BR112019012836A2 - formas de dosagem farmacêuticas que contêm inibidores de canal de task-1 e task-3 e o uso das mesmas em terapia de transtorno respiratório - Google Patents

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Abstract

o presente pedido se refere a formas de dosagem farmacêuticas inovadoras que compreendem inibidores potentes e seletivos de canais de task-1 e/ou task-3 e ao uso das mesmas para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco.

Description

FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM INIBIDORES DE
CANAL DE TASK-1 E TASK-3 E O USO DAS MESMAS EM TERAPIA DE
TRANSTORNO RESPIRATÓRIO [0001] O presente pedido se refere a formas de administração de dosagem inovadoras que compreendem inibidores potentes e seletivos de canais de TASK-1 e/ou TASK-3 e ao uso das mesmas para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco.
[0002] Os canais de potássio são proteínas de membrana virtualmente bem conhecidas que estão envolvidas em um grande número de diferentes processos fisiológicos. Isso também inclui a regulação do potencial de membrana potencial e a capacidade de excitação elétrica de neurônios e células musculares. Os canais de potássio são divididos em três grupos principais que diferem no número de domínios transmembranares (2, 4 ou 6). 0 grupo de canais de potássio onde dois domínios formadores de poro são flanqueados por quatro domínios transmembranares é chamado de canais de K2P (Domínio de dois poros K+) . Funcionalmente, os canais de K2P medeiam, de modo substancial independentemente de tempo e voltagem, correntes anteriores de K+, e sua contribuição para a manutenção do potencial de membrana em repouso é crucial. A família dos canais de K2P inclui 15 membros que são divididos em seis subfamílias, com base em similaridades em sequência, estrutura e função: TWIK (canal de K+ inibido por halotano de domínio de poro em tandem) , TREK (canal de K+ relacionado a TWIK) , TASK (canal de K+
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2/75 sensível a ácido relacionado a TWIK), TALK (canal de K+ ativado por pH alcalino relacionado a TWIK), THIK (canal de K+ inibido por halotano de domínio de poro em tandem) e TRESK (canal de K+ da medula espinhal relacionado a TWIK).
[0003] De particular interesse são TASK-1 (KCNK3 ou K2P3.1) e TASK—3 (KCNK9 ou K2P9.1) da subfamília TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel [canal de K+ sensível a ácido relacionado com TWIK]). Funcionalmente, esses canais são caracterizados pelo fato de que, durante a manutenção de cinética independente de voltagem, os mesmos possuem fluxos de vazamento ou anteriores que fluem através dos mesmos, e respondem a diversas influências fisiológicas e patológicas pelo aumento ou diminuição de sua atividade. A característica de canais de TASK é a reação sensível a uma troca de pH extracelular: os canais são inibidos a um pH ácido e ativados a um pH alcalino.
[0004] Os canais de TASK-1 e TASK-3 desempenham um papel em regulação respiratória. Ambos os canais são expressos nos neurônios respiratórios do centro respiratório no tronco encefálico, entre outros, em neurônios que geram o ritmo respiratório (grupo respiratório ventral com complexo pré-Bôtzinger), e no Locus caeruleus noradrenérgico, e também em neurônios serotonérgicos dos núcleos da rafe. Em relação à dependência de pH, aqui, os canais de TASK têm a função de um sensor que transforma alterações em pH extracelular em sinais celulares correspondentes [Bailiss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 e TASK3 também são expressos na Glomus caroticum, uma paraganglioma, que mede o pH e o teor de O2 e CO2 do sangue e transmite sinais para o centro respiratório no tronco
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3/75 encefálico para regular a respiração. Foi mostrado que os camundongos knock-out TASK-1 têm uma resposta ventilatória reduzida (aumento de taxa respiratória e volume corrente) à hipóxia e à hipercapnia normóxica [Trapp et al., J. Neurose!. 2 8, 8844-8850 (2008)] . Ademais, os canais de TASK-1 e TASK-3 foram demonstrados em motoneurônios do Nervus hypoglossus, ο XII nervo craniano, que tem um papel importante na manutenção das vias aéreas superiores abertas [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
[0005] Em um modelo de apneia do sono no porco anestesiado, a administração nasal de um bloqueador de canal de potássio que bloqueia o canal de TASK-1 na faixa nanomolar levou à inibição de colapsibilidade da musculatura faríngea respiratória e sensibilização do reflexo de pressão negativa das vias aéreas superiores. Considera-se que a administração nasal do bloqueador de canal de potássio despolariza os mecanorreceptores nas vias aéreas superiores e, através da ativação do reflexo de pressão negativa, leva à atividade aumentada da musculatura das vias aéreas superiores, estabilizando assim as vias aéreas superiores e impedindo o colapso. Em virtude dessa estabilização das vias aéreas superiores, o bloqueio de canal de TASK pode ser de grande importância para a apneia do sono obstrutiva e também para ronco [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 10811090 (2015)].
[0006] A apneia do sono obstrutiva (OSA) é um transtorno respiratório relacionado ao sono que é caracterizado por episódios repetidos de obstrução das vias aéreas superiores. Quando inspira, a permeabilidade das vias
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4/75 aéreas superiores é assegurada pela interação de duas forças opostas. Os efeitos de dilatação da musculatura das vias aéreas superiores contra-atacam a pressão intraluminal negativa, que contrai o lúmen. A contração ativa do diafragma e dos outros músculos respiratórios auxiliares gera uma pressão negativa nas vias aéreas, constituindo assim a força de acionamento para respiração. A estabilidade das vias aéreas superiores é substancialmente determinada pela coordenação e pela propriedade de contração dos músculos em dilatação das vias aéreas superiores.
[0007] 0 Musculus genioglossus desempenha um papel decisivo na patogênese de OSA. A atividade do Musculus genioglossus aumenta com a diminuição de pressão na faringe no sentido de um mecanismo de compensação de dilatação. Inervado pelo Nervus hypoglossus, isso impulsiona a língua para frente e para trás, ampliando assim a via aérea faríngea [Verse et al., Somnologie 3_, 14-20 (1999)]. 0 tensionamento dos músculos em dilatação das vias aéreas superiores é modulado, entre outros, através de mecanorreceptores/receptores de estiramento na cavidade nasal/faringe [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 4 6, 772-779 (1979)] . Em pacientes dormindo que sofrem de apneia do sono grave, sob anestesia local das vias aéreas superiores, uma redução adicional da atividade do Musculus genioglossus pode ser observada [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)] . Os pacientes que sofrem de OSA têm alta mortalidade e morbidade como um resultado de transtornos cardiovasculares como hipertensão, infarto do miocárdio e
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5/75 derrame [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)] .
[0008] No caso de apneia do sono central, em relação à função cerebral prejudicada e à regulação respiratória prejudicada, existem inibições episódicas do acionamento respiratório. Os transtornos respiratórios centrais resultam em paradas respiratórias mecânicas, isto é, durante esses episódios, não há atividade de respiração; temporariamente, todos os músculos respiratórios incluindo o diafragma estão em repouso. No caso de apneia do sono central, não há obstrução das vias aéreas superiores.
[0009] No caso de ronco primário, não há provavelmente obstrução das vias aéreas superiores. Entretanto, em relação à constrição das vias aéreas superiores, a taxa de fluxo do ar que é inalado e exalado aumenta. Isso, combinado com a musculatura relaxada, faz com que os tecidos moles da cavidade oral e da faringe flutuem na corrente de ar. Essa vibração sutil gera, então, os ruídos de ronco típicos.
[0010] 0 ronco obstrutivo (síndrome da resistência da via aérea superior, ronco pesado, síndrome da hipopneia) é provocado por obstrução parcial repetida das vias aéreas superiores durante o sono. Isso resulta em uma resistência das vias aéreas aumentada e, dessa forma, em um aumento em trabalho de respiração com oscilações consideráveis em pressão intratorácica. Durante a inspiração, o desenvolvimento da pressão intratorácica negativa pode alcançar valores similares àqueles que são encontrados como um resultado de obstrução de via aérea completa durante a OSA. As consequências patofisiológicas para coração,
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6/75 circulação e qualidade do sono correspondem àquelas de apneia do sono obstrutiva. Como na OSA, a patogênese pode ser considerada como um mecanismo de reflexo prejudicado dos músculos em dilatação da faringe durante a inspiração durante o sono. Frequentemente, o ronco obstrutivo é o estágio preliminar de OSA [Hollandt et al.r HNO 4 8, 628-634 (2000)].
[0011] As possibilidades terapêuticas atualmente disponíveis para ronco e OSA são limitadas. Misturas de substâncias ativas de superfície são conhecidas desde os anos 1980, as quais são destinadas a reduzir a resistência das vias aéreas superiores e o ronco [Widdicombe e Davies, Eur Resp J JL, 785-791 (1988)] . Essas misturas compreendem NaCl, glicerol, polissorbato 80 e cloreto de benzalcônio. A partir de experimentos em cães, aos quais essas misturas foram administradas por injeção na faringe, conclui-se que essas misturas reduzem a resistência das vias aéreas superiores, aumentam a atividade do Musculus genioglossus durante ao inspirar e expirar e reduzem ruídos de ronco. A OSA não é mencionada no artigo de Widdicombe e também não foi mostrado nesse modelo que um colapso das vias aéreas superiores, que leva à apneia, podería ser impedido. O modelo de Widdicombe e Davies não é, portanto, preditivo para OSA.
[0012] Uma composição que consiste em: 0,26 % de glicerol, 0,2 % de polissorbato 80, 0, 9 % de cloreto de sódio e 0,15 % de sorbato de potássio (sem cloreto de benzalcônio) está no mercado como Asonor® como uma terapia para ronco. Em um estudo no Hospital Universitário Estadual em Copenhagen, a eficácia da administração nasal de Asonor®
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7/75 em relação à melhora do ronco foi investigada em comparação com Asonor® sem o polissorbato 80. Tanto o Asonor® quanto o Asonor® sem polissorbato 80 tiveram uma melhora significativa de ronco [Relatório do Departamento de Neurologia, Hospital Universitário Estadual, Copenhagen, Dinamarca. O efeito da aplicação nasal de Asonor® e Poliglicosideo 80 no ronco e apneia do sono, 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf].
