(예를 들어 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 1 내지 5% w/w 범위 양의 사카린)와 같은 기타 부형제를 부가적으로 함유할 수 있다.
용액은 통상의 수단에 의해, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 도포될 수 있다. 상기 제제는 단일- 또는 다수회-투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 경우, 측량 수단이 바람직하게 제공된다. 적하기 또는 피펫의 경우, 적절한, 소정 부피의 용액을 환자가 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 측량 원자화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
비강내 투여는 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 수소화플루오르화탄소(HFC), 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제가 든 가압화 팩케이지에 화합물이 제공되어 있는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 약물의 투여량은 측량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 및/또는 폴리프로필렌의 용기 및 마개 및/또는 유리, 글래신 호일, 알루미늄 파우치, 및 알루미늄 또는 고밀도 폴리프로필렌, 염화 폴리비닐, 이염화 폴리비닐 등으로 구성된 블리스터(blister) 또는 스트립과 같은 포장재를 포함한다.
이하의 실시예는 본 발명의 특정의 특이적 양태 및 구체예를 자세하게 기재하며 또 그의 실시와 이점을 나타낸다. 실시예는 오로지 예시적으로 제공된 것이고 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
수마트립탄의 시트레이트 염의 제조:
원형 바닥 플라스크 내에 든 1300 mL의 에탄올에 130.0 그램(0.4406 몰)의 수마트립탄 염기를 부가하고 또 그 혼합물을 환류 온도하에서 가열하여 균일한 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물에 환류하에서 97.2 그램(0.462 몰)의 시트르산 일수화물 및 1300 mL의 에탄올 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 30 내지 60분간 유지하였다. 반응 혼합물을 25-35℃로 냉각하고 또 780 mL의 이소프로판올을 부가하고 또 15 내지 30분간 교반하였다. 플라스크의 벽에는 일부 고무질(gummy) 덩어리가 부착되었다. 용매를 완전히 따라내고 또 2600 mL의 이소프로판올을 상기 고무질 덩어리에 부가하고 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 또 650 mL의 이소프로판올을 사용하여 세척하였다. 2600 mL의 이소프로판올의 습윤 고체에 부가하고 또 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 또 650 mL의 이소프로판올에 의해 세척하였다. 감압하 50 내지 60℃에서 습윤 고체를 일정 중량이 얻어질 때까지 건조하였다. 수율: 126.5 g, HPLC: 99.72%, HPLC에 의한 분석: 67.2%(수마트립탄 염기, 수분 함량: 2.0%, HPLC에 의한 분석: 시트르산의 경우 27.1% 또 시트르산 일수화물의 경우 29.5%.
상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라 다른 수마트립탄의 염도 제조할 수 있다.
염 조성물을 제조하기 위한 일반적 방법: 제조 방법:
단계-i: 상응하는 염의 산을 물에 용해시켰다.
단계-ii: 수마트립탄을 상기 용액에 용해시켰다.
단계-iii: 포스페이트 완충액을 부가하고 또 잘 혼합하고 또 pH를 확인하고 필요한 경우 수산화 나트륨(1N)에 의해 조절하였다.
단계-iv: 상기 용액을 막 필터를 통하여 여과하고 또 H를 확인하여 pH가 약 4 내지 약 8 범위로 유지하도록 하였다.
단계-v: 알킬 당류를 상기 용액에 용해시켰다. 용액은 포스페이트 완충액을 사용하여 최종 부피로 만들고 pH를 다시 확인하였다.
실시예 -1: ' 수마트립탄의 시트레이트 염" 조성물의 제조
과정:
단계-i: 포스페이트 완충액의 제조:
0.2 그램의 이염기성 인산 나트륨 및 10.0 그램의 일염기성 인 산 칼륨을 충분한 물에 용해시켜 1000 mL를 얻었다.
단계-ii: 1N 수산화 나트륨의 제조:
1.0 그램의 수산화 나트륨을 충분한 물에 용해시켜 25 mL를
생성하였다.
단계-iii: 5N 시트르산 일수화물의 제조:
70.04 그램의 시트르산 일수화물을 충분한 정제수에 용해시키고 또 그 부피를 정제수를 사용하여 200 mL로 만들었다.
단계-iv: 필요한 양의 시트르산 일수화물(5N) 용액을 필요한 양의 물에 부가하고 잘 혼합하여 균일한 혼합물을 얻었다. 여기에 필요한 양의 수마트립탄을 부가하고 또 그 혼합물을 교반하여 약물을 용해시켰다.
단계-v: 단계-iv에서 얻어진 용액의 pH를 확인하고 또 필요한 양의 수산 화 나트륨(1N)을 부가하여 용액의 pH를 5.5±0.5로 조절하였다.
