KR20190099245A - Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도 - Google Patents

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마르티나 델베크
미하엘 한
우도 알부스
도리스 게링
브죄른 로젠스타인
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Abstract

본 발명은 효능이 강하고 선택적인 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 함유하는 신규 제약 투여 형태, 및 수면-관련 호흡 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

TASK-1 및 TASK-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도
본 출원은 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 효능이 강하고 선택적인 억제제를 포함하는 신규 투여량 투여 형태 및 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
칼륨 채널은 수많은 상이한 생리학적 과정에 관여하는 사실상 도처에 있는 막 단백질이다. 이것은 또한 뉴런 및 근육 세포의 막 전위 및 전기 흥분성의 조절을 포함한다. 칼륨 채널은 막관통 도메인의 수 (2, 4 또는 6)가 상이한 세 가지 주요 군으로 나뉜다. 2개의 기공-형성 도메인이 4개의 막관통 도메인에 의해 플랭크되어 있는 칼륨 채널의 군은 K2P 채널 (2-기공 도메인 K +)로 지칭된다. 기능적으로, K2P 채널은 실질적으로 시간- 및 전압-독립적으로, K+ 배경 전류를 매개하며, 휴지 막 전위의 유지에 대한 그들의 기여는 결정적이다. K2P 채널의 패밀리는 서열, 구조 및 기능의 유사성에 기초하여, 6개의 서브패밀리로 나뉘어진 15개의 구성원을 포함한다: TWIK (탠덤 기공 도메인 할로탄 억제된 K+ 채널), TREK (TWIK-관련 K+ 채널), TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널), TALK (TWIK-관련 알칼리성 pH 활성화된 K+ 채널), THIK (탠덤 기공 도메인 할로탄 억제된 K+ 채널) 및 TRESK (TWIK-관련 척수 K+ 채널).
TASK (TWIK-관련 산-감수성 K + 채널) 서브패밀리의 TASK-1 (KCNK3 또는 K2P3.1) 및 TASK-3 (KCNK9 또는 K2P9.1)이 특히 중요하다. 기능적으로, 이들 채널은 전압-독립적 동역학의 유지 동안에, 이들은 이들을 통해 흐르는 "누설" 또는 "배경" 전류를 갖고, 이들은 그의 활성을 증가시키거나 감소시킴으로써 수많은 생리학적 및 병리학적 영향에 반응한다는 점을 특징으로 한다. TASK 채널의 특징은 세포외 pH의 변화에 민감한 반응이다: 채널은 산성 pH에서 억제되고 알칼리성 pH에서 활성화된다.
TASK-1 및 TASK-3 채널은 호흡 조절에 역할을 한다. 두 채널 모두 뇌간의 호흡 중추의 호흡 뉴런에서, 특히 호흡 리듬 (프리-뵈트징어(pre-Boetzinger) 복합체를 가진 복측 호흡 군)을 생성하는 뉴런에서, 및 노르아드레날린작동성 청반(Locus caeruleus)에서, 및 또한 봉선 핵의 세로토닌작동성 뉴런에서 발현된다. pH 의존성으로 인해, 여기서 TASK 채널은 세포외 pH의 변화를 상응하는 세포 신호로 번역하는 센서의 기능을 갖는다 [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 및 TASK-3은 혈액의 pH 및 O2 및 CO2 함량을 측정하고 신호를 뇌간의 호흡 중추로 전송하여 호흡을 조절하는 곁신경절인 경동맥 소체(Glomus caroticum)에서 또한 발현된다. TASK-1 녹-아웃 마우스가 저산소증 및 정상 산소증의 고탄산혈증에 대한 감소된 환기 반응 (호흡률 및 1회 호흡량의 증가)을 갖는 것으로 나타났다 [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. 더욱이, TASK-1 및 TASK-3 채널은 상기도를 개방된 상태로 유지하는데 중요한 역할을 하는, XII번째 뇌신경인 설하 신경(Nervus hypoglossus)의 운동뉴런에서 입증되었다 [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, 나노몰 범위로 TASK-1 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제의 비강 투여는 인두 기도 근육계의 허탈성의 억제 및 상기도의 음압 반사의 민감화를 야기하였다. 칼륨 채널 차단제의 비강 투여는 상기도의 기계수용체를 탈분극시키고, 음압 반사의 활성화를 통해, 상기도의 근육계의 활성 증가를 야기하여, 상기도를 안정화시키고 허탈을 예방한다고 가정된다. 상기도의 안정화 덕분으로, TASK 채널 차단은 폐쇄성 수면 무호흡 및 또한 코골이에 매우 중요할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상기도 폐쇄의 반복적 삽화적 사건을 특징으로 하는 수면-관련 호흡 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 두 개의 반대되는 힘의 상호작용에 의해 상기도의 열림이 보장된다. 상기도의 근육계의 팽창 효과는 음성 관내 압력을 상쇄시켜, 루멘을 수축시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡기 근육의 능동 수축은 기도에 음압을 생성시켜, 호흡의 원동력이 된다. 상기도의 안정성은 실질적으로 상기도의 확장하는 근육의 협응력 및 수축 특성에 의해 결정된다.
턱끝혀근(Musculus genioglossus)은 OSA의 발병기전에 결정적인 역할을 한다. 턱끝혀근의 활성은 팽창 보상 메커니즘이라는 의미에서 인두의 압력이 감소함에 따라 증가한다. 설하 신경에 의해 신경지배되어, 이는 혀를 앞쪽으로 그리고 아래쪽으로 구동시켜, 인두 기도를 넓힌다 [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. 상기도의 확장 근육의 텐션닝은 특히 비강/인두의 기계수용체/스트레치 수용체를 통해 조정된다 [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. 심각한 수면 무호흡을 앓고 있는 수면 중인 환자에서, 상기도의 국소 마취하에 턱끝혀근의 활성의 추가 감소가 관찰될 수 있다 [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. OSA를 앓고 있는 환자는 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 심근 경색 및 뇌졸중의 결과로서 높은 사망률 및 이환율을 가진다 [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
중추성 수면 무호흡의 경우에, 손상된 뇌 기능 및 손상된 호흡 조절로 인해, 호흡 구동의 삽화적 억제가 있다. 중추 호흡 장애는 기계적 호흡 정지를 결과하고, 즉 이들 삽화적 사건 동안에 어떠한 호흡 활성도 없으며; 일시적으로, 횡경막을 포함한 모든 호흡기 근육은 쉬고 있다. 중추성 수면 무호흡의 경우에, 상기도의 어떠한 폐쇄도 없다.
원발성 코골이의 경우에, 마찬가지로 상기도의 어떠한 폐쇄도 없다. 그러나, 상기도의 수축 때문에, 들이쉬고 내쉬는 공기의 유량이 증가한다. 이것은, 이완 근육계와 함께, 구강 및 인두의 연 조직이 공기 흐름에서 불규칙 진동하게 한다. 그 다음에 이 부드러운 진동은 전형적인 코골이 소음을 생성시킨다.