[0013] O documento EP 2595685 BI (Patente n° US 9.132.243 Bl) reivindica um produto farmacêutico que compreende um recipiente que compreende uma substância liquida antirronco, em que o recipiente compreende uma seção de saida de liquido que é configurado para entregar a substância liquida antirronco diretamente na passagem nasal na forma de uma corrente de jato. A substância liquida antirronco é uma solução antirronco que compreende cloreto de sódio, glicerol, polissorbato e edetato de sódio e opcionalmente sorbato de potássio como conservante. Uma terapia para apneia ou OSA não é revelada nos documentos de pedido depositados originais de EP 2595685 Bl e Patente n° US 9.132.243 Bl. O documento EP 2595685 Bl reivindica a substância antirronco descrita para uso no tratamento de ronco e parada respiratória (apneia).
[0014] Nenhuma terapia farmacológica está atualmente disponível para terapia de OSA. Operações e dispositivos orais são de eficácia apenas limitada. O tratamento padrão é a terapia com o sistema de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). A taxa de conformidade dessa terapia, devido ao desconforto, é de apenas 50-70 % e o sistema é usado em média não mais do que 4 horas por noite.
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8/75 [0015] Novas substâncias, as quais atuam como inibidores potentes e seletivos de canais de TASK-1 e/ou TASK-3 e são adequadas como tais em particular para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono como apneias do sono obstrutiva e central e ronco e também outros transtornos, são conhecidas a partir dos documentos PCT/EP2016/079973 e PCT/EP2016/079544 (não publicado).
[0016] A duração de ação dos inibidores potentes e seletivos de canais de TASK-1 e/ou TASK-3 revelada nos documentos EP 15199270.8 e EP 15199268.2 em administração nasal nem sempre é suficiente, o que torna necessária a redosagem durante a noite e, portanto, a interrupção do descanso ou sono da noite.
[0017] 0 objetivo da presente invenção, portanto, consiste em fornecer uma terapia farmacológica eficaz para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, a qual representa uma alternativa ao tratamento com o sistema de CPAP .
[0018] Um objetivo adicional da presente invenção consiste em aumenta a taxa de conformidade pelos pacientes de um tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, em comparação com o padrão de terapia atual (terapia de OSA: sistema de CPAP) . Com esse propósito, essa terapia alternativa deve ser simples e confortável de usar e não interrompe o sono da pessoa. Além
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9/75 disso, essa terapia alternativa deve permitir uma noite de descanso ininterrupta sem medicações repetidas com uma dose uma vez ao dia antes de ir dormir.
[0019] Um objetivo da presente invenção, portanto, consiste em fornecer as substâncias farmacologicamente eficazes para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, em uma forma de administração que é adequada para administração nasal ou faríngea uma vez ao dia antes de ir dormir. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer uma terapia farmacologicamente eficaz para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos respiratórios, incluindo transtornos respiratórios relacionados ao sono como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, a qual tem uma duração de ação de pelo menos 4 horas.
[0020] A extensão da duração de ação de ingredientes ativos de administração nasal é difícil. Devido a condições fisiológicas, o tempo de permanência de ingredientes ativos, partículas, cápsulas e similares nas células epiteliais é curto. 0 epitélio consiste em parte em células ciliadas que têm estruturas semelhantes a pelo, os cílios. Essas são cobertas por uma camada mucosa que é transportada em direção à garganta por um movimento coordenado dos cílios. As partículas estranhas e microrganismos permanecem aderidos à camada mucosa após a absorção nasal e são transportados em direção à garganta e esôfago por depuração mucociliar juntamente ao muco. A depuração mucociliar compensa, portanto, a retenção nasal de ingredientes ativos
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10/75 e é, em particular, um desafio para alcançar um efeito prolongado. A taxa de fluxo de muco é de cerca de 5 mm por minuto e, portanto, é renovada a cada 15-20 min. As meiasvidas de depuração de 15 min também foram, portanto, determinadas para soluções e pós de administração nasal [Ilium et al., Int J Pharm. 3 9, 189-199 (1987)] e, portanto, ingredientes ativos em princípio permanecem apenas brevemente na mucosa a fim de alcançar um efeito. [0021] Um método para alcançar um prolongamento do efeito após a administração nasal é prolongar o tempo de contato entre o ingrediente ativo e o sítio de absorção, as células epiteliais, no nariz. A absorção de medicamentos no nariz é aumentada por um tempo de contato prolongado. A retenção de ingrediente ativo pode ocorrer ao longo de um extenso período para que, em primeiro lugar, um efeito e uma duração de ação prolongados possam ser alcançados e, em segundo lugar, a quantidade total de medicamento absorvida pode ser aumentada. Os métodos para aumentar o tempo de contato entre o ingrediente ativo e as células epiteliais aumentam, entre outros, a viscosidade, o uso de polímeros bioadesivos ou o uso de micropartículas.
[0022] Pennington et al. já puderam mostrar em 1988 que a taxa de depuração é reduzida aumentando-se a viscosidade de soluções de administração nasal com hidroxipropilmetilcelulose [Pennington et al., Int J Pharm. 43, 221-224 (1988)] . Ao aumentar a proporção de polímero e, desse modo, aumentar a viscosidade, a meia-vida aumentou de 1 hora para 2,2 horas. Em comparação com as meias-vidas de soluções de 15 min observadas por Ilium et al. [Ilium et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], o aumento da
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11/75 viscosidade levou, então, a um prolongamento distinto da meia-vida. As soluções viscosas e os sistemas semissólidos, como géis, cremes e pomadas, podem ser, no entanto, mais difíceis de aplicar que as formulações de baixa viscosidade. A atomização por meio de uma aspersão não é mais possível e uma dosagem precisa com o auxílio de aplicadores no caso de sistemas semissólidos é difícil. Além disso, sistemas semissólidos de aplicação nasal podem resultar em um bloqueio que pode interromper a respiração nasal. Além da administração de soluções de maior viscosidade e géis prontos para aplicar, a administração de géis in situ também é concebível [Majithiya et al., AAPS PharmSciTech 7_ (3), Artigo 67 (2006)]. No presente documento, a gelificação é primeiramente causada no nariz, por exemplo, por uma mudança de temperatura, uma mudança de pH ou pela presença de íons. Desse modo, uma solução de baixa viscosidade pode ser aplicada e a formulação viscosa está disponível após a gelificação no sítio de deposição, a mucosa nasal, com efeitos positivos da mesma. Os sistemas de medição podem ser então usados para a administração que permite uma administração precisa e simples. No entanto, são formas de dosagem complexas e elaboradas, já que a formação de gel deve ser precisamente coordenada. Se a gelificação for causada por uma mudança de temperatura, por exemplo, deve-se garantir que a gelificação seja apenas iniciada a temperaturas fisiológicas e ainda seja suprimida em armazenamento. Portanto, exigências particulares sobre armazenamento e manuseio são aplicadas por um lado a fim de impedir a gelificação prematura, enquanto, por outro lado, a complexidade de desenvolvimento e fabricação de tal
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12/75 sistema sensível é muito alta.
[0023] Amido e quitosano são frequentemente usados como polímeros bioadesivos [Ilium et al. , J Controlled Release 8 7, 187-198 (2003)] . A quitosana é um polissacarídeo bioadesivo e pode interagir significativamente com as células epiteliais e a camada mucosa. Um tempo de contato mais longo é produzido desse modo, o qual permite o transporte de ingrediente ativo pela membrana. A quitosana é amplamente usada na literatura, no entanto, é usada predominantemente em experimentos in vitro. A quitosana não está aprovada atualmente para administração nasal (Bando de Dados de Fármacos da FDA, Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products [Busca de Ingrediente Inativo para Produtos de Fármaco Aprovado] ) e a toxicidade potencial em longo prazo para administração nasal crônica não foi totalmente investigada.
[0024] Uma possibilidade adicional para prolongar o efeito após a administração nasal de ingrediente ativo é a encapsulação do ingrediente ativo em micropartículas poliméricas [Cerchiara et al., Eur J Pharm Biopharm. 61, 195-200 (2005)] . Com esse propósito, o ingrediente ativo é incorporado em um polímero adequado que tem uma baixa solubilidade em água, ou uma combinação de polímero que permite adicionalmente a aderência das micropartículas carregadas com ingrediente ativo à mucosa nasal. Após a introdução dessa forma de dosagem no nariz, o ingrediente ativo é liberado de uma maneira retardada das micropartículas por difusão e/ou degradação de polímero/erosão, dependendo da propriedade do polímero usado, o que resulta em uma duração de ação prolongada do
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13/75 ingrediente ativo no sítio de ação. Se a combinação de polímero usada, pela qual as microparticulas são compostas, tiver adicionalmente a propriedade de aderir à mucosa nasal, devem ser esperados um tempo de permanência e, desse modo, uma duração de ação prolongados da medicação introduzida por via nasal. Apenas a combinação de microparticulas e polímeros bioadesivos representa, portanto, uma abordagem bastante descrita para prolongar a duração de ação da administração nasal, já que dois princípios no presente documento - a liberação retardada e o tempo de contato aumentado - são combinados. Nesse caso, as microparticulas podem ser preparadas diretamente a partir do polímero bioadesivo [Ilium et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)] ou outros polímeros, como poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), podem ser usados para produzir as microparticulas que são, então, revestidas com o polímero bioadesivo em uma etapa adicional [Pawar et al., Am Assoc Pharmac Sei J 12, 130-137 (2010) ] .
[0025] Além do uso das microparticulas descritas acima, a liberação de ingrediente ativo também pode ser prolongada pelo uso de ingrediente ativo suspenso em vez de dissolvido. Com esse propósito, o ingrediente ativo usado é micronizado, por exemplo, (trituração em microparticulas de ingrediente ativo) e incorporado em uma fase líquida (suspenso). Após a administração no nariz, as partículas de ingrediente ativo se dissolvem de uma maneira retardada no sítio de ação. Apenas o ingrediente ativo dissolvido pode ser absorvido através da mucosa nasal e, então, ser eficaz. A cinética de dissolução, que determina o prolongamento do efeito ativo, depende, entre outros, das propriedades
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14/75 físico-químicas (por exemplo, solubilidade, tamanho de partícula) do ingrediente ativo usado. Ao administrar suspensões de cristal de glicocorticoides, um prolongamento local de efeito pode ser alcançado, por exemplo, [Rygg et al., Pharm Res. 33, 909-921(2016)].
[0026] O processamento de ingredientes ativos em suspensões de cristal e ingredientes ativos encapsulados em microparticulas poliméricas com o objetivo de prolongar o efeito após a administração nasal é associado a diversas desvantagens.