단계-vi: 필요한 양의 포스페이트 완충액을 단계-v의 용액에 부가하여 잘 혼합하였다. pH를 확인하고 또 필요한 경우 필요한 양의 수산화 나트륨(1N)을 부가하는 것에 의해 필요한 것으로 조절하였다.
단계-vii: 필요한 양의 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드를 단계-vi의 용액에 부가하고 또 완전히 용해될 때까지 잘 혼합하였다. 포스 페이트 완충액을 사용하여 부피를 맞추고 생성한 용액을 잘 혼 합하였다.
단계-viii: 단계-vii의 용액을 SS 여과 어셈블리에 의한 막 필터를 통하여 여과하였다.
단계-ix: 단계-viii의 소망하는 양을 경비 스프레이 장치로 충전하였다.
Figure 112012026685778-pct00002
* 정제수 중의 (5N) 시트르산 용액으로 사용됨
** 이염기성 인산 나트륨 및 일염기성 인산 칼륨을 함유하며 또 포스페이트 완충액의 제조를 위해 정제수 중에서 1:50 비율로 혼합됨.
실시예-2: ' 수마트립탄의 포스페이트 염' 조성물의 제조
수마트립탄의 포스페이트 염을 포함하는 약학적 조성물은 이하의 반응 물질의 양을 사용하여 실시예-1에 기재된 바와 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112012026685778-pct00003
실시예 3-5: ' 수마트립탄의 포르메이트 , 아세테이트 및 말레에이트 염" 조성물의 제조
수마트립탄 조성물의 포르메이트, 아세테이트 및 말레에이트 염의 조성물은 적절한 반응 물질의 양을 취하고 또 적합한 pH 조건을 유지하는 것에 의해 실시예-I에 기재된 과정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112012026685778-pct00004
* 물 중의 (10N) 포름산 용액으로 사용됨.
** 물 중의 (10N) 아세트산 용액으로 사용됨.
*** 물 중의 (5N) 말레산 용액으로 사용됨.
실시예-6: 수마트립탄 시트레이트 염 조성물
수마트립탄 시트레이트 염을 포함하는 조성물은 다음 과정에 의해 제조하였다:
단계-i: 포스페이트 완충액의 제조: 0.2 그램의 이염기성 인산 나트륨 및 10.0 그램의 일염기성 인산 칼륨을 충분한 물에 용해시켜 1000 mL를 제조하였다.
단계-ii: 1N 수산화 나트륨의 제조: 1.0 그램의 수산화 나트륨을 필요한 양의 물에 용해시키고 또 물에 의해 희석하여 25 mL로 만들었 다.
단계-iii: 필요 양의 수마트립탄-시트르산 일수화물 복합체를 필요 양의 물에 부가하고 용해될 때까지 잘 혼합하였다.
단계-iv: 단계-iv의 용액의 pH를 확인하고 또 필요 양의 수산화 나트 륨(1N)을 부가하여 용액의 pH를 5.5±0.5로 조절하였다.
단계-v: 필요한 양의 포스페이트 완충액을 단계-iv의 용액에 부가하고 잘 혼합하였다. pH를 확인하고 또 필요한 경우 필요한 양의 수 산화 나트륨(1N)을 부가하여 용액의 pH를 5.5±0.5로 조절하였 다.
단계-vi: 필요한 양의 n-도데실-베타-D-말토피라노사이드를 단계-v의 용 액에 부가하고 완전히 용해될 때까지 잘 혼합하였다. 포스페이 트 완충액을 사용하여 부피를 구성하고 잘 혼합하였다.
Figure 112012026685778-pct00005
실시예-7: 기타 수마트립탄 염 조성물
적절한 수마트립탄 염을 취하는 것에 의해, 실시예-6에 기재된 바와 같은 과정을 따라 약학적 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 -8: 임상 시험 데이터
연구-1: 각각 0.1%, 0.15%, 0.2% 농도의 투과 향상제를 갖는 시험-1, 시험-2 및 시험-3에 의한 수마트립탄의 설페이트 염 및 Imitrex® 20 mg을 참조 생성물(도 4 참조)을 비강내 투여하기 위한 4-웨이 크로스오버(4-way corssover) 연구. (완료된 연구의 검체의 수 (n) = 21).
각 약물 용액(시험-1, 시험-2, 시험-3 및 참조)은 3-웨이 크로스오버 연구에서 워시아웃(washout) 기간은 적어도 7일로 하며, Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Germany, Valois Pharma, Le Neubourg, France, 또는 Becton Dickinson, New Jersey, USA에 의해 제조된 표준 측량 경비 스프레이 장치를 이용하여 100 마이크로리터 측량된 경비 스프레이로서 24명의 환자에게 투여하였다. 시간 간격, 예를 들어 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간마다 각 환자로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
시험-1에 대한 샘플: 수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.1%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
시험-2에 대한 샘플: 수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.15%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
시험-3에 대한 샘플: 수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.2%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
참조: Imitrex®[(수마트립탄) 경비 스프레이, 100 마이크로리터당 20 mg], 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline) 제조.