폐쇄성 코골이 (상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 호흡저하 증후군)은 수면 동안에 상기도의 반복적 부분 폐쇄에 의해 야기된다. 이는 증가된 기도 저항을 결과하고 따라서 흉강내 압력이 상당히 변동하여 호흡 작업의 증가를 결과한다. 들숨 동안에, 흉막내 음압의 발달은 OSA 동안에 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 직면되는 것들과 유사한 값에 도달할 수 있다. 심장, 순환 및 수면의 질에 대한 병리생리학적 결과는 폐쇄성 수면 무호흡의 결과와 상응한다. OSA에서와 같이, 발병기전은 수면 중 들숨 동안에 인두-확창 근육의 손상된 반사 메커니즘으로 가정될 수 있다. 빈번히, 폐쇄성 코골이는 OSA의 예비 단계이다 [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
코골이 및 OSA에 대한 현재 이용 가능한 치료 가능성은 제한적이다. 표면-활성 물질의 혼합물은 1980년대 이래로 상기도 및 코골이의 저항성을 감소시키고자 하는 것으로 공지되어 있다 [Widdicombe and Davies, Eur Resp J 1, 785-791 (1988)]. 이들 혼합물은 NaCl, 글리세롤, 폴리소르베이트 80 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 이들 혼합물을 인두에 주사하여 투여한 개에서의 실험으로부터, 이들 혼합물은 상기도의 저항을 감소시키고, 숨을 들이쉴 때와 숨을 내쉴 때 턱끝혀근의 활성을 증가시키고 코골이 소음을 감소시키는 것으로 결론지었다. OSA는 위딕컴(Widdicombe)에 의한 논문에서 언급되지 않았으며, 이 모델에서는 무호흡을 야기하는 상기도의 허탈을 예방할 수 있는 것으로 또한 나타나지 않았다. 따라서 위딕컴 및 다비즈(Davies)의 모델은 OSA를 예측하지 않는다.
0.26% 글리세롤, 0.2% 폴리소르베이트 80, 0.9% 염화나트륨 및 0.15% 포타슘 소르베이트 (벤즈알코늄 클로라이드 없이)로 이루어진 조성물은 코골이를 위한 요법으로서 아소노(Asonor)®로서 시판되고 있다. 코펜하겐에 있는 대학 주립 병원 (University State Hospital)의 한 연구에서, 폴리소르베이트 80이 없는 "아소노®"와 비교하여 코골이 개선과 관련하여 아소노®의 비강 투여의 효능을 조사하였다. 아소노® 및 폴리소르베이트 80이 없는 "아소노®" 둘 다 코골이의 상당한 개선을 초래하였다 [덴마크 코펜하겐 대학 주립 병원의 신경과로부터의 보고서. 코골이 및 수면 무호흡에 미치는 아소노® 및 폴리글리코시드 80의 비강 적용의 영향(The effect of nasal application of Asonor® and Polyglycoside 80 on snoring and sleep apnoea), 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf].
EP 2595685 B1 (미국 특허 번호 9,132,243 B1)은 액체 항-코콜이 물질을 포함하는 용기를 포함하는 의약품을 청구하며, 여기서 용기는 액체 항-코골이 물질을 제트류 형태로 비도 내로 직접 전달하도록 구성된 액체 출구 섹션을 포함한다. 액체 항-코골이 물질은 염화나트륨, 글리세롤, 폴리소르베이트 및 소듐 에데테이트 및 임의로 보존제로서의 포타슘 소르베이트를 포함하는 항-코골이 용액이다. 무호흡 또는 OSA에 대한 요법은 EP 2595685 B1 및 미국 특허 번호 9,132,243 B1의 원출원 서류에 개시되어 있지 않다. EP 2595685 B1은 코골이 및 호흡 정지 (무호흡)의 치료에서 사용하기 위해 기재된 항-코골이 물질을 청구한다.
OSA의 요법을 위한 어떠한 약리 요법도 현재 이용 가능하지 않다. 수술 및 구강 장치는 효능이 단지 제한적이다. 치료 표준은 지속 기도 양압 (CPAP) 시스템을 이용한 요법이다. 이 요법의 순응률은, 불편함으로 인해, 단지 50-70%이고 상기 시스템은 평균 하룻밤에 4시간 이하 사용된다.
TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 효능이 강하고 선택적인 억제제로서 작용하고 특히 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애 및 또한 기타 장애의 치료 및/또는 예방에 그와 같이 적합한 신규 물질이 PCT/EP2016/079973 및 PCT/EP2016/079544 (미공개)로부터 공지되어 있다.
비강 투여에 대해 EP 15199270.8 및 EP 15199268.2에 개시된 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 효능이 강하고 선택적인 억제제의 작용의 지속기간이 항상 충분한 것은 아니어서, 밤 동안에 재투여하게 하여 필요한 야간 휴식 또는 수면을 방해한다.
따라서, 본 발명의 목적은 CPAP 시스템을 사용한 치료에 대한 대안을 나타내는, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 약리 요법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 현재 요법 표준 (OSA의 요법: CPAP 시스템)과 비교하여, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방의 환자에 의한 순응률을 증가시키는 것이다. 이 목적을 위해, 이 대체 요법은 사용하기 간단하고 편안하여야 하며, 잠자는 사람을 방해하지 않아야 한다. 게다가, 이 대체 요법은 잠자기 전에 1일 1회 용량으로 반복 의약 투여 없이 누구의 방해도 받지 않는 야간 휴식을 가능하게 하여야 한다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약리학상 유효 물질을 잠자기 전에 1일 1회 비강 또는 인두 투여에 적합한 투여 형태로 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 적어도 4시간의 작용의 지속기간을 갖는, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약리학상 유효 물질을 제공하는 것이다.
비강 투여된 활성 성분의 작용의 지속기간을 연장시키는 것은 어렵다. 생리 조건으로 인해, 상피 세포에서 활성 성분, 입자, 캡슐 등의 체류 시간이 짧다. 상피는 모발-유사 구조, 섬모를 갖는 섬모 세포의 일부로 이루어진다. 이들은 섬모의 협응 운동에 의해 인후쪽으로 이송되어 버리는 점막층으로 덮여 있다. 외래 입자 및 미생물은 비강 흡수 후 점막층에 부착된 채로 있으며 점액질과 함께 점액섬모 청소에 의해 인후 및 식도쪽으로 이송된다. 따라서, 점액섬모 청소는 활성 성분의 비강 흡수를 상쇄시키고, 특히 장기적인 효과를 달성하기 위한 도전과제이다. 점액 유량은 분당 약 5 mm이므로 15-20 분마다 재개된다. 따라서 15분의 청소 반감기가 비강 투여된 용액 및 분말에 대해 또한 결정되었고 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], 따라서 활성 성분은 원칙적으로 효과를 달성하기 위해 점액질 상에 단지 잠시 남아 있다.
비강 투여 후에 효과의 연장을 달성하는 방법은 활성 성분과 코 내의 흡수 부위, 즉 상피 세포 사이의 접촉 시간을 연장시키는 것이다. 코 내의 의약의 흡수는 장기적인 접촉 시간에 의해 증가된다. 활성 성분 섭취는 더 오랜 기간에 걸쳐 발생할 수 있으므로, 첫째로 장기적인 효과 및 작용의 지속 시간이 달성될 수 있고 둘째로 흡수된 의약의 총량이 증가될 수 있다. 활성 성분과 상피 세포 사이의 접촉 시간을 증가시키는 방법은, 특히, 점도 증가, 생체결합성 중합체의 사용 또는 미세입자의 사용이다.