[0027] Em primeiro lugar, a produção de tais formas de dosagem é tecnicamente muito mais complexa em comparação, por exemplo, às soluções de ingrediente ativo. Por exemplo, a produção de suspensões de cristal e microparticulas poliméricas exige diversas etapas de processo sucessivas que influenciam significativamente a qualidade da forma de dosagem acabada. A funcionalidade dessas formas de dosagem complexas pode ser influenciada de modo desfavorável devido à falta de estabilidade de armazenamento. Por exemplo, as suspensões de cristal exibem, por exemplo, sedimentação de partícula (incl. formação de sedimento) e/ou mudanças no tamanho de partícula primário durante o armazenamento, o que resulta em inomogeneidade na forma de dosagem e, portanto, em erros de dosagem.
[0028] Em segundo lugar, a produção de suspensões de cristal e microparticulas poliméricas exige o uso de vários estabilizantes e formadores de matriz polimérica, o que pode resultar em intolerâncias/irritações locais após a administração nasal. Por exemplo, sabe-se que diversos estabilizantes podem levar a uma influência indesejável na
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15/75 mobilidade ciliar, na lise celular e na inativação de enzimas [Schinichiro et al., Int J Pharm. _9, 173-184 (1981)]. Durante a degradação hidrolítica de polímeros, como poliésteres bioabsorvíveis (por exemplo, PLGA), os quais são frequentemente usados como formadores de matriz para micropartículas, a liberação de produtos de degradação (por exemplo, ácido láctico e ácido glicólico) ocorre, a qual pode diminuir significativamente o pH local, sendo que, desse modo, uma irritação local pode ocorrer. As irritações locais também podem ser causadas pelas próprias partículas.
[0029] Além disso, apenas o uso de sistemas de particulado, como suspensões de cristal e micropartículas poliméricas, os quais são acompanhados por uma liberação retardada e dissolução do ingrediente ativo, pode resultar no fato de que uma proporção não reproduzível da dose é transportada e ingerida como partículas não dissolvidas antes da absorção devido à depuração mucociliar. A ingestão de ingrediente ativo pode levar, por sua vez, a uma grande variabilidade de exposição [Malinovsky et al., Br J Anaesthesia 77, 203-207 (1996)].
[0030] Além disso, o uso de suspensões de cristal e micropartículas poliméricas é associado a instruções de uso complexas, o que pode levar a erros de aplicação, os quais, por sua vez, prejudicam a resposta terapêutica desejada. [0031] As desvantagens das abordagens descritas para prolongar o efeito de ingredientes ativos de administração nasal, como sistemas viscosos, suspensões de cristal e micropartículas, são consequentemente o alto custo na produção, a complexidade dessas formas de dosagem, o risco
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16/75 de alta variabilidade na exposição e, não menos importante, a segurança inadequada dos auxiliares usados (por exemplo, polímeros) para administração nasal.
[0032] Foi mostrado na presente invenção, surpreendentemente, que a administração nasal de uma formulação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 1 % a 100 % em p/v de glicerol prolonga significativamente a duração de ação do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, dependendo da dose.
[0033] A presente invenção fornece formulações farmacêuticas estáveis para administração nasal ou faríngea que compreende:
[0034] uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 1 % a 100 % em p/v de glicerol e opcionalmente pelo menos um auxiliar, em que a formulação tem um pH de 4 a 8.
[0035] Uma administração nasal ou faríngea de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em uma formulação que compreende um regulador de pH e um solubilizante sem adição de glicerol não levou ao prolongamento da duração de
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17/75 ação mesmo com o aumento da dose do inibidor do canal de TASK—1 e/ou TASK—3.
[0036] Surpreendentemente, as formulações que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e que compreende 20 % em p/v de propileno glicol (em vez de glicerol), que é estruturalmente muito similar a glicerol, e um regulador de pH e um solubilizante não mostraram qualquer prolongamento da duração de ação do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3.
[0037] Além disso, formulações que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e 1,25 % em p/v da carboximetil celulose de Na de substância de melhoria de viscosidade (Na-CMC) (em vez de glicerol), e um regulador de pH e um solubilizante não mostraram qualquer prolongamento da duração de ação do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3. Isso indica que um aumento na viscosidade devido à adição de glicerol não pode ser a razão decisiva para o prolongamento da duração de ação observada com as formulações de acordo com a invenção.
[0038] Uma composição que compreende um solubilizante e 2,13 % em p/v de glicerol em um regulador de pH sem ingrediente ativo também mostrou nenhum efeito na presente invenção. Isso é surpreendente visto que uma melhoria significativa do ronco foi observada para a composição
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18/75 disponível sob o nome comercial Asonor® mencionado acima que consiste em 0,26 % de glicerol, 0,2 % de polissorbato 80, 0,9 % de cloreto de sódio e 0,15 % de sorbato de potássio. O mesmo efeito também foi observado para uma composição que consiste em 0,26 % de glicerol, 0,9 % de cloreto de sódio e 0,15 % de sorbato de potássio, isto é, na ausência de polissorbato 80, [Relatório do Departamento de Neurologia, University State Hospital, Copenhagen, Dinamarca. O efeito da aplicação nasal de Asonor® e Poliglicosídeo 80 no ronco e apneia do sono, 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf]. Widdicombe et al. sugere que a mistura citada que compreende cloreto de sódio, glicerol, polissorbato 80 e cloreto de benzalcônio, que aumenta a tensão da musculatura das vias respiratórias superiores tanto na inspiração quanto na expiração influencia, direta ou secundariamente, os reflexos nas vias respiratórias superiores que contraem os músculos dilatadores da faringe. O estímulo exato ou os receptores possíveis que são influenciados são conhecidos. No modelo de apneia do sono em porco anestesiado em que a presente invenção tem como base, a administração nasal das composições de acordo com a invenção leva em contraste a uma atividade aumentada do Musculus genioglossus apenas durante a inspiração, causada por uma sensibilização do reflexo de pressão negativa da via respiratória superior, o que resultou em uma inibição completa da colapsibilidade da musculatura das vias respiratórias superiores da faringe em cada inspiração.
[0039] Uma pessoa versada na técnica não tem nenhum ponto de partida com o qual substituir a terapia física de
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OSA por CPAP, já que a alternativa farmacológica é descrita pela primeira vez no documento PCT/EP2016/079973 não publicado. Atualmente também não há nenhuma terapia farmacológica ou apenas terapias farmacológicas muito limitadas para ronco e, portanto, uma pessoa versada na técnica não teria, no presente documento, nenhum ponto de partida para chegar à presente invenção. Mesmo se os inibidores de TASK-1 e/ou TASK-3 descritos no documento PCT/EP2016/079973 fossem conhecidos, a pessoa versada na técnica não teria motivo para presumir que uma solução de gerenciamento muito fácil definida para prolongar a duração de ação do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 seria de sucesso.
[0040] Não há indicação na técnica anterior que o prolongamento do efeito de inibidores do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 por várias horas em relação à OSA pode ser alcançado pelo uso do glicerol auxiliar de formulação padrão, mas não com propileno glicol que é estreitamente relacionado ao glicerol em termos de suas propriedades fisicoquímicas. Também não há indicação na técnica anterior de que o prolongamento de efeito por diversas horas pode ser alcançado em o uso de abordagens complexas, como micropartícuias, suspensões de cristal ou sistemas bioadesivos descritos na técnica anterior para prolongar o efeito de ingredientes ativos de administração nasal.
[0041] Além disso, não há indicação na técnica anterior de que o prolongamento do efeito com o auxílio das formulações de acordo com a invenção pode ser apenas alcançado em uma faixa de concentração específica do glicerol constituinte de formulação. Uma indicação de
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20/75 faixas de concentração adequadas dos constituintes da formulação também não é encontrada na técnica anterior.
[0042] No contexto da presente invenção, a formulação farmacêutica estável é administrada pela via nasal ou faríngea.
[0043] No contexto da presente invenção, os termos nasal e intranasal são usados como sinônimos.
[0044] No contexto da presente invenção, formulações farmacêuticas estáveis que são adequadas para administração nasal são formulações em forma líquida, semissólida ou sólida, por exemplo, gotas nasais, soluções nasais, géis nasais, pomadas nasais, cremes nasais ou formas de dosagem pulverizadas.
[0045] No contexto da presente invenção, a administração nasal pode ser realizada por meio, por exemplo, de aspersão nasal, pipeta de gotejamento, garrafa comprimível, sistema COMOD®, atomizadores líquidos (por exemplo, nebulizadores piezoelétricos, geradores de aerossol por bocal ou ultrassom, inaladores de névoa suave) ou aerossóis de dose medida, ou aplicadores nasais para formulações semissólidas (tubos de seringa, espátula) e/ou formulações sólidas (pó). De acordo com uma modalidade da presente invenção, a administração é realizada por aspersão nasal.
[0046] No contexto da presente invenção, as formulações farmacêuticas estáveis que são adequadas para administração faríngea são formulações em forma líquida, semissólida ou sólida, por exemplo, soluções, géis ou pós.
[0047] No contexto da presente invenção, a administração faríngea pode ser realizada por meio de inalação com o uso de atomizadores líquidos (por exemplo, nebulizadores
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21/75 piezoelétricos, geradores de aerossol por bocal ou ultrassom, aspersões por bomba) ou aerossóis de dose medida, ou por meio de administração local com o uso de um broncoscópio (instilação) , uma pipeta de gotejamento, garrafa comprimível ou similares.
[0048] No contexto da presente invenção, o efeito terapêutico é definido como uma redução do índice de apneia-hipopneia (AHI) de um paciente com transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, após a administração nasal ou faríngea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o efeito terapêutico é definido como uma redução em pelo menos 20 % do índice de apneia-hipopneia (AHI) de um paciente com transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco, após a administração nasal ou faríngea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o efeito terapêutico é definido como uma redução em pelo menos 20 %, pelo menos 25 %, pelo menos 30 %, pelo menos 35 %, pelo menos 40 %, pelo menos 45 %, pelo menos
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50 %, pelo menos 55 %, pelo menos 60 %, pelo menos 65 %,
pelo menos 70 %, pelo menos ; 75 % ou pelo menos 80 % do
índice de apneia-hipopneia (AHI) de um paciente com
transtornos respiratórios relacionados ao sono, como
apneias do sono obstrutiva e central e ronco, após a administração nasal ou faringea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0051] No contexto da presente invenção, a duração de ação é definida como o periodo em que o índice de apneiahipopneia (AHI) do dito paciente é reduzido após a administração nasal ou faríngea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente com transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco.