실시예 -9:
연구-2: 0.2%의 투과 향상제(도 1, 도 2 및 도 3 각각 참조)를 갖는 다양한 수마트립탄 염(포스페이트, 시트레이트 및 설페이트)의 비강내 투여의 3-웨이 크로스오버 연구
(완성된 연구의 검체의 수 (n) = 15)
각 약물 용액(수마트립탄의 포스페이트, 시트레이트 및 설페이트 염)은 3-웨이 크로스오버 연구에서 워시아웃(washout) 기간은 적어도 8일로 하며, Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Germany, Valois Pharma, Le Neubourg, France, 또는Becton Dickinson, New Jersey, USA에 의해 제조된 표준 측량 경비 스프레이 장치를 이용하여 100 마이크로리터 측량된 경비 스프레이로서 18명의 환자에게 투여하였다. 시간 간격, 예를 들어 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간마다 각 환자로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
수마트립탄의 포스페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.2%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
수마트립탄의 시트레이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.2%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.2%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
실시예 -10:
연구-3: 0.2%의 투과 향상제를 갖는 다양한 수마트립탄 설페이트 염의 비강내 투여의 3-웨이 크로스오버 연구; 참조물로서는 투과향상제와 Imitrex®를 갖지 않는 시험-2.
(완성된 연구의 검체의 수 (n) = 15)
각 약물 용액(시험-1, 시험-2, 및 참조 샘플)은 3-웨이 크로스오버 연구에서 워시아웃(washout) 기간은 적어도 4일로 하며, Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Germany, Valois Pharma, Le Neubourg, France, 또는 Becton Dickinson, New Jersey, USA에 의해 제조된 표준 측량 경비 스프레이 장치를 이용하여 100 마이크로리터 측량된 경비 스프레이로서 18명의 환자에게 투여하였다. 시간 간격, 예를 들어 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간마다 각 환자로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
시험-1에 사용된 샘플: 수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제(도데실 말토사이드) 약 0.2%를 가짐], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
시험-2에 사용된 샘플: 수마트립탄의 설페이트 염 조성물 20 mg 경비 스프레이[100 마이크로리터 스프레이당 20 mg의 최종 수마트립탄 농도이고 또 투과 향상제 사용하지 않음], 닥터 레디스 라보라토리스 리미티드(인디아) 제조.
참조: Imitrex®[(수마트립탄) 경비 스프레이, 100 마이크로리터당 20 mg], 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline) 제조.
시간 0 내지 무한대까지의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC0 - inf)
통계 AUC0 - inf (ng.h/mL)
연구 3
(0.2%)		 연구 2
(설페이트 염)		 연구 1
(0.2%)		 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
산술평균 114.70 135.52 125.18 107.67 142.57
표준편차 52.98 48.78 46.72 25.03 45.83
최대 222.44 201.58 201.46 169.32 258.86
중앙값 109.04 130.73 117.94 108.22 136.85
최소값 33.45 50.91 14.81 63.08 80.16
기하평균 101.68 125.64 112.78 104.98 136.27
CV% 46.19 36.0 37.33 23.25 32.15
수마트립탄에 대한 최대 혈장 농도(Cmax)
통계 Cmax (ng/mL)
연구 3 (0.2%) 연구 2
(설페이트 염)		 연구 1 (0.2%) 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
산술평균 60.50 84.98 83.69 44.78 85.30
표준편차 31.93 57.79 46.44 17.18 34.56
최대 110.88 213.11 173.43 81.22 186.33
중앙값 67.48 85.30 78.35 40.26 86.65
최소값 8.44 15.62 5.95 22.69 48.62
기하평균 48.65 67.68 67.54 41.96 79.95
CV% 55.05 68.01 55.50 38.37 40.52
수마트립탄에 대한 최대 혈장 농도까지의 시간(Tmax)
통계 Tmax(h)
연구 3 (0.2%) 연구 2
(설페이트 염)		 연구 1 (0.2%) 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
산술평균 0.21 0.24 0.21 0.43 0.161
표준편차 0.13 0.28 0.18 0.55 0.05
최대값 0.66 1.25 1.00 0.25 0.25
중앙값 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
최소값 0.083 0.083 0.083 0.083 0.083
CV% 62.97 114.74 84.84 127.76 30.76
시간 0 내지 Tmax 까지의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC0 - Tmax)
통계 AUC0 - Tmax (ng.h/mL)
연구 3 (0.2%) 연구 2
(설페이트 염)		 연구 1 (0.2%) 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)		 연구 3 (Imitrex
20 mg)
기하평균 4.51 5.99 6.22 3.39 12.99 13.54
산술평균 6.05 7.93 7.95 3.72 13.63 14.36
95% CI 4.3-7.8 4.9-11.0 6.0-9.9 3.0-4.5 11.6-15.7 12.2-16.5
AUC0 - inf에 대한 Cmax의 비율(Cmax/AUC0 - inf)
통계 Cmax/AUC0 - inf
연구 3 (0.2%) 연구 2
(설페이트 염)		 연구 1 (0.2%) 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
기하평균 0.47 0.53 0.59 0.18 0.47
산술평균 0.52 0.62 0.66 0.41 0.59
95% CI 0.5-0.54 0.5-0.71 0.6-0.71 0.37-0.44 0.57-0.62
시간 0 내지 2 시간의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC0 -2)
통계 AUC0 -2 (ng.h/mL)
연구 2
(설페이트 염)		 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