페닝톤(Pennington) 등은 1988년에 이미 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 비강 투여된 용액의 점도를 증가시킴으로써 청소율이 감소됨을 나타낼 수 있었다 [Pennington et al., Int J Pharm. 43, 221-224 (1988)]. 중합체 비율이 증가하고 따라서 점도가 증가함에 따라, 반감기는 1시간에서 2.2시간으로 증가하였다. 일룸(Illum) 등 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)]에 의해 관찰된 15분의 용액의 반감기와 비교하여, 점도의 증가는 따라서 반감기의 뚜렷한 연장을 야기하였다. 그러나, 점성 용액 및 반고체 시스템 예컨대 겔, 크림 및 연고는 저점도 제제보다 적용하기가 더 어려울 수 있다. 스프레이를 통한 분무화는 더 이상 가능하지 않으며 반고체 시스템의 경우에 도포기를 활용한 정밀한 투여량이 어렵다. 게다가, 비강 적용된 반고체 시스템은 비강 호흡을 방해할 수 있는 막힘을 야기할 수 있다. 더 높은 점도의 용액 및 즉시 적용 가능한 겔의 투여 이외에, 계내 겔의 투여가 또한 상상될 수 있다 [Majithiya et al., AAPS PharmSciTech 7 (3), Article 67 (2006)]. 여기서 겔화는, 예를 들어 온도 변화, pH의 변화에 의해 또는 이온의 존재에 의해 코 안에서 처음에 촉발된다. 이러한 방식으로, 저점도 용액을 적용할 수 있고, 점성 제제는 침착 부위, 즉 코 점막에서의 겔화 후에 이용 가능하며, 그로부터 긍정적인 효과를 갖는다. 따라서 계량 시스템을 정밀하고 간단한 투여를 가능하게 하는 투여를 위해 사용할 수 있다. 그러나, 이들은 겔 형성이 정밀하게 협응되어야 하기 때문에 복잡하고 정교한 투여 형태이다. 예를 들어, 겔화가 온도 변화에 의해 야기되는 경우, 겔화는 생리적 온도에서 단지 촉발되고 저장시에 여전히 억제되는 것이 보장되어야 한다. 따라서, 한편으로는 조기 겔화를 방지하기 위해 저장 및 취급에 대한 특정 요건이 적용되며, 한편 다른 한편으로는, 이와 같은 민감한 시스템의 개발 및 제조의 복잡성은 매우 높다.
전분 및 키토산은 생체결합성 중합체로서 빈번히 사용된다 [Illum et al., J Controlled Release 87, 187-198 (2003)]. 키토산은 생체결합성 폴리사카라이드이며 상피 세포 및 점막층과 현저하게 상호작용할 수 있다. 이로써 막을 통한 활성 성분 수송을 가능하게 하는 더 긴 접촉 시간이 초래된다. 키토산은 문헌에서 널리 사용되나, 시험관내 실험에서 주로 사용된다. 키토산은 현재 비강 투여에 대한 승인을 받지 못했으며 (FDA 약물 데이터베이스, 승인된 의약품에 대한 불활성 성분 검색), 만성 비강 투여에 대한 잠재적 장기간 독성은 충분히 조사되지 않았다.
비강 활성 성분 투여 후 효과를 연장시키는 추가 가능성은 중합체성 미세입자내 활성 성분의 캡슐화이다 [Cerchiara et al., Eur J Pharm Biopharm. 61, 195-200 (2005)]. 이 목적을 위해, 활성 성분은 물에서의 저 용해도를 가진 적합한 중합체, 또는 중합체 조합물 내에 포매되어, 활성 성분-함유 미세입자의 코 점막으로의 부착을 추가적으로 가능하게 한다. 이 투여 형태를 코에 도입한 후, 활성 성분은 사용된 중합체의 특성에 따라, 확산 및/또는 중합체 분해/침식에 의해 미세입자로부터 시간-지연 방식으로 방출되어, 작용 부위에서 활성 성분의 작용의 장기적인 지속기간을 결과한다. 미세입자를 구성하는 중합체 조합물이 코 점막에 부착하는 특성을 추가적으로 갖는 경우, 비강 도입된 의약의 장기적인 체류 시간 및 따라서 작용의 지속기간이 예상된다. 따라서 단지 미세입자와 생체결합성 중합체의 조합은 비강 투여에 대한 작용의 지속기간을 연장하기 위한 많은 기재된 방법을 나타내는데, 그 이유는 여기서 두 가지 원칙 - 지연 방출 및 증가된 접촉 시간 - 이 조합되기 때문이다. 이 경우에, 미세입자는 생체결합성 중합체로부터 직접 제조될 수 있거나 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], 다른 중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA)를 사용하여 미세입자를 제조할 수 있으며, 그 다음에 이를 추가 단계에서 생체결합성 중합체로 코팅할 수 있다 [Pawar et al., Am Assoc Pharmac Sci J 12, 130-137 (2010)].
상기 기재된 미세입자의 사용 이외에, 활성 성분 방출은 용해된 활성 성분 대신에 현탁된 활성 성분의 사용에 의해 또한 연장될 수 있다. 이 목적을 위해, 사용된 활성 성분은 예를 들어 (활성 성분 미세입자로의 분쇄) 미세화되고 액상으로 혼입된다 (현탁된다). 코의 투여 후, 활성 성분 입자는 작용 부위에서 지연된 방식으로 용해된다. 단지 용해된 활성 성분이 코 점막을 통해 흡수된 다음에 효과적일 수 있다. 활성 효과의 연장을 결정하는 용해 동역학은, 특히, 사용된 활성 성분의 물리화학적 특성 (예를 들어 용해도, 입자 크기)에 좌우된다. 글루코코르티코이드의 결정 현탁액을 투여함으로써, 예를 들어 효과의 국소 연장이 달성될 수 있다 [Rygg et al., Pharm Res. 33, 909-921(2016)].
비강 투여 후 효과를 연장을 목표로 결정 현탁액 중에서 활성 성분의 프로세싱 및 중합체성 미세입자 중에서 활성 성분의 캡슐화는 수많은 단점과 관련된다.
첫째, 이러한 투여 형태의 제조는, 예를 들어, 활성 성분 용액과 비교하여 기술적으로 수배 더 복잡하다. 예를 들어, 결정 현탁액 및 중합체성 미세입자의 제조는 최종 투여 형태의 품질에 상당히 영향을 미치는 다수의 연속 공정 단계를 필요로 한다. 이러한 복합 투여 형태의 기능성은 저장 안정성의 부족으로 인해 바람직하지 않게 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 결정 현탁액은, 예를 들어, 저장 동안에 입자 침강 (침강물 형성 포함) 및/또는 1차 입자 크기에 대한 변화를 나타내어, 투여 형태 내에서 불균질성을 야기하고 따라서 투여 오류를 야기한다.