[0052] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é definida como o período em que o índice de apneia-hipopneia (AHI) do dito paciente é reduzido em pelo menos 20 % após a administração nasal ou faríngea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um
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23/75 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente com transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco.
[0053] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é definida como o periodo em que o indice de apneia-hipopneia (AHI) do dito paciente é reduzido em pelo menos 20 %, pelo menos 25 %, pelo menos %, pelo menos 35 %, pelo menos 40 %, pelo menos 45 %, pelo menos 50 %, pelo menos 55 %, pelo menos 60 %, pelo menos 65 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou pelo menos % após a administração nasal ou faríngea de uma formulação de acordo com a invenção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente com transtornos respiratórios relacionados ao sono, como apneias do sono obstrutiva e central e ronco.
[0054] No contexto da presente invenção, a duração de ação é de pelo menos 3 horas ou pelo menos 3,5 horas ou pelo menos 4 horas ou pelo menos 4,5 horas ou pelo menos 5 horas ou pelo menos 5,5 horas ou pelo menos 6 horas ou pelo menos 6,5 horas ou pelo menos 7 horas ou pelo menos 7,5 horas ou pelo menos 8 horas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é de pelo menos 3 horas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é de pelo menos 4 horas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é de pelo menos 5 horas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a duração de ação é de pelo menos 6
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24/75 horas .
[0055] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como a quantidade de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual, mediante administração nasal ou faríngea, mostra uma duração de ação de pelo menos 3 horas ou pelo menos 3,5 horas ou pelo menos 4 horas ou pelo menos 4,5 horas ou pelo menos 5 horas ou pelo menos 5,5 horas ou pelo menos 6 horas ou pelo menos 6,5 horas ou pelo menos 7 horas ou pelo menos 7,5 horas ou pelo menos 8 horas.
[0056] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como a quantidade de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual, mediante administração nasal ou faríngea, mostra uma duração de ação de pelo menos 3 horas.
[0057] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como a quantidade de pelo menos um
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25/75 inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabolite do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual, mediante administração nasal ou faríngea, mostra uma duração de ação de pelo menos 4 horas.
[0058] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como a quantidade de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual, mediante administração nasal ou faríngea, mostra uma duração de ação de pelo menos 5 horas.
[0059] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como a quantidade de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a qual, mediante administração nasal ou faríngea, mostra uma duração de ação de pelo menos 6 horas.
[0060] No contexto da presente invenção, auxiliares são substâncias que, na formulação farmacêutica estável, serve ao propósito, por exemplo, de ajustar ou estabilizar o pH, de aumentar a solubilidade do ingrediente ativo, de estabilizar microbiológica e fisicamente a preparação, de
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26/75 modificar a viscosidade da formulação ou melhorar o sabor ou aparência.
[0061] Exemplos de auxiliares no contexto da presente invenção são reguladores de pH, solubilizantes, antioxidantes, estabilizantes, espessantes, conservantes, substâncias para ajudar tonicidade, aromas, fragrâncias ou corantes.
[0062] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que o pelo menos um auxiliar opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos um regulador de pH, pelo menos um solubilizante, pelo menos um antioxidante, pelo menos um estabilizante, pelo menos um espessante, pelo menos um conservante, pelo menos uma substância para ajustar tonicidade, pelo menos um aroma, pelo menos uma fragrância e pelo menos um corante.
[0063] No contexto da presente invenção, reguladores de pH são, por exemplo, tampões, como ácido cítrico e sais do mesmo, ácido acético e sais do mesmo e ácido fosfórico e sais do mesmo, ou ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bórico, ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, aminoácidos ou ácidos orgânicos, como ácidos monocarboxílicos, como ácidos oxocarboxílicos ou ácidos policarboxílicos, ou bases como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio.
[0064] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que o pelo menos um
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27/75 regulador de pH opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico e sais do mesmo, ácido acético e sais do mesmo, ácido fosfórico e sais do mesmo, ácido clorídrico, ácido bórico, ácidos carboxilicos, ácidos dicarboxilicos, aminoácidos, ácidos oxocarboxilicos, ácidos policarboxilicos, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio. [0065] De acordo com uma modalidade da invenção, o regulador de pH é um tampão de fosfato. De acordo com uma modalidade da invenção, o regulador de pH é um tampão de fosfato que tampona a solução no contexto da presente invenção a um pH entre 4 e 8. A faixa de pH preferencial está entre 7 e 8 . De acordo com uma modalidade, o pH das formulações de acordo com a invenção é 7.
[0066] No contexto da presente invenção, solubilizantes são, por exemplo, agentes quelantes (por exemplo, ciclodextrinas e EDTA de sódio (etilenodiaminatetraacetato de sódio)), cossolventes (por exemplo, etanol, propileno glicol, dimetilacetamida) e tensoativos. 0 grupo de tensoativos inclui, por exemplo, álcoois graxos (por exemplo, álcool cetilico), fosfolipidios (por exemplo, lecitina), esteróis (por exemplo, colesterol), sais de ácido biliar, saponinas, ésteres de ácido graxo de glicerol (por exemplo, monostearato de glicerol), ésteres de ácido graxo de polioxietileno (por exemplo, estearato de polioxietileno), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (como Tween®, por exemplo, polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 21 (monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano), polissorbato 40 (monopalmitato de
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28/75 polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 60 (monostearato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 61 (monostearato de polioxietileno (4) sorbitano) , polissorbato 65 (tristearato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 81 (monooleato de polioxietileno (5) sorbitano), polissorbato 85 (trioleato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 120 (monoisostearato de polioxietileno (20) sorbitano)), ésteres de ácido graxo de sorbitano (como Span®, por exemplo, monolaurato de sorbitano (Span® 20), monopalmitato de sorbitano (Span® 40), monostearato de sorbitano (Span® 60) tristearato de sorbitano (Span® 65) monooleato de sorbitano (Span® 80), sesquioleato de sorbitano (Span® 83), trioleato de sorbitano (Span® 85), ésteres de ácido graxo de polioxietileno glicerol (por exemplo, monostearato de polioxietileno glicerol, ricinoleato de polioxietileno glicerol, triricinoleato de polioxietileno glicerol), éteres de álcool graxo de polioxietileno (por exemplo, éter laurilico de polioxietileno, éter cetil-estearilico de polioxietileno), copolímeros de bloco de polioxipropilenopolioxietileno (por exemplo, poloxâmero), sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio, cetilestearil sulfato de sódio), sabão alcalinos (por exemplo, palmitato de sódio, estearato de sódio) e ésteres de ácido graxo de sacarose. De acordo com uma modalidade da invenção, o solubilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, polissorbato 20, estearato de polioxietileno (8) e polissorbato 80. De acordo com uma modalidade da invenção, o solubilizante é polissorbato 80.
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29/75 [0067] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para
administração nasal ou faríngea, sendo que o pelo menos um
solubilizante opcional é selecionado a partir do grupo que
consiste em etanol, polissorbato 20, estearato de
polioxietileno [0068] Se (8) e polissorbato 80. um tensoativo estiver presente como
solubilizante nas formulações de acordo com a invenção , a
concentração desse tensoativo é pelo menos sua concentração micelar crítica (CMC) e no máximo a quantidade máxima aprovada para administração nasal ou faríngea. A CMC de polissorbato 80 é de 0,001 % em p/v e a concentração máxima farmaceuticamente aprovada é de 10 % em p/v. Ao usar o polissorbato 80 como solubilizante, o polissorbato 80 está presente nas formulações de acordo com a invenção a uma concentração de 0,001-10 % em p/v, ou 0,1-10 % em p/v, ou 1-10 % em p/v ou 5-10 % em p/v. Alternativamente, o polissorbato 80 também pode estar presente nas formulações de acordo com a invenção a concentrações de até 15 % em p/v ou até 20 % em p/v.
[0069] No contexto da presente invenção, os antioxidantes são, por exemplo, ácido cítrico, butilhidroxianisol, butil-hidroxitolueno, EDTA, purga com nitrogênio, tocoferol, ácido ascórbico, glutationa, cisteína, sulfitos (por exemplo, sulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio), dissulfitos (por exemplo, pirossulfito de sódio), ésteres de ácido ascórbico ou gaiatos. De acordo com uma modalidade da invenção, o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico, butil-hidroxianisol, butilPetição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 49/108
30/75 hidroxitolueno, EDTA e purga com nitrogênio. De acordo com uma modalidade da invenção, o antioxidante é butilhidroxianisol.
[0070] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que o pelo menos um antioxidante opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico, butil-hidroxianisol, butilhidroxitolueno, EDTA e purga com nitrogênio.
[0071] Uma modalidade da presente invenção se refere a formulações farmacêuticas estáveis para administração nasal ou faríngea que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 1 % a 100 % em p/v de glicerol e um antioxidante e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional, em que a formulação tem um pH de 4 a 8.
[0072] No contexto da presente invenção, conservantes são, por exemplo, substâncias fenólicas, como fenol ou cresol, álcoois, como etanol, clorobutanol, feniletanol, ou propileno glicol, sabões invertidos, como cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio, ácido benzoico e sais do mesmo, ácido sórbico e sais do mesmo, ácido dehidroacético e ácido sulfúrico e sais do mesmo, hidrogenossulfito de sódio, parabenos, incluindo metilparabeno e propilparabeno ou tiomersal. De acordo com uma modalidade da invenção, o conservante é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de Cs-Cis alcônio, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, clorobutanol
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31/75 e cloreto de benzalcônio. De acordo com uma modalidade da invenção, o conservante é cloreto de benzalcônio.
[0073] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que o pelo menos um conservante opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de Cs-Cis alcônio, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, clorobutanol e cloreto de benzalcônio.
[0074] No contexto da presente invenção, substâncias para ajustar a tonicidade são, por exemplo, sais (por exemplo, de cátions plasmáticos com contraíons fisiologicamente toleráveis), açúcares (por exemplo, glicose, sacarose), álcoois de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol), glicóis (por exemplo, propileno glicóis) e outros materiais de poliol não iônicos.
[0075] No contexto da presente invenção, os espessantes são, por exemplo, borrachas naturais, ácido algínico, pectinas, amido e derivados de amido, gelatinas, poloxâmeros (copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), derivados de celulose, polímeros de ácido acrílico ou polímeros vinílicos.
[0076] De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um regulador de pH como auxiliar. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um antioxidante como auxiliar. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um solubilizante como
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32/75 auxiliar. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um regulador de pH e pelo menos um solubilizante como auxiliares. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um antioxidante e pelo menos um solubilizante como auxiliares. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um regulador de pH, pelo menos um solubilizante e pelo menos um antioxidante como auxiliares. De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem pelo menos um regulador de pH, pelo menos um solubilizante, pelo menos um antioxidante e pelo menos um conservante como auxiliares.