산술평균 63.81 44.97 68.07
표준편차 27.92 11.11 29.59
최대값 116.49 60.80 156.13
중앙값 69.08 46.57 61.11
최소값 22.05 25.79 38.39
기하평균 57.16 43.58 63.49
CV% 43.75 24.72 43.48
시간 0 내지 6 시간의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC0 -6)
통계 AUC0 -6 (ng.h/mL)
연구 2
(설페이트 염)		 연구 2
(포스페이트 염)		 연구 2
(시트레이트 염)
산술평균 68.08 88.98 44.97
표준편차 29.60 21.87 11.12
최대값 156.13 142.27 60.80
중앙값 61.12 91.46 46.58
최소값 38.39 55.32 25.79
기하평균 63.50 86.50 43.59
CV% 43.48 24.58 24.72

Claims (78)

  1. 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드 및 트리데실 말토사이드로부터 선택된 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물 투여시 30분 미만의 Tmax 값을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 8 범위의 pH 값으로 조절된 비강내 투여용 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 수마트립탄의 염은 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트 및 포르메이트로부터 선택되는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  6. 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드 및 트리데실 말토사이드로부터 선택된 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 8 범위의 pH 값으로 조절된 비강내 투여용 약학적 조성물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 경비 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 경비 투여시 0.3 이상의 AUC0-inf에 대한 Cmax의 비율을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  10. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 알킬 글리코사이드의 양이 0.1 중량% 이상인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항 또는 제6항에 있어서, 편두통에 걸렸거나 또는 걸리기 쉬운 인간 치료를 위한 비강내 투여용 약학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 수마트립탄의 시트레이트 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드 및 트리데실 말토사이드로부터 선택된 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서, 비강내 투여시 15분 이하의 Tmax 값을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 수마트립탄의 염, 약학적으로 허용되는 비히클, 및 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드 및 트리데실 말토사이드로부터 선택된 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서, 비강내 투여시 조성물이 수마트립탄의 피하 투여와 동등한 Tmax를 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 제19항 또는 제21항에 있어서, 상기 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르는 0.05 내지 3.0%의 농도로 존재하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  24. 제 21항에 있어서, 상기 Tmax는 4 내지 15분 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제 1항에 있어서, 22 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0-2를 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  38. 제 21항에 있어서, 22 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0-2를 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, 25 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0-6을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  40. 제 21항에 있어서, 25 내지 160 ng.h/mL 범위의 AUC0-6을 제공하는 비강내 투여용 약학적 조성물.
  41. 제 1항에 있어서, Cmax가 14 내지 214 ng/mL 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  42. a) 수마트립탄의 염 또는 그의 생리학적으로 허용되는 용매화물; 및 b) 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드 및 트리데실 말토사이드로부터 선택된 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르를 포함하는 비강내 투여용 약학적 조성물로서,
    비강내 투여시 i) 시간 Tmax에서 Cmax, ii) 시간 Tmax2 에서 Cmax2, iii) 시간 Tmin에서 Cmin, 및 iv) AUCTmin-inf에 대한 Cmax2의 비율을 제공하며, 상기 Tmin는 상기 Tmax 보다 이후이고 또 상기 Tmax2 보다 이르며, 상기 Cmax 및 상기 Tmax는 피하 투여의 특징이며 또 상기 AUCTmin-inf는 상기 알킬글리코사이드 또는 당류 알킬 에스테르 없이 비강내 투여의 특징인,
    비강내 투여용 약학적 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 Tmax가 4.5 내지 15분 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  44. 제 42항에 있어서, 상기 Tmax2는 30 내지 120분 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  45. 제 42항에 있어서, 상기 Cmax는 14 내지 214 ng/mL 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  46. 제 42항에 있어서, 상기 Cmax2는 9 내지 80 ng/mL 범위인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  47. 제 42항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 비히클은 액체인 비강내 투여용 약학적 조성물.
  48. 삭제
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