둘째로, 결정 현탁액 및 중합체성 미세입자의 제조는 비강 투여 후에 국소적 불내성/자극을 결과할 수 있는 수많은 안정화제 및 중합체성 매트릭스 형성제의 사용을 필요로 한다. 예를 들어, 수많은 안정화제가 섬모 운동성, 세포 용해 및 효소의 불활성화에 바람직하지 않은 영향을 야기할 수 있다는 것이 공지되어 있다 [Schinichiro et al., Int J Pharm. 9, 173-184 (1981)]. 미세입자의 매트릭스 형성제로서 빈번히 사용되는, 중합체 예컨대 생체재흡수성 폴리에스테르 (예를 들어 PLGA)의 가수분해적 분해 동안에, 분해 산물 (예를 들어 락트산 및 글리콜산)의 방출이 발생하여, 국부적 pH를 상당히 낮출 수 있고, 그로 인해 국부적 자극이 발생할 수 있다. 국부적 자극은 입자 자체에 의해 또한 촉발될 수 있다.
게다가, 활성 성분의 지연 방출 및 용해를 동반하는, 미립자 시스템 예컨대 결정 현탁액 및 중합체성 미세입자의 단지 사용은, 수송되어 나와 점액섬모 청소에 의한 흡수 전에 용해되지 않은 입자로서 삼켜지는 용량의 비-재현가능 비율을 야기할 수 있다. 결국 활성 성분을 삼키는 것은 노출에서의 큰 가변성을 야기할 수 있다 [Malinovsky et al., Br J Anaesthesia 77, 203-207 (1996)].
더욱이, 결정 현탁액과 중합체성 미세입자의 사용은 복잡한 사용 지침과 관련되어, 적용 오류를 야기할 수 있어, 결국 원하는 치료 반응을 위태롭게 한다.
비강 투여된 활성 성분, 예컨대 점성 시스템, 결정 현탁액 및 미세입자의 효과를 연장시키기 위해 기재된 접근법의 단점은, 따라서 생산에서의 높은 지출, 이들 투여 형태의 복잡성, 노출에서의 높은 가변성의 위험 및 특히 비강 치료에 사용되는 보조제 (예를 들어 중합체)의 부적당한 안전성이다.
본 발명에서 놀랍게도, 1% 내지 100% w/v 글리세롤 중 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제제의 비강 투여가 용량에 따라, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 작용의 지속기간을 상당히 연장시키는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 제제가 4 내지 8의 pH를 갖는, 1% 내지 100% w/v 글리세롤 및 임의로 적어도 1종의 보조제 중에 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제를 제공한다.
pH 조절제 및 가용화제를 글리세롤의 첨가 없이 포함하는 제제 중 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비강 또는 인두 투여는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 용량을 증가시키는 경우에도 작용의 지속기간의 연장을 야기하지 않았다.
놀랍게도, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고 글리세롤과 구조적으로 매우 유사한 20% w/v의 프로필렌 글리콜 (글리세롤 대신에), 및 pH 조절제 및 가용화제를 포함하는 제제는, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 작용의 지속기간의 어떠한 연장도 나타내지 않았다.
또한, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25% w/v의 점도-증강 물질 Na 카르복시메틸 셀룰로스 (Na-CMC) (글리세롤 대신에), 및 pH 조절제 및 가용화제를 포함하는 제제는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 작용의 지속기간의 어떠한 연장도 나타내지 않았다. 이는 글리세롤의 첨가로 인한 점도의 증가가 본 발명에 따른 제제로 관찰된 작용의 지속기간의 연장에 대한 결정적인 이유가 될 수 없음을 나타낸다.
활성 성분이 없는 pH 조절제 중의 가용화제 및 2.13% w/v 글리세롤을 포함하는 조성물은 본 발명에서 어떠한 효과도 또한 나타내지 않았다. 이는 0.26% 글리세롤, 0.2% 폴리소르베이트 80, 0.9% 염화나트륨 및 0.15% 포타슘 소르베이트로 이루어진 상기에 언급한 아소노®라는 상표명으로 이용 가능한 조성물에 대해 코골이의 상당한 개선이 관찰되었다는 점을 고려하면 놀랍다. 동일한 효과가 0.26% 글리세롤, 0.9% 염화나트륨 및 0.15% 포타슘 소르베이트로 이루어진, 즉 폴리소르베이트 80의 부재하에 조성물에 대해서 또한 관찰되었다 [덴마크 코펜하겐 대학 주립 병원의 신경과로부터의 보고서. 코골이 및 수면 무호흡에 미치는 아소노® 및 폴리글리코시드 80의 비강 적용의 영향(The effect of nasal application of Asonor® and Polyglycoside 80 on snoring and sleep apnoea), 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf]. 위딕컴 등은 숨을 들이쉴 때와 숨을 내쉴 때 둘 다에서 상기도의 근육계의 긴장을 증가시키는, 염화나트륨, 글리세롤, 폴리소르베이트 80 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 인용된 혼합물이, 인두의 확장기 근육을 수축시키는 상기도의 반사에 직접적으로 또는 2차적으로 영향을 준다는 것을 시사한다. 영향을 받는 정확한 자극 또는 가능한 수용체는 공지되어 있지 않다. 본 발명이 기초로 하는 마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, 본 발명에 따른 조성물의 비강 투여는 그에 반해서 상기도의 음압 반사의 민감화에 의해 야기된, 들숨 동안에만 턱끝혀근의 증가된 활성을 야기하였으며, 이는 각각의 경우 숨을 들이쉴 때 인두 상기도 근육계의 허탈성의 완전한 억제를 결과하였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 미공개 PCT/EP2016/079973에서 약리학적 대안이 처음으로 기재되었기 때문에, CPAP에 의한 OSA의 물리 요법을 대체할 어떠한 출발점도 갖고 있지 않다. 또한, 현재 코골이를 위한 약리 요법이 전혀 없거나, 단지 매우 제한적이므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 심지어 여기서 본 발명에 도달하기 위한 어떠한 출발점도 갖지 않았을 것이다. 비록 PCT/EP2016/079973에 기재된 TASK-1 및/또는 TASK-3 억제제가 공지되어 있더라도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 작용의 지속기간을 연장시키기 위해 개설된 매우 간단하게 다루기 쉬운 용액이 성공적이라고 가정할 어떠한 이유도 없었을 것이다.
OSA에 관해서 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 효과의 몇시간 만큼의 연장은 표준 제제 보조제 글리세롤의 사용에 의해 달성될 수 있는 것이나 물리화학적 특성의 면에서 글리세롤과 밀접한 관련이 있는 프로필렌 글리콜에 의해서는 아니라는 점은 선행 기술에 어떠한 명시도 없다. 또한, 비강 투여된 활성 성분의 효과를 연장시키기 위해 선행 기술에 기재된 미세입자, 결정 현탁액 또는 생체결합성 시스템과 같은 복잡한 접근법을 사용하지 않고도 몇시간 만큼의 효과의 연장을 달성할 수 있다는 점은 선행 기술에 어떠한 명시도 없다.
게다가, 본 발명에 따른 제제를 활용한 효과의 연장은 제제 구성성분 글리세롤의 특정 농도 범위에서 단지 달성될 수 있다는 점은 선행 기술에 어떠한 명시도 없다. 제제 구성성분의 적합한 농도 범위의 명시는 선행 기술에서 또한 발견되지 않는다.