[0077] A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que a formulação compreende 2 a 50 % em p/v de glicerol, 1 a 10 % de um solubilizante, até 97 % em p/v de um regulador de pH e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional.
[0078] Uma modalidade da presente invenção é uma formulação farmacêutica estável de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que a formulação compreende 1 % em p/v a 100 % em p/v de glicerol e opcionalmente compreende pelo menos um regulador de pH e opcionalmente pelo menos um solubilizante e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional.
[0079] No contexto da presente invenção, a viscosidade dinâmica (a 20 °C) das formulações de acordo com a invenção
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33/75 está entre 0,5 e 1480 mPa*s, preferencialmente entre 1,0 e 140 mPa*s. Formulações de acordo com a invenção para administração nasal por meio de aspersão nasal têm preferencialmente uma viscosidade dinâmica (a 20 °C) entre 1,0 e 140 mPa*s. Formulações de acordo com a invenção para administração nasal por meio de gotas nasais têm preferencialmente uma viscosidade dinâmica (a 20 °C) entre 1,0 e 1480 mP a * s.
[0080] Uma modalidade da presente invenção é uma formulação farmacêutica estável de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que a formulação tem uma viscosidade a 20 °C de 0,5 - 200 mPa*s, preferencialmente 1-20 mPa*s.
[0081] Uma formulação de acordo com a invenção que compreende 2,5 % em p/v de uma solução de glicerol a 85 % e 10 % em p/v de polissorbato 80 em tampão de fosfato tem uma viscosidade dinâmica de aproximadamente 2 mPa*s.
[0082] No contexto da presente invenção, o tamanho de gotícula preferido (definido como diâmetro de volume médio) em uma formulação atomizada está entre 5 e 300 pm, preferencialmente entre 30 e 100 pm. Isso independe de a administração ser nasal ou faríngea.
[0083] Uma modalidade da presente invenção é uma formulação farmacêutica estável de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea, em que a formulação é administrada como uma aspersão nasal e tem um tamanho de gotícula como diâmetro de volume médio de 5 - 300 pm, preferencialmente 30 - 100 pm.
[0084] No contexto da presente invenção, o termo glicerol é sinônimo de glicerina.
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34/75 [0085] No contexto da presente invenção, a especificação 1 % em p/v de glicerol significa uma concentração de glicerol absoluto de 1 % em p/v, que corresponde a uma concentração de 1,18 % em p/v de uma solução de glicerol a 85 %.
[0086] Concentrações de glicerol adicionais (absoluto) [% em p/v] correspondem às seguintes concentrações de uma solução de glicerol a 85 %:
Glicerol (absoluto) [% em p/v] 85 % de solução de glicerol [% em p/v]
0,85 1
1 1, 18
1,5 1,76
2,13 2,5
2,5 2, 95
4,25 5
5 5, 9
10 11,8
20 23, 6
50 59
70 82, 6
100 118
[0087] De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem 1 % em p/v a 100 % em p/v ou 1 % em p/v a 90 % em p/v ou 1 % em p/v a 80 % em p/v ou 1 % em p/v a 70 % em p/v ou 1 % em p/v a 60 % em p/v ou 1 % em p/v a 50 % em p/v ou 1 % em p/v a 40 % em p/v ou 1 % em p/v a 30 % em p/v ou 1 % em p/v a 20 % em p/v ou 1 % em p/v a 10 % em p/v ou 1 %
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35/75 em p/v a 5 % em p/v ou 2 % em p/v a 100 % em p/v ou 2 % em p/v a 90 % em p/v ou 2 % em p/v a 80 % em p/v ou 2 % em p/v a 70 % em p/v ou 2 % em p/v a 60 % em p/v ou 2 % em p/v a 50 % em p/v ou 2 % em p/v a 40 % em p/v ou 2 % em p/v a 30 % em p/v ou 2 % em p/v a 20 % em p/v ou 2 % em p/v a 10 % em p/v ou 2 % em p/v a 5 % em p/v ou 2 % em p/v ou 5 % em p/v de glicerol.
[0088] De acordo com uma modalidade da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem 2,5-5 % em p/v de uma solução de glicerol a 85 %. De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, as formulações de acordo com a invenção compreendem 2,5 % em p/v de uma solução de glicerol a 85 %. [0089] No contexto da presente invenção, um ingrediente ativo é definido como um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, ou um hidrato, solvato, polimorfo, ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0090] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos descritos no documento PCT/EP2016/079973.
[0091] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I),
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36/75 (D em que
R1 representa halogênio ciano (C1-C4) -alquila ciclopropila ou ciclobutila e
R2 representa (C4-C6) -cicloalquila em que um grupo CH2 de anel pode ser substituído por -0ou representa um grupo fenila da fórmula (a) ou um grupo piridila da fórmula (b) (a) (b) em que * marca a ligação ao grupo carbonila adjacente e
R3 representa flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C3)-alquila ou (C1-C3) -alcóxi, onde (C1-C3) -alquila e (C1-C3) -alcóxi podem ser até trissubstituídos por flúor,
R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou metila, R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou metila e
R6 é hidrogênio, (C1-C3)-alcóxi, ciclobutilóxi, oxetan-3Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 56/108
37/75 ilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi ou tetra-hidro-2H-piran-4ilóxi, onde (C1-C3)-alcóxi pode ser até trissubstituido por flúor, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0092] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I) dados acima, em que
R1 representa flúor, cloro, bromo, metila, isopropila, terc-butila ou ciclopropila e
R2 representa ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila ou representa um grupo fenila da fórmula (a) ou um grupo piridila da fórmula (b)
Figure BR112019012836A2_D0001
Figure BR112019012836A2_D0002
em que * marca a ligação ao grupo carbonila adjacente e
R3 representa flúor, cloro, ciano, (C1-C3) -alquila, (CiC3)-alcóxi ou trifluorometóxi,
R4 representa hidrogênio, flúor ou cloro,
R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou metila e
R6 representa hidrogênio ou (C1-C3) -alcóxi que pode ser até trissubstituido por fluor, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
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38/75 [0093] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R1 representa cloro ou bromo, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos. [0094] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R1 representa metila, isopropila, terc-butila ou ciclopropila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0095] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R2 representa ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0096] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R2 representa um grupo fenila da fórmula (a)
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39/75
Figure BR112019012836A2_D0003
em que * marca a ligação ao grupo carbonila adjacente, R3 representa flúor, cloro, ciano, (C1-C3)-alquila ou (CiC3) -alcóxi e
R4 representa hidrogênio, flúor ou cloro, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos. [0097] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R2 representa um grupo piridila da fórmula (b)
Figure BR112019012836A2_D0004
em que * marca a ligação ao grupo carbonila adjacente, R5 representa hidrogênio, cloro ou bromo e
R6 representa (C1-C3) -alcóxi que pode ser até trissubstituído por flúor, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0098]
As formulações farmacêuticas estáveis de acordo
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40/75 com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da fórmula geral (I), em que
R1 representa cloro, bromo, isopropila ou ciclopropila e
R2 representa ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila ou representa um grupo fenila da fórmula (a) ou um grupo piridila da fórmula (b)
Figure BR112019012836A2_D0005
Figure BR112019012836A2_D0006
em que * marca a ligação ao grupo carbonila adjacente e
R3 representa flúor, cloro, ciano, metila, isopropila, metóxi ou etóxi,
R4 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R5 representa hidrogênio, cloro ou bromo e
R6 representa metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou isopropóxi, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0099] As definições de radicais individuais especificadas nas respectivas combinações ou combinações preferidas de radicais são, independentemente das respectivas combinações dos radicais especificados, também substituídas, conforme desejado, por definições radicais de outras combinações.
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41/75 [0100] É dada muita preferência particular a combinações de duas ou mais das faixas preferenciais mencionadas acima. [0101] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos da Tabela 1. A síntese desses compostos é descrita no documento PCT/EP2016/079973.