본 발명의 맥락에서, 안정한 제약 제제는 비강 또는 인두 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "비강" 및 "비강내"는 동의어로 사용된다.
본 발명의 맥락에서, 비강 투여에 적합한 안정한 제약 제제는 액체, 반고체 또는 고체 형태, 예를 들어 점비액, 비강 용액, 비강 겔, 비강 연고, 비강 크림 또는 분말상의 투여 형태의 제제이다.
본 발명의 맥락에서, 비강 투여는, 예를 들어, 비강 스프레이, 적하 피펫, 눌러 짜내는 플라스틱 병, 코모드(COMOD)® 시스템, 액체 분무기 (예를 들어 압전기 분무기, 노즐 또는 초음파 에어로졸 생성기, 연무 흡입기) 또는 반고체 제제 (시린지 튜브, 스패툴라) 및/또는 고체 제제 (분말)를 위한 계량 용량 에어로졸 또는 비강 도포기에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 투여는 비강 스프레이에 의해 수행된다.
본 발명의 맥락에서, 인두 투여에 적합한 안정한 제약 제제는 액체, 반고체 또는 고체 형태, 예를 들어 용액, 겔 또는 분말의 제제이다.
본 발명의 맥락에서, 인두 투여는 액체 분무기 (예를 들어 압전기 분무기, 노즐 또는 초음파 에어로졸 생성기, 펌프 스프레이) 또는 계량 용량 에어로졸을 사용한 흡입에 의해, 또는 기관지경 (점적 주입), 적하 피펫, 눌러 짜내는 플라스틱 병 또는 유사한 것을 사용한 국소 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 치료 효과는 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 감소로서 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치료 효과는 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 적어도 20% 만큼의 감소로서 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치료 효과는 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80% 만큼의 감소로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 작용의 지속기간은 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제를, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자에게 비강 또는 인두 투여 후 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 감소되는 기간으로서 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제를, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자에게 비강 또는 인두 투여 후 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 적어도 20% 만큼 감소되는 기간으로서 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제를, 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 가진 환자에게 비강 또는 인두 투여 후 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80% 만큼 감소되는 기간으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 작용의 지속기간은 적어도 3시간 또는 적어도 3.5시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 4.5시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 5.5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 6.5시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 7.5시간 또는 적어도 8시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 적어도 3시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 적어도 4시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 적어도 5시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용의 지속기간은 적어도 6시간이다.
본 발명의 맥락에서, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 3시간 또는 적어도 3.5시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 4.5시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 5.5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 6.5시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 7.5시간 또는 적어도 8시간의 작용의 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 3시간의 작용의 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 4시간의 작용의 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 5시간의 작용의 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 6시간의 작용의 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 보조제는 안정한 제약 제제에서, 예를 들어, pH의 조정 또는 안정화, 활성 성분의 용해도 증가, 제제의 미생물학적 및 물리적 안정화, 제제의 점도의 변형 또는 맛이나 외관의 개선을 목적으로 제공되는 물질이다.
본 발명의 맥락에서 보조제의 예는 pH 조절제, 가용화제, 항산화제, 안정화제, 증점제, 보존제, 긴장성을 조정하기 위한 물질, 방향제, 향료 또는 염료이다
본 발명은 임의적인 적어도 1종의 보조제가 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제, 적어도 1종의 안정화제, 적어도 1종의 증점제, 적어도 1종의 보존제, 적어도 1종의 장성 조정용 물질, 적어도 1종의 방향제, 적어도 1종의 향료 및 적어도 1종의 염료로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
본 발명의 맥락에서, pH 조절제는, 예를 들어, 완충제 예컨대 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염 및 인산 및 그의 염, 또는 무기 산 예컨대 염산, 붕산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산 또는 유기 산 예컨대 모노카르복실산 예컨대 옥소카르복실산 또는 폴리카르복실산, 또는 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨이다.
본 발명은 임의적인 적어도 1종의 pH 조절제가 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염, 인산 및 그의 염, 염산, 붕산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산, 옥소카르복실산, 폴리카르복실산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 포스페이트 완충제이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 포스페이트 완충제이며 이는 용액을 본 발명의 맥락에서 4 내지 8의 pH로 완충한다. 바람직한 pH 범위는 7 내지 8이다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제의 pH는 7이다.
본 발명의 맥락에서, 가용화제는, 예를 들어, 킬레이트제 (예를 들어 시클로덱스트린 및 소듐 EDTA (소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트)), 공용매 (예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디메틸아세트아미드), 및 계면활성제이다. 계면활성제의 군은, 예를 들어, 지방 알콜 (예를 들어 세틸 알콜), 인지질 (예를 들어 레시틴), 스테롤 (예를 들어 콜레스테롤), 담즙 염, 사포닌, 글리세롤 지방산 에스테르 (예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 트윈(Tween)®, 예를 들어 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 21 (폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 61 (폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 65 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 81 (폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 85 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트), 폴리소르베이트 120 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노이소스테아레이트)), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 스판(Span)®, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트 (스판® 20), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판® 65), 소르비탄 모노올레에이트 (스판® 80), 소르비탄 세스퀴올레에이트 (스판® 83), 소르비탄 트리올레에이트 (스판® 85), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리신올레에이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리신올레에이트), 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸-스테아릴 에테르), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 (예를 들어 폴록사머), 알킬 술페이트 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 세틸-스테아릴 술페이트), 알칼리 비누 (예를 들어 소듐 팔미테이트, 소듐 스테아레이트) 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 가용화제는 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 가용화제는 폴리소르베이트 80이다.
본 발명은 임의적인 적어도 1종의 가용화제가 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
계면활성제가 본 발명에 따른 제제에 가용화제로서 존재하는 경우, 이 계면활성제의 농도는 적어도 그의 임계 미셀 농도 (CMC)이고 많아야 비강 또는 인두 투여를 위한 최대 승인된 양이다. 폴리소르베이트 80의 CMC는 0.001% w/v이고 최대 제약상 승인된 농도는 10% w/v이다. 폴리소르베이트 80을 가용화제로서 사용할 때, 폴리소르베이트 80은 0.001-10% w/v, 또는 0.1-10% w/v, 또는 1-10% w/v 또는 5-10% w/v의 농도로 본 발명에 따른 제제에 존재한다. 대안적으로, 폴리소르베이트 80은 또한 15% w/v 이하 또는 20% w/v 이하의 농도로 본 발명에 따른 제제에 존재할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 항산화제는, 예를 들어, 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA, 질소로의 퍼지, 토코페롤, 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 술피트 (예를 들어 아황산나트륨, 아황산수소나트륨), 디술피트 (예를 들어 소듐 피로술피트), 아스코르브산 에스테르 또는 갈레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 항산화제는 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 항산화제는 부틸히드록시아니솔이다.
본 발명은 임의적인 적어도 1종의 항산화제가 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 제제가 4 내지 8의 pH를 갖는, 1% 내지 100% w/v 글리세롤 및 항산화제 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 보존제는, 예를 들어, 페놀성 물질 예컨대 페놀 또는 크레솔, 알콜 예컨대 에탄올, 클로로부탄올, 페닐에탄올, 또는 프로필렌 글리콜, 역성 비누 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 데히드로아세트산 및 황산 및 그의 염, 아황산수소나트륨, 파라벤 (메틸파라벤 및 프로필파라벤 포함) 또는 티오메르살이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 보존제는 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이다.
본 발명은 임의적인 적어도 1종의 보존제가 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
본 발명의 맥락에서, 긴장성을 조정하기 위한 물질은, 예를 들어, 염 (예를 들어 생리학상 허용되는 반대이온을 가진 플라즈마 양이온의), 당류 (예를 들어 글루코스, 수크로스), 당 알콜 (예를 들어 만니톨, 소르비톨), 글리콜 (예를 들어 프로필렌 글리콜) 및 다른 비이온성 폴리올 물질이다.
본 발명의 맥락에서, 증점제는, 예를 들어, 천연 고무, 알긴산, 펙틴, 전분 및 전분 유도체, 젤라틴, 폴록사머 (에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체) 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 또는 비닐 중합체이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제 및 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 항산화제 및 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제 및 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제 및 적어도 1종의 보존제를 포함한다.
본 발명은 2 내지 50% w/v 글리세롤, 1 내지 10%의 가용화제, 97% w/v 이하의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제를 포함하는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 또한 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 1% w/v 내지 100% w/v 글리세롤을 포함하고 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 가용화제 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제를 포함하는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 제제의 동적 점도 (20℃에서)는 0.5 내지 1480 mPa*s, 바람직하게는 1.0 내지 140 mPa*s이다. 비강 스프레이에 의한 비강 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 1.0 내지 140 mPa*s의 동적 점도 (20℃에서)를 갖는다. 점비액에 의한 비강 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 1.0 내지 1480 mPa*s의 동적 점도 (20℃에서)를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태는 0.5 - 200 mPa*s, 바람직하게는 1 - 20 mPa*s의 20℃에서의 점도를 갖는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
포스페이트 완충제 중 2.5% w/v의 85% 글리세롤 용액 및 10% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 본 발명에 따른 한 제제는 약 2 mPa*s의 동적 점도를 갖는다.
본 발명의 맥락에서, 분무된 제제 중의 바람직한 액적 크기 (중앙 부피 직경으로 명시)는 5 내지 300 μm, 바람직하게는 30 내지 100 μm이다. 이것은 투여가 비강 또는 인두인지의 여부와는 관계없다.
본 발명의 한 실시양태는 비강 스프레이로서 투여되고 5 - 300 μm, 바람직하게는 30 - 100 μm의 중앙 부피 직경으로서 액적 크기를 갖는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 글리세롤은 글리세린과 동의어이다.
본 발명의 맥락에서, 명세 사항 "1% w/v 글리세롤"은 1% w/v의 무수 글리세롤 농도를 의미하며, 이는 85% 글리세롤 용액의 1.18% w/v 농도에 상응한다.
글리세롤 (무수)의 추가 농도 [% w/v]는 85% 글리세롤 용액의 하기 농도에 상응한다:
Figure pct00001
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 1% w/v 내지 100% w/v 또는 1% w/v 내지 90% w/v 또는 1% w/v 내지 80% w/v 또는 1% w/v 내지 70% w/v 또는 1% w/v 내지 60% w/v 또는 1% w/v 내지 50% w/v 또는 1% w/v 내지 40% w/v 또는 1% w/v 내지 30% w/v 또는 1% w/v 내지 20% w/v 또는 1% w/v 내지 10% w/v 또는 1% w/v 내지 5% w/v 또는 2% w/v 내지 100% w/v 또는 2% w/v 내지 90% w/v 또는 2% w/v 내지 80% w/v 또는 2% w/v 내지 70% w/v 또는 2% w/v 내지 60% w/v 또는 2% w/v 내지 50% w/v 또는 2% w/v 내지 40% w/v 또는 2% w/v 내지 30% w/v 또는 2% w/v 내지 20% w/v 또는 2% w/v 내지 10% w/v 또는 2% w/v 내지 5% w/v 또는 2% w/v 또는 5% w/v 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 85% 글리세롤 용액의 2.5-5% w/v를 포함한다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 85% 글리세롤 용액의 2.5% w/v를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 활성 성분은 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제, 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 정의된다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 PCT/EP2016/079973에 기재된 화합물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00002
[상기 식에서
R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고
R2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내며, 여기서 고리 CH2기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00003
여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고,
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있다],
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R1이 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내고
R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00004
여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고
R6은 수소이거나 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타내는 것인 상기에 주어진 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R1이 염소 또는 브로민을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R1이 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R2가 화학식 (a)의 페닐 기를 나타내며
Figure pct00005
여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R2가 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00006
여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R5는 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고
R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
R1이 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고
R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
또는 화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00007
여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물,
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 특정된 개별 라디칼 정의는 특정된 라디칼의 각각의 조합과는 관계없이, 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 원하는 바와 같이 또한 대체된다.
매우 특히 바람직한 것은 상기 언급한 바람직한 범위 중 2종 이상의 조합이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 표 1의 화합물로 선택된 것인 그러한 제제이다. 이들 화합물의 합성은 PCT/EP2016/079973에 기재되어 있다.
<표 1>
PCT/EP2016/079973의 화합물
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
Figure pct00012
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 그러한 제제이다.