Tabela 1: Compostos do documento PCT/EP2016/079973
Exemplo Nome
1 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentii)metanona
2 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentii)metanona
3 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona
4 (4-{ [2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona
5 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(3-metoxifenil)metanona
6 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-cloro-5- fluorofenil)metanona
7 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona
8 (4-{[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclo-hexil)metanona
9 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclo-hexil)metanona
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42/75
Exemplo Nome
10 (4-{ [2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
11 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclobutii)metanona
12 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-metoxifenil)metanona
13 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(5-fluoro-2metoxifenil)metanona
14 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-metilfenil)metanona
15 (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(5-fluoro-2- metilfenil)metanona
16 (2-cloro-5-fluorofenil)(4-{[2—(4— clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
17 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclo-hexil)metanona
18 ((4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclobutil)metanona
19 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(3-metoxifenil)metanona
20 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-metoxifenil)metanona
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43/75
Exemplo Nome
21 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(5-fluoro-2metoxifenil)metanona
22 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-metilfenil)metanona
23 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il) (5-fluoro-2- metilfenil)metanona
24 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il) [3- (trifluorometoxi)fenil]metanona
25 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il) [3- (trifluorometil)fenil]metanona
26 ((4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(piridin-2-il)metanona
27 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluoro-5metoxifenil)metanona
28 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-etoxifenil)metanona
29 (2-cloro-5-metoxifenil)(4—{[2—(4— clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
30 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(tetra-hidro-2H-piran-2il)metanona
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44/75
Exemplo Nome
31 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(3-isopropoxifenil)metanona
32 2-[(4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)carbonil]benzonitrila
33 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(3-isopropilfenil)metanona
34 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(2-isopropilfenil)metanona
35 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(tetra-hidrofurano-2il)metanona
36 (3-clorofenil)(4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
37 (2-clorofenil)(4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
38 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il]metanona
39 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-isopropoxipiridin-2il)metanona
40 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-4-metilpiridin-2il)metanona
41 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)[6-(ciclobutiloxi)piridin- 2-il]metanona
Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 64/108
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Exemplo Nome
42 (3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)(4-{[2—(4— clorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)metanona
43 (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(4-{[2—(4— clorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)metanona
44 (4-{[2-(4-clorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)[6-(difluorometoxi)piridin- 2-il]metanona
45 (4-{ [2-(4-clorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-etoxipiridin-2il)metanona
46 (4-{ [2-(4-clorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)[6-(tetra-hidro-2H-piran-4iloxi)piridin-2-il]metanona
47 (4-{[2-(4-bromofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona
48 (4-{[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentil)metanona
49 (4-{[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclobutil)metanona
50 (5-fluoro-2-metoxifenil)(4-{[2—(4— fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
51 (2-cloro-5-fluorofenil)(4-{[2—(4— fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 65/108
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Exemplo Nome
52 (4-{[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-metoxifenil)metanona
53 (2-fluorofenil)(4-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
54 ciclopentil(4-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
55 (4-{ [2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2- il)metanona
56 ciclopentil(4-{[2-(4-metilfenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
57 ciclo-hexil(4-{[2-(4-metilfenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
58 (2-metoxifenil)(4-{[2-(4-metilfenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)metanona
59 (6-metoxipiridin-2-il)(4-{[2-(4metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)metanona
60 (4-(3-{ [4-(2-fluorobenzoil)piperazin-l- il ] metil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitriia
61 4-[3-({4-[(6-metoxipiridin-2-il)carbonil]piperazinl-il }metii)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrila
62 4-(3-{[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-l- il ] metil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitrila
63 4-(3-{[4-(ciclo-hexilcarbonil)piperazin-l- il ] metil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitrila
Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 66/108
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Exemplo Nome
64 (4-{[2-(4-terc-butilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2- il)metanona
65 (4-{ [2-(4-terc-butilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona
66 (4-{[2-(4-terc-butilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentii)metanona
67 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metii}piperazin-l-il) [6- (trifluorometoxi)piridin-2-il]metanona
68 (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(3-fluoro-6-metoxipiridin2-il)metanona
69 (4-{[2-(4-ciclopropilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona
70 4-(3-{[4-(2-fluoro-5-metoxibenzoil)piperazin-l- il ] metil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitrila
71 4-[3-({4-[(6-metoxi-3-metilpiridin-2- il)carbonil]piperazin-l-il}metii)imidazo[1,2a]piridin-2-il]benzonitrila
72 (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-3-metilpiridin-2il)metanona
73 (4-{[2-(4-terc-butilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-3-metilpiridin-2il)metanona
Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 67/108
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Exemplo Nome
74 (4-{ [2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-3-metilpiridin-2il)metanona
[0102] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Exemplo Nome
1 (4-{ [2-(4-Bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-
il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentil)metanona
2 (4-{ [2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentil)metanona
3 (4-{[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona
4 (4-{[2-(4-Bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona
e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0103] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção também são aquelas formulações em que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é (4—{[2(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona.
[0104] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faringea para o tratamento e/ou prevenção de doenças.
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49/75 [0105] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos.
[0106] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a administração nasal ou faríngea é auxiliada por aspersões nasais, gotas nasais, soluções nasais, inaladores de pó, nebulizadores, aerossóis de dose medida ou géis semissólidos.
[0107] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos
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50/75 neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a duração de ação é de pelo menos 3 horas.
[0108] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a duração de ação é de pelo menos 4 horas.
[0109] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a duração de ação é de pelo menos 5 horas.
[0110] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos
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51/75 neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a duração de ação é de pelo menos 6 horas.
[0111] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-piridin-2il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v de polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7 e, opcionalmente, pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após administração nasal ou faríngea é de pelo menos 3 horas ou pelo menos 4 horas ou pelo menos 5 horas ou pelo menos 6 horas ou pelo menos 7 horas ou pelo menos 8 horas.
[0112] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreendem: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável
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52/75 dos mesmos em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v de polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7 e, opcionalmente, pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após administração nasal ou faríngea é de pelo menos 3 horas.
[0113] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreendem: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v de polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7 e, opcionalmente, pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após administração nasal ou faríngea é de pelo menos 4 horas.
[0114] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-piridin-2Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 72/108
53/75 il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabolite dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7, e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após administração nasal ou faríngea é de pelo menos 5 horas.
[0115] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste nas formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para administração nasal ou faríngea para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxi-piridin-2il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7, e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após administração nasal ou faríngea é de pelo menos 6 horas.
[0116] As formulações da invenção podem ser usadas em separado ou, se requerido, em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas, desde que essa combinação não leve a efeitos colaterais indesejáveis ou inaceitáveis. A presente invenção adicionalmente fornece, portanto, medicamentos que compreendem pelo menos
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54/75 uma das formulações da invenção e um ou mais outros ingredientes ativos, especialmente para o tratamento e/ou a prevenção dos transtornos supracitados. Os exemplos preferenciais de ingredientes ativos de combinação adequados para esse propósito incluem:
• estimulantes respiratórios, a titulo de exemplo e com preferência, teofilina, doxapram, niquetamida ou cafeína;
• psicoestimulantes, a título de exemplo e com preferência,
modafinila ou armodafinila;
anfetaminas e derivados de anfetamina, a título de
exemplo e com preferência, anfetamina, metanfetamina ou
metilfenidato;
inibidores de reabsorção de serotonina, a título de
exemplo e com preferência, fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sertralina, fluvoxamina ou trazodona;
• precursores de serotonina, a título de exemplo e com preferência L-triptofano;
• inibidores seletivos da recaptação da serotonina noradrenalina, a título de exemplo e com preferência, venlafaxina ou duloxetina;
• antidepressivos noradrenérgicos e especificamente serotoninérgicos, a título de exemplo e com preferência mirtazapina;
• inibidores de recaptação de noradrenalina seletiva, a título de exemplo e com preferência reboxetina;
• antidepressivos tricíclicos, a título de exemplo e com preferência, amitriptilina, protriptilina, doxepina, trimipramina, imipramina, clomipramina ou desipramina;
• agonistas alfa-2-adrenérgicos, a título de exemplo e com
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55/75 preferência clonidina;
• agonistas de GABA, a titulo de exemplo e com preferência baclofeno;
• alfa simpatomimét icos, a titulo de exemplo e com preferência, xilometazolina, oximetazolina, fenilefrina, nafazolina, tetrizolina ou tramazolina;
• glicocorticoides, a titulo de exemplo e com preferência, fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona, tixocortol ou triamcinolona;
• agonistas de receptor de canabinoide;
• inibidores de carboanidrase, a titulo de exemplo e com preferência, acetazolamida, metazolamida ou diclofenamida;
• antagonista do receptor de benzodiazepina e opioide, a titulo de exemplo e com preferência, flumazenila, naloxona ou naltrexona;
• inibidores de colinesterase, a titulo de exemplo e com preferência, neostigmina, piridostigmina, fisostigmina donepezila, galantamina ou rivastigmina;
• antagonistas de N-metil-D-aspartato e glutamato, a titulo de exemplo e com preferência, amantadina, memantina ou sabeluzol;
• agonistas de receptor de nicotina;
• antagonistas do receptor de leucotrieno, a titulo de exemplo e com preferência, montelucaste ou tripelucaste;
• antagonista do receptor de dopamina, a titulo de exemplo e com preferência, derivados de dromperidona, metoclopramida ou benzamida, butirofenona ou fenotiazina;
• inibidores de apetite, a título de exemplo e com preferência, sibutramina, topiramato, fentermina,
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56/75 inibidores de lipase ou antagonistas de receptor canabinoide;
• inibidores de bomba de prótons, a título de exemplo e com preferência, pantoprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol ou rabeprazol;
• nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprusseto de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbeto, dinitrato de isossorbeto, molsidomina ou SIN-1 e NO inalado;
• compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), por exemplo, inibidores de f osf odiesterase (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente inibidores de PDE 5, como sildenafila, vardenafila, tadalafila, udenafila, dasantafila, avanafila, mirodenafila ou lodenafila;
• ativadores independentes de NO e heme de guanilato ciclase solúvel (sGC), como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510;
• estimuladores dependentes de heme, mas independentes de
NO de guanilato ciclase solúvel (sGC), como, em particular, riociguat, vericiguat e os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549;
• análogos de prostaciclina e agonistas de receptor de IP, a título de exemplo e com preferência, iloprosta, beraprosta, treprostinila, epoprostenol ou selexipag;
• antagonistas de receptor de endotelina, por meio de
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57/75 exemplo e com preferência, bosentana, darusentana, ambrisentana ou sitaxsentana;
• compostos que inibem elastase de neutrófilos humanos (HNE), por meio de exemplo e com preferência, sivelestat ou DX-890 (reltrano);
• compostos que inibem a degradação e alteração da matriz extracelular, por meio de exemplo e com preferência, inibidores da metaloproteinase matriz (MMPs), especialmente inibidores de estromelisina, colagenase, gelatinase e agrecanase (nesse contexto, particularmente, de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13) e de metaloelastase (MMP-12);
• compostos que bloqueiam a ligação de serotonina a seus receptores, por meio de exemplo e com preferência, antagonistas do receptor 5-HT2B como PRX-08066;
• antagonistas de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas, por meio de exemplo e com preferência, antagonistas de TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL8, IL-13 e integrinas;
• compostos inibidores de Rho quinase, por meio de exemplo e com preferência, fasudila, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049;
• compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, por meio de exemplo e com preferência, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina;
• compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, por meio de exemplo e com preferência, do grupo dos inibidores da quinase, em particular, do grupo da tirosina quinase e/ou inibidores de serina/treonina quinase, por meio de exemplo e com preferência,
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58/75 nintedanibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, cediranibe, axitinibe, telatinibe, imatinibe, brivanibe, pazopanibe, vatalanibe, gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, canertinibe, lestaurtinibe, pelitinibe, semaxanibe ou tandutinibe;
• agentes antiobstrutivos como usado, por exemplo, para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma brônquica, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos agonistas sistematicamente administrados ou administrados por inalação do receptor beta-adrenérgico (beta-mimetismo) e as substâncias antimuscarinérgicas administradas por inalação;
• agentes anti-inflamatórios, de imunomodulação, imunossuppressores e/ou citotóxicos, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos corticosteroides sistemicamente administrados ou administrados por inalação e também fumarato de dimetila, fingolimod, acetato de glatirâmero, β-interferons, natalizumab, teriflunomida, mitoxantrona, imunoglobulinas, acetilcisteina, montelukaste, tipelukaste, azatioprina, ciclofosfamida, hidroxicarbamida, azitromicina, interferon-γ, pirfenidona ou etanercepte;
• agentes antifibróticos, por meio de exemplo e com preferência, antagonistas de receptor 1 (LPA-1) de ácido lisofosfatidico, inibidores de CTGF, antagonistas de IL4, antagonistas de IL-13, antagonistas de TGF-β ou pirfenidona;
• agentes antitrombóticos, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo de inibidores de agregação
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59/75 de plaqueta, os anticoagulantes e as substâncias profibrinoliticas;
• ingredientes ativos hipotensores, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoide e também os diuréticos; e/ou • ingredientes ativos que alteram o metabolismo de lipídio, a titulo de exemplo e com preferência, do grupo dos agonistas do receptor da tireoide, inibidores de síntese de colesterol, a título de exemplo e de preferência, inibidores de HMG-CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, absorventes de ácido de bile poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido de bile e antagonistas de lipoproteína(a).