또한, 본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논인 그러한 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여가 비강 스프레이, 점비액, 비강 용액, 분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 용량 에어로졸 또는 반고체 겔에 의해 보조되는 것인 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 작용의 지속기간이 적어도 3시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 작용의 지속기간이 적어도 4시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 작용의 지속기간이 적어도 5시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 작용의 지속기간이 적어도 6시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 3시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 8시간인, 2% 내지 5% w/v 글리세롤 및 1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 3시간인, 2% 내지 5% w/v 글리세롤 및 1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 4시간인, 2% 내지 5% w/v 글리세롤 및 1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 5시간인, 2% 내지 5% w/v 글리세롤 및 1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 6시간인, 2% 내지 5% w/v 글리세롤 및 1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 치료 유효량의, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명에 따른 제제는 단독으로 사용될 수 있거나, 필요한 경우, 1종 이상의 다른 약리학상 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있되, 단, 이 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않는다. 따라서, 본 발명은, 특별히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 1종의 본 발명의 제제 및 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 다음을 포함한다:
· 호흡 자극제, 예로서 그리고 바람직하게는 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
· 정신자극제, 예로서 그리고 바람직하게는 모다피닐 또는 아르모다피닐;
· 암페타민 및 암페타민 유도체, 예로서 그리고 바람직하게는 암페타민, 메타암페타민 또는 메틸페니데이트;
· 세로토닌 재흡수 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
· 세로토닌 전구체, 예로서 그리고 바람직하게는 L-트립토판;
· 선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 벤라팍신 또는 둘록세틴;
· 노르아드레날린작동성 및 특히 세로토닌성 항우울제, 예로서 그리고 바람직하게는 미르타자핀;
· 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 레복세틴;
· 트리시클릭 항우울제, 예로서 그리고 바람직하게는 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
· 알파2-아드레날린작동성 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 클로니딘;
· GABA 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 바클로펜;
· 알파 교감신경흥분제, 예로서 그리고 바람직하게는 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 나파졸린, 테트리졸린 또는 트라마졸린;
· 글루코코르티코이드, 예로서 그리고 바람직하게는 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
· 카나비노이드 수용체 효능제;
· 카르보안히드라제 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로페나미드;
· 오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
· 콜린에스테라제 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
· N-메틸-D-아스파르테이트 및 글루타메이트 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 아만타딘, 메만틴 또는 사벨루졸;
· 니코틴 수용체 효능제;
· 류코트리엔 수용체 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 몬테루카스트 또는 트리페루카스트;
· 도파민 수용체 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 드롬페리돈, 메토클로프라미드 또는 벤즈아미드, 부티로페논 또는 페노티아진 유도체;
· 식욕 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 카나비노이드 수용체 길항제;
· 양성자 펌프 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸;
· 유기 질산염 및 NO 공여체, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입된 NO;
· 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특별히 PDE5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
· 수용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-독립적 활성제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
· 수용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-독립적 그러나 헴-의존적 자극제, 예컨대 특히 리옥시구아트, 베리시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
· 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
· 엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄(sitaxsentan);
· 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
· 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특별히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제의 억제제 (이 맥락에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13의) 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
· 그의 수용체에 대한 세로토닌의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제 예컨대 PRX-08066;
· 성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
· Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
· 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 에토목시어, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타진;
· 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 그리고 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터, 예로서 그리고 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
· 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료를 위해 사용된 바와 같은 항-폐쇄제, 예로서 그리고 바람직하게는 베타-아드레날린작동성 수용체 (베타-모방체)의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터;
· 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 그리고 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드 및 또한 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드, 글라티라머 아세테이트, β-인터페론, 나탈리주맙, 테리풀루노미드, 미톡산트론, 면역글로블린, 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 트리펠루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 인터페론-γ, 피르페니돈 또는 에타네르셉의 군으로부터;
· 항섬유화제, 예로서 그리고 바람직하게는 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 길항제, CTGF 억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, TGF-β 길항제 또는 피르페니돈;
· 항혈전제, 예로서 그리고 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 섬유소용해 유발 물질(profibrinolytic substance)의 군으로부터;
· 혈압강하 활성 성분, 예로서 그리고 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터; 및/또는
· 지질 대사를 변경시키는 활성 성분, 예로서 그리고 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지질단백질(a) 길항제의 군으로부터.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 베타-아드레날린작동성 수용체 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 항무스카린성 물질, 예로서 그리고 바람직하게는 이프라트로퓸 브로미드, 티오트로퓸 브로미드 또는 옥시트로퓸 브로미드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 코르티코스테로이드, 예로서 그리고 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합하여 투여된다.
항혈전제는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 섬유소용해 유발 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 바람직하게 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 혈소판 응집 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 틱클로피딘 또는 디피리다몰과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 트롬빈 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 인자 Xa 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 헤파린과 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 비타민 K 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 쿠마린과 조합하여 투여된다.
혈압강하제는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 바람직하게 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 칼슘 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 알파-1 수용체 차단제, 예로서 그리고 바람직하게는 프라조신과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 베타 수용체 차단제, 예로서 그리고 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 안지오텐신 AII 길항제, 바람직한 예인 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 ACE 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 엔도텔린 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 레닌 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 이뇨제, 예로서 그리고 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
지질 대사 변형제는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지질단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 바람직하게 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 CETP 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 티로이드 수용체 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS　23425 또는 악시티롬 (CGS　26214)과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 스타틴의 부류, 예로서 그리고 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴으로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 ACAT 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팩티미브, 에플룩시미브 또는 SMP-797과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 MTP 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 PPAR-감마 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 피오글리타존 또는 로지글리타존과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 PPAR-델타 효능제, 예로서 그리고 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 리파제 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 오를리스타트와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 중합체성 담즙 흡착제, 예로서 그리고 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 그리고 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 지질단백질(a) 길항제, 예로서 그리고 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.
본 발명에 따른 제제와 호흡 자극제, 정신자극제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린작동성, 세로토닌작동성 및 트리시클릭 항우울제, sGC 자극물질, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및 세포독성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 활성 성분과의 조합이 특히 바람직하다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 제제는 제제의 하나 이상의 의료 기술 장치 또는 보조 기기의 사용과 함께 또한 사용될 수 있되, 단, 이는 원치 않고 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않는다. 이러한 조합된 적용에 적합한 의료 장치 및 보조 기기는, 예로서 그리고 바람직하게는 다음과 같다:
· 기도 양압 환기를 위한 장치, 예로서 그리고 바람직하게는 CPAP (지속 기도 양압) 장치, BiPAP (이상성 기도 양압) 장치 및 IPPV (간헐 양압 환기) 장치;
· 설하 신경의 신경자극기;
· 구강내 보조 기기, 예로서 그리고 바람직하게는 돌출 브레이스(protrusion brace);
· 비강 일회용 밸브;
· 비강 스텐트.
한 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 하루에 약 0.1 μg 내지 500 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 하루에 약 1 μg 내지 250 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 하루에 약 1 μg 내지 120 μg이다. 추가 실시양태에서, 하루에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 잠자기 전에 비강내 경로에 의해 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 하루에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 각각의 콧구멍에 절반으로 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 하루에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 하루에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 잠자기 전에 각각의 콧구멍에 절반으로 1일 1회 투여된다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에 명시된 양으로부터, 그리고 구체적으로는 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 본성, 및 투여를 실시하는 시간 또는 간격에 따라, 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에 상기 언급한 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있으며, 한편 다른 경우에 언급된 상한을 초과하여야 한다. 더 많은 양의 투여의 경우에, 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 이들을 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
약리 활성의 평가
약어 목록
Figure pct00013
본 발명에 따른 제제에 존재하는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 약리 활성은 PCT/EP2016/079973에서 시험관내 실험에 의해 입증되었다.
본 발명에 따른 제제의 약리 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 이어지는 적용예는 본 발명을 이들 실시예로 제한하지 않고, 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재한다.
돼지에서 폐쇄성 수면 무호흡의 동물 모델
상기도의 허탈성 및 음압에 의해 턱끝혀근의 활성화 역치에 미치는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제의 본 발명에 따른 제제의 영향을 폐쇄성 수면 무호흡에 대해 돼지 모델에서 조사하였다
음압을 사용하여, 마취된, 자발적으로 호흡하는 돼지에서 상기도의 허탈 및 따라서 폐쇄를 유도할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
독일 랜드레이스(Landrace) 돼지를 모델에 사용하였다. 비강 축이 수평 수면 자세의 인간에서 거의 수직 위치에 있기 때문에, 실험에서의 돼지는 코가 위쪽을 향햐는, 앉은 위치 (70도)에 고정시켰다. 비강 투여 후, 제제는 따라서 상기도의 모든 지역에 걸쳐 아래쪽으로 흘렀다. 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 하나의 캐뉼라 각각을 기관의 주둥이쪽 및 꼬리쪽 부분에 삽입하였다. T자 커넥터를 사용하여, 주둥이쪽 캐뉼러를 한편으로는 음압 생성 장치에 연결시키고 다른 한편으로는 꼬리쪽 캐뉼라에 연결시켰다. T자 커넥터를 사용하여, 꼬리쪽 캐뉼라를 주둥이쪽 캐뉼라에 연결시키고 관에 연결시켜 상기도를 우회하는 자발 호흡을 허용하였다. 관을 적절히 폐쇄 및 개방함으로써, 따라서 돼지가 상기도가 격리되고 음압을 발생시키기 위한 장치에 연결된 시간 동안에 정상 비강 호흡으로부터 꼬리쪽 캐뉼라를 통한 호흡으로 변화하는 것이 가능하였다. 턱끝혀근의 근육 활성을 근전도 (EMG)에 의해 기록하였다.