[0117] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com um agonista de receptor beta-adrenérgico, por meio de exemplo e com preferência, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol ou salmeterol.
[0118] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com uma substância antimuscarinérgica, por meio de exemplo e
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60/75 com preferência, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio ou brometo de oxitrópio.
[0119] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com um corticosteroide, por meio de exemplo e com preferência prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona.
[0120] Os agentes antitrombóticos são, de preferência, entendidos por significar compostos do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, dos anticoagulantes e das substâncias profibronolíticas.
[0121] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de agregação de plaqueta, com fins exemplificativos e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
[0122] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com um inibidor de trombina, com fins exemplificativos e de preferência, ximelagatrano, melagatrano, dabigatrano, bivalirudina ou clexano.
[0123] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, com fins exemplificativos e de preferência, tirofibano ou abciximabe.
[0124] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações da invenção são administradas em combinação com um inibidor de fator Xa, por meio de exemplo e com preferência, rivaroxabana, apixabana, fidexabana,
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61/75 razaxabana, fondaparinuxa, idraparinuxa, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
[0125] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso (BPM).
[0126] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de cordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de vitamina K, com fins exemplificativos e de preferência, cumarina.
[0127] Os agentes hipotensivos são, de preferência, entendidos significando compostos do dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina ATI, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor bloqueadores, bloqueadores de beta-receptor, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, e os diuréticos.
[0128] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de cálcio, com fins exemplificativos e de preferência, nifedipina, anlodipina, verapamila ou diltiazem.
[0129] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um bloqueador de alfa-l-receptor, por meio de exemplo e com preferência, prazosina.
[0130] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um bloqueador de beta-receptor, com fins
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62/75 exemplificativos e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, pembutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
[0131] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de angiotensina All, os exemplos preferenciais são o losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embusartan.
[0132] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de ACE, com fins exemplificativos e de preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
[0133] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de endotelina, por meio de exemplo e com preferência, bosentana, darusentana, ambrisentana ou sitaxsentana.
[0134] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de renina, por meio de exemplo e com preferência, aliscireno, SPP-600 ou SPP-800.
[0135] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista do receptor de mineralocorticoide, por meio de exemplo e com preferência,
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63/75 espironolactona, eplerenona ou finerenona.
[0136] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um diurético, com fins exemplificativos e de preferência, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isossorbida, manitol, amilorida ou triantereno. [0137] Os modificadores de metabolismo de lipidio são, de preferência, entendidos significando compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor de tireoide, inibidores de síntese de colesterol como inibidores de HMGCoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPARalfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, absorventes de ácido biliar poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).
[0138] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de CETP, por meio de exemplo e com preferência, torcetrapib (CP-529 414), vacina JJT-705 ou CETP (Avant).
[0139] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista do receptor de tireoide como, a título de exemplo, e com preferência, D-tiroxina, 3,5,3'tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
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64/75 [0140] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase da classe de estatinas, com fins exemplificativos e de preferência, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[0141] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, com fins exemplificativos e de preferência, BMS-188494 ou TAK475 .
[0142] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de ACAT, com fins exemplificativos e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
[0143] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de MTP, com fins exemplificativos e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
[0144] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista de PPAR-gama, por meio de exemplo e com preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.
[0145] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista de PPAR-delta, com fins exemplificativos e de preferência, GW 501516 ou BAY 685042 .
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65/75 [0146] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, com fins exemplificativos e de preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.
[0147] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de lipase, com fins exemplificativos e de preferência, orlistate.
[0148] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um adsorvente polimérico de ácido de bile, com fins exemplificativos e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.
[0149] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar, por meio de exemplo e com preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
[0150] Em uma modalidade preferencial da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de lipoproteína(a) , por meio de exemplo e com preferência, gencabeno cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico.
[0151] Preferência particular é dada a combinações das formulações de acordo com a invenção com um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em estimulantes respiratórios, psicoestimulantes, inibidores de reabsorção de serotonina,
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66/75 noradrenérgicos, antidepressivos serotonérgicos e tricíclicos, estimulantes de sGC, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, agentes anti-inflamatórios, imunomoduladores, imunossupressores e agentes citotóxicos.
[0152] Se necessário, as formulações de acordo com a invenção também podem ser empregadas em conjunto com o uso de um ou mais dispositivos médicos técnicos ou auxiliares, desde que não leve a efeitos colaterais indesejados e inaceitáveis. Os dispositivos médicos e auxiliares adequados para tal aplicação combinada são, por meio de exemplo e com preferência:
• dispositivos para ventilação de pressão de via aérea positiva, por meio de exemplo e com preferência, dispositivos CPAP (pressão positiva de via aérea continua) , dispositivos BiPAP (pressão positiva de via aérea de nivel duplo) e dispositivos IPPV (ventilação de pressão positiva intermitente) ;
• neuroestimuladores do Nervus hypoglossus;
• auxiliares intraorais, por meio de exemplo e com preferência, abraçadeiras de protrusão;
• válvulas nasais descartáveis;
• stents nasais.
[0153] Em uma modalidade, a dosagem no caso de administração intranasal é cerca de 0,1 pg a 500 pg por dia. Em uma modalidade adicional, a dosagem no caso de administração intranasal é cerca de 1 pg a 250 pg por dia. Em uma modalidade adicional, a dosagem no caso de administração intranasal é cerca de 1 pg a 120 pg por dia. Em uma modalidade adicional, a dose de cerca de 0,1 pg a 500 pg por dia, ou de cerca de 1 pg a 250 pg por dia, ou de
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67/75 cerca de 1 pg a 120 pg por dia, é administrada intranasalmente uma vez por dia, antes de dormir. Em uma modalidade, a dose de cerca de 0,1 pg a 500 pg por dia, ou de cerca de 1 pg a 250 pg por dia, ou de cerca de 1 pg a 120 pg por dia, é administrada uma vez por dia, em cada caso metade em cada narina. Em uma modalidade, a dose de cerca de 0,1 pg a 500 pg por dia, ou de cerca de 1 pg a 250 pg por dia, ou de cerca de 1 pg a 120 pg por dia, é administrada uma vez por dia, em cada caso metade em cada narina antes de dormir.
[0154] No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, se desviar das quantidades declaradas, e especificamente como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente o controle com menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto que em outros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.
Avaliação da atividade farmacológica [0155] Lista de abreviaturas
AHI índice de Apneia-Hipopneia
Na-CMC Carboximetil celulose de Na
CMC Concentração micelar crítica
Sistema de CPAP Sistema de pressão positiva contínua nas vias aéreas
EDTA Ácido etilenodiaminotetra-acético
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68/75
EMG Eletromiograma
mPa* s Mi lipascal-segundo
OSA Apneia obstrutiva do sono
PEG Polietileno glicol
TASK Canal de K+ sensível a ácido relacionado com TWIK
[0156] A atividade farmacológica dos inibidores do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 presentes nas formulações de acordo com a invenção foi demonstrada por experimentos in vitro no documento PCT/EP2016/079973.
[0157] A atividade farmacológica das formulações de acordo com a invenção pode ser demonstrada por estudos in vivo, como conhecido pelo elemento versado na técnica. Os exemplos de aplicação a seguir descrevem a ação biológica dos compostos da invenção, sem restringir a invenção a esses exemplos.
Modelo animal de apneia do sono obstrutiva no porco [0158] Os efeitos das formulações de acordo com a invenção dos inibidores de canais de TASK-1 e/ou TASK-3 no limite de ativação do músculo genioglosso por pressão negativa e da colapsibilidade das vias respiratórias superiores foram investigados em um modelo de porco para apneia obstrutiva do sono.
[0159] Com o uso de pressão negativa, é possível induzir o colapso e, dessa forma, a obstrução das vias respiratórias superiores em porcos anestesiados com respiração espontânea [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)] .
[0160] Os porcos German Landrace foram usados para o
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69/75 modelo. Visto que o eixo geométrico nasal está em uma posição quase vertical em humanos em uma posição de sono horizontal, os porcos nos experimentos foram fixados em uma posição sentada (70 graus), em que o nariz aponta para cima. Após a administração nasal, a formulação fluía, portanto, para baixo sobre todas as regiões das vias aéreas superiores. Os porcos foram anestesiados e traqueostomizados. Uma cânula foi inserida na parte rostral e na parte caudal da traqueia. Com o uso de um conector em T, a cânula rostral foi conectada em um lado a um dispositivo que gera pressão negativa e, no outro lado à cânula caudal. Com o uso de um conector em T, a cânula caudal foi conectada à cânula rostral e a um tubo que permitiu a respiração espontânea que circunda as vias respiratórias superiores. Através do fechamento e da abertura apropriados dos tubos, foi possível dessa forma que o porco altere a partir da respiração normal nasal para respiração através da cânula caudal durante o tempo em que as vias respiratórias superiores foram isoladas e foram conectadas ao dispositivo para gerar pressão negativa. A atividade muscular do Musculus genioglossus foi registrada por eletromiograma (EMG).
[0161] Em certos pontos em tempo, a colapsibilidade das vias respiratórias superiores foi testada através da respiração do porco pela cânula caudal e da aplicação de pressões negativas de -5, -10 e -15 kpa (-50, -100 e -150 mbar) (que corresponde a -50, -100 e -150 cm de coluna de água (cm de H2O) ) às vias respiratórias superiores. Isso fez com que as vias respiratórias superiores entrem em colapso, o que manifestou propriamente uma interrupção do
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70/75 fluxo de ar e uma queda de pressão no sistema de tubo. Esse teste foi conduzido antes da administração das substâncias de teste e em certos intervalos após a administração da substância de teste. Uma substância de teste apropriadamente eficaz pode impedir esse colapso das vias respiratórias na fase inspiratória.
[0162] Após a transição da respiração nasal para respiração através da cânula caudal, não foi possível medir qualquer atividade de EMG do Musculus genioglossus no porco anestesiado. Como um teste adicional, a pressão negativa na qual a atividade de EMG reiniciou foi, então, determinada. Esse valor limítrofe foi, se uma substância de teste fosse eficaz, deslocado para valores mais positivos. O teste foi, do mesmo modo, conduzido antes da administração das substâncias de teste e em certos intervalos após a administração da substância de teste. A substância de teste foi administrada pela via nasal.
[0163] Os resultados mostrados nas tabelas a seguir foram conduzidos com os compostos listados na Tabela 1 como Exemplo 1, Exemplo 3 e Exemplo 4. A menos que indicado o contrário, os dados foram medidos em uma pressão negativa de -10 kpa (-100 mbar) (que corresponde a -100 cm de coluna de água (cm de H2O) ) nas vias respiratórias superiores.
[0164] Os ingredientes ativos listados na Tabela 1 como Exemplo 1, Exemplo 3 e Exemplo 4 foram dissolvidos nas várias formulações listadas na Tabela 2 abaixo e administrados em uma quantidade de 0 pg, 3 pg, 10 pg, 30 pg ou 100 pg por porco. A formulação de ingrediente ativo ou o veículo puro foi, cada um, administrado com uma pipeta em um volume de 400 pl em cada narina.
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Tabela 2: Composições das formulações para administração nasal em que o composto listado na Tabela 1 como Exemplo 3 foi determinado:
Formulação Tampão de fosfato pH 7 [% em p/v] Polissorbato 80 [% em p/v] Glicerol 85 % (glicerol absoluto) [% em p/v] PEG400 [% em p/v] Propileno glicol [% em p/v] Na- CMC [% em p/v]
1 90 10
2 85 10 5 (4,25)
3 87,5 10 2,5 (2,125)
4 89 10 1 (0,85)
5 67,5 10 2,5 (2,125) 20
6 70 10 20
7 88,75 10 1,25
[0165] As formulações de Tabela 2 compreendem opcional e adicionalmente butil-hidroxianisol em uma concentração de 0,02 % em p/v.
[0166] 0 tampão de fosfato com pH 7, 0,063 M foi preparado de acordo com Farmacopeia europeia 8,7:5,18 g de hidrogenofosfato dissódico anidro e 3,65 g de monoidrato de di-hidrogenofosfato de sódio foram dissolvidos em 950 ml de água, o pH foi ajustado com ácido fosfórico e a solução atingiu 1000 ml com água. Alternativamente, o tampão de fosfato foi preparado com o uso de di-hidrato de hidrogenofosfato de dissódio e di-hidrato de dihidrogenof osf ato de sódio em vez do hidrogenof osf ato de dissódio anidro e do monoidrato de di-hidrogenofosfato de
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72/75 sódio. Para esse propósito, 6,49 g de di-hidrato de hidrogenofosfato dissódico e 4,13 g de di-hidrato de dihidrogenofosfato de sódio foram dissolvidos em 950 ml de
água, o pH foi ajustado com ácido fosfórico e a solução
atingiu 1000 ml com água.
[0167] A duração de ação nesse modelo de porco é
definida como o tempo [min] em que um colapso das vias respiratórias superiores não foi observado em qualquer animal, como um valor médio do número específico de animais. Uma duração de ação especificada como > X min significa que o experimento foi terminado em X min e, até esse momento, um colapso das vias respiratórias superiores ainda não foi observado em qualquer animal.
Tabela 3: Duração de ação de Exemplo 3/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80 com 85 % de glicerol (Formulação 3) ou com 85 % de glicerol de PEG400 (Formulação 5) em comparação à duração de ação de Exemplo 3/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80 (Formulação 1)
Formulação de acordo com a Tabela 2 PEG400 [% em p/v] Glicerol 85 % (glicerol absoluto) [% em p/v] Exemplo 3 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min], valor médio
1 0 0 3 150
1 0 0 30 180 *
3 0 2,5 (2,125) 0 0
3 0 2,5 (2,125) 3 240
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Formulação de acordo com a Tabela 2 PEG400 [% em p/v] Glicerol 85 % (glicerol absoluto) [% em p/v] Exemplo 3 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min], valor médio
3 0 2,5 (2,125) 30 390
5 20 2,5 (2,125) 3 240
[0168] *Em experimentos em que as passagens nasais dos porcos foram bloqueadas por muco, o que foi sugerido por curvas muito ruidosas da pressão traqueal e fluxo de ar, o valor médio da duração de ação de 30 pg de Exemplo 3 em Formulação 1 foi 120 min.
Tabela 4: Duração de ação de Exemplo 3/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80/glicerol, comparação de várias concentrações de glicerol
Formulação de acordo com a Tabela 2 Glicerol 85 % (glicerol absoluto) [% em p/v] Exemplo 3 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min] Valor médio
2 5 (4,25) 3 210
3 2,5 (2,125) 3 240
4 1 (0,85) 3 150
1 0 3 150
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Tabela 5: Duração de ação de Exemplo 3/Tabela 1 em tampão de fosfato pH 7/polissorbato 80 (90/10) + Na-CMC
Formulação de acordo com a Tabela 2 Na-CMC [% em p/v] Exemplo 3 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min] Valor médio
7 1,25 Na-CMC 3 120
Tabela 6: Duração de ação de Exemplo 3/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80 com glicerol (87,5/10/2,5) ou propileno glicol (70/10/20)
Formulação de acordo com a Tabela 2 Glicerol 85 %/propileno glicol [% em p/v] Exemplo 3 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min] Valor médio
3 2,5 glicerol (glicerol absoluto: 2,125) 30 390
6 20 propileno glicol 30 180
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Tabela 7: Duração de ação de Exemplo 1/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80/glicerol (Formulação 3) em comparação à duração de ação de Exemplo 1/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80 (Formulação 1) em uma pressão negativa de -10 kpa e -5 kpa (-100 mbar e -50 mbar)
Formulação de acordo com a Tabela 2 Pressão negativa [kpa (mbar) ] Glicerol absoluto [% em p/v] Exemplo 1 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min], valor médio
1 -50 0 10 150
1 -100 0 10 120
3 -50 2,5 10 > 270
3 -100 2,5 10 240
Tabela 8: Duração de ação de Exemplo 4/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80/glicerol (Formulação 3) em comparação à duração de ação de Exemplo 4/Tabela 1 em tampão de fosfato pH7/polissorbato 80 (Formulação 1) em uma pressão negativa de -10 kpa e -5 kpa (-100 mbar e -50 mbar)
Formulação de acordo com a Tabela 2 Pressão negativa [kpa (mbar) ] Glicerol absoluto [% em p/v] Exemplo 4 da Tabela 1 [pg] Duração de ação [min], valor médio
1 -50 0 100 180
1 -100 0 100 180
3 -50 2,5 100 > 300
3 -100 2,5 100 270
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea caracterizada por compreender:
    uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em
    1 % a 100 % em p/v de glicerol e opcionalmente pelo menos um auxiliar, em que a formulação tem um pH de 4 a 8.
  2. 2. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um auxiliar opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos um regulador de pH, pelo menos um solubilizante, pelo menos um antioxidante, pelo menos um estabilizante, pelo menos um espessante, pelo menos um conservante, pelo menos uma substância para ajustar tonicidade, pelo menos um aroma, pelo menos uma fragrância e pelo menos um corante.
  3. 3. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um regulador opcional de pH é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico e sais do mesmo, ácido acético e sais do mesmo, ácido fosfórico e sais do mesmo, ácido clorídrico, ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, aminoácidos, ácidos oxocarboxílicos, ácidos policarboxílicos, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio.
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    2/6
  4. 4. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um solubilizante opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, polissorbato 20, estearato de polioxietileno (8) e polissorbato 80.
  5. 5. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um antioxidante opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, EDTA e purga com nitrogênio.
  6. 6. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um conservante opcional é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de Cs-Cis alcônio, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, clorobutanol e cloreto de benzalcônio.
  7. 7. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende 2 a 50 % em p/v de glicerol, 1 a 10 % de um solubilizante, até 97 % em p/v de um regulador de pH e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional.
  8. 8. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir de um composto da fórmula (I),
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    3/6
    Figure BR112019012836A2_C0001
    em que
    R1 representa halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, ciclopropila ou ciclobutila e
    R2 representa (C4-C6) -cicloalquila em que um grupo CH2 de anel pode ser substituído por -0ou representa um grupo fenila da fórmula (a) ou um
    grupo piridila da fórmula (b) R3 em que * marca R4 f X XI R5 (a) (b) , a ligação ao grupo carbonila
    adjacente e
    R3 representa flúor, cloro, bromo, ciano, (CiC3) -alquila ou (C1-C3) -alcóxi, onde (C1-C3) -alquila e (C1-C3) -alcóxi podem ser até trissubstituídos por flúor,
    R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou metila,
    R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo
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    4/6 ou metila e
    R6 é hidrogênio, (C1-C3) -alcóxi, ciclobutilóxi, oxetan-3-ilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi ou tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi, onde (C1-C3) -alcóxi pode ser até trissubstituido por flúor, e também um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir de (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona, (4-{ [2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(2-fluorofenil)metanona, (4-{[2-(4-Bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentil)metanona, e (4-{ [2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(ciclopentil)metanona, e também um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Formulação farmacêutica estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3 é (4—{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona ou
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    5/6 um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para o tratamento e/ou prevenção de doenças.
  12. 12. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos.
  13. 13. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a administração nasal ou faríngea é auxiliada por aspersões nasais, gotas nasais, soluções nasais, inaladores de pó, nebulizadores, aerossóis de dose medida ou géis semissólidos.
  14. 14. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para uso em um
    Petição 870190057148, de 19/06/2019, pág. 100/108
    6/6 método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos respiratórios, transtornos respiratórios relacionados ao sono, apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono, ronco, arritmias cardíacas, arritmias, transtornos neurodegenerativos, transtornos neuroinflamatórios e transtornos neuroimunológicos, em que a duração de ação é de pelo menos 4 horas.
  15. 15. Formulação farmacêutica estável para administração nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de apneias obstrutivas do sono ou ronco, que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal de TASK-1 e/ou TASK-3, 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)(6-metoxipiridin-2il)metanona, ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em 2 % a 5 % em p/v de glicerol e 1 a 10 % em p/v de polissorbato 80 e até 97 % em p/v de um tampão de fosfato que tem um pH de 7, e opcionalmente pelo menos um auxiliar adicional, em que a duração de ação da formulação farmacêutica estável após a administração nasal ou faríngea é de pelo menos 5 horas.
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