특정 시점에서, 상기도의 허탈성은 돼지가 꼬리쪽 캐뉼라를 통해 호흡하게 하고 -50, -100 및 -150 mbar의 음압 (-50, -100 및 -150 cm 물 기둥 (cm H2O)에 상응)을 상기도에 적용함으로써 시험하였다. 이는 상기도를 허탈시켜, 관 시스템에서의 압력 강하 및 기류의 중단에서 분명해졌다. 이 시험은 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격으로 수행하였다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 기도의 이러한 허탈을 방지할 수 있었다.
비강 호흡으로부터 꼬리쪽 캐뉼라를 통한 호흡으로의 전환 후, 마취된 돼지에서 턱끝혀근의 어떠한 EMG 활성도 측정할 수 없었다. 추가 시험으로서, 그 다음에 EMG 활성이 다시 시작되는 음압을 결정하였다. 시험 물질이 더 효과적인 경우, 이 역치 값은 보다 양의 값으로 이동하였다. 시험은 마찬가지로 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격으로 수행하였다. 시험 물질은 비강 경로에 의해 투여하였다.
이어지는 표에 나타낸 결과는, 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4로서 표 1에 열거된 화합물로 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 데이터는 상기도 상에 -100 mbar의 음압 (-100 cm 물기둥 (cm H2O)에 상응)에서 측정하였다.
실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4로서 표 1에 열거된 활성 성분을 하기 표 2에 열거된 다양한 제제에 용해시키고 돼지당 0 μg, 3 μg, 10 μg, 30 μg 또는 100 μg의 양으로 투여하였다. 활성 성분 제제 또는 순수 비히클을 각각의 콧구멍에 400 μl의 부피로 피펫으로 각각 투여하였다.
<표 2>
실시예 3으로서 표 1에 열거된 화합물을 투여한 비강 투여용 제제의 조성:
Figure pct00014
표 2의 제제는 0.02% w/v의 농도로 부틸히드록시아니솔을 임의로 추가적으로 포함한다.
포스페이트 완충제 pH 7, 0.063 M을 유럽 약전 8.7에 따라 제조하였다: 5.18 g의 무수 인산수소이나트륨 및 3.65 g의 인산이수소나트륨 1수화물을 950 mL의 물에 용해시키고, pH를 인산으로 조정하고 용액을 물로 1000 mL까지 만들었다. 대안적으로, 포스페이트 완충제는 무수 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨 1수화물 대신에 인산수소이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 사용하여 제조하였다. 이를 위해, 6.49 g의 인산수소이나트륨 2수화물 및 4.13 g의 인산이수소나트륨 2수화물을 950 mL의 물에 용해시키고, pH를 인산으로 조정하고 용액을 물로 1000 mL까지 만들었다.
이 돼지 모델에서 작용의 지속기간은 상기도의 허탈이 어떠한 동물에서도 관찰되지 않은 시간 [분]으로서, 동물의 특정된 수의 평균 값으로서 정의된다. ">" X 분으로서 특정된 작용의 지속기간은 실험이 X분에서 종료되었으며 이 시점까지 상기도의 허탈이 여전히 어떠한 동물에서도 관찰되지 않았음을 의미한다.
<표 3>
포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 3/표 1 (제제 1)의 작용의 지속기간과 비교하여 85% 글리세롤 (제제 3)과 함께 또는 85% 글리세롤 및 PEG400 (제제 5)과 함께 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중의 실시예 3/표 1의 작용의 지속기간
Figure pct00015
*기관 압력 및 공기 흐름의 매우 잡음 곡선에 의해 시사된, 돼지의 비도가 점액에 의해 막힌 실험에서, 제제 1 중 30 μg의 실시예 3의 작용의 지속기간의 평균 값은 120분이었다.
<표 4>
포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/글리세롤 중의 실시예 3/표 1의 작용의 지속기간, 다양한 글리세롤 농도의 비교
Figure pct00016
<표 5>
포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 (90/10) + Na-CMC 중의 실시예 3/표 1의 작용의 지속기간
Figure pct00017
<표 6>
글리세롤 (87.5/10/2.5) 또는 프로필렌 글리콜 (70/10/20)과 함께 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중의 실시예 3/표 1의 작용의 지속기간
Figure pct00018
<표 7>
-100 mbar 및 -50 mbar의 음압에서 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중의 실시예 1/표 1 (제제 1)의 작용의 지속기간과 비교하여 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/글리세롤 중의 실시예 1/표 1 (제제 3)의 작용의 지속기간
Figure pct00019
<표 8>
-100 mbar 및 -50 mbar의 음압에서 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중의 실시예 4/표 1 (제제 1)의 작용의 지속기간과 비교하여 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/글리세롤 중의 실시예 4/표 1 (제제 3)의 작용의 지속기간
Figure pct00020

Claims (15)

  1. 치료 유효량의, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
    1% 내지 100% w/v 글리세롤 및
    임의로 적어도 1종의 보조제
    중에 포함하며, 4 내지 8의 pH를 갖는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 보조제가 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제, 적어도 1종의 안정화제, 적어도 1종의 증점제, 적어도 1종의 보존제, 적어도 1종의 장성 조정용 물질, 적어도 1종의 방향제, 적어도 1종의 향료 및 적어도 1종의 염료로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 pH 조절제가 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염, 인산 및 그의 염, 염산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산, 옥소카르복실산, 폴리카르복실산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 가용화제가 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 항산화제가 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 보존제가 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 50% w/v 글리세롤, 1 내지 10%의 가용화제, 97% w/v 이하의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제를 포함하는 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 또한 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
    Figure pct00021

    [상기 식에서
    R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고
    R2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내며, 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나
    또는
    화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
    Figure pct00022

    여기서 *는 인접 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
    여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고
    R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고,
    여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
    (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논,
    (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논,
    (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, 및
    (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논,
    및 또한 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 안정한 제약 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 또는 인두 투여가 비강 스프레이, 점비액, 비강 용액, 분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 용량 에어로졸 또는 반고체 겔에 의해 보조되는 것인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 작용의 지속기간이 적어도 4시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
    2% 내지 5% w/v 글리세롤 및
    1 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 97% w/v 이하의 7의 pH를 갖는 포스페이트 완충제, 및 임의로 적어도 1종의 추가 보조제 중에 포함하며,
    여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용의 지속기간이 적어도 5시간인,
    폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
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