EA045860B1 - АНТАГОНИСТЫ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПОДТИПА С (АЛЬФА-2С АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АПНОЭ ВО СНЕ - Google Patents
АНТАГОНИСТЫ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПОДТИПА С (АЛЬФА-2С АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АПНОЭ ВО СНЕ Download PDFInfo
- Publication number
- EA045860B1 EA045860B1 EA202191375 EA045860B1 EA 045860 B1 EA045860 B1 EA 045860B1 EA 202191375 EA202191375 EA 202191375 EA 045860 B1 EA045860 B1 EA 045860B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- azetidine
- methoxy
- group
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 8
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 36
- -1 hydroxy, monofluoromethyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 26
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- FCFMKFHUNDYKEG-UHFFFAOYSA-N thietane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCC1 FCFMKFHUNDYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JKZCEMTXGWARPE-UHFFFAOYSA-N [C].N1CCC1 Chemical group [C].N1CCC1 JKZCEMTXGWARPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 25
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 23
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 23
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 23
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 20
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 12
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 8
- WTHYIWQLLFVMAY-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-quinoline Chemical class N1(CCCCC1)C1N(C2=CC=CC=C2CC1)C1=NC=CC=C1 WTHYIWQLLFVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KHLYXLVSZBLLOO-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1-pyrimidin-2-yl-3,4-dihydro-2H-quinoline Chemical class N1(CCCCC1)C1N(C2=CC=CC=C2CC1)C1=NC=CC=N1 KHLYXLVSZBLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010063968 Upper airway resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- XUVQUYCRQUKGBR-JOCHJYFZSA-N (2R)-1-[5-[4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)N1[C@@H](C(=O)O)CCC1 XUVQUYCRQUKGBR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DUYMOJQEEJLIDK-ZMBIFBSDSA-N (2R)-1-[5-[4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidine-1-carbonyl]pyrimidin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H]1CCCN1c1ncc(cn1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCc2ccccc2C1 DUYMOJQEEJLIDK-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- AYBALPYBYZFKDS-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-2-nitro-3-phenylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC([N+]([O-])=O)C(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 AYBALPYBYZFKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GIFUMPLCLAHIOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1OCC11CN(C1)C1=NC=C(C=N1)C=O GIFUMPLCLAHIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 206010000364 Accessory muscle Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108050002822 Alpha 2A adrenoceptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012563 Alpha 2C adrenoceptor Human genes 0.000 description 1
- 108050002082 Alpha 2C adrenoceptor Proteins 0.000 description 1
- 102100022815 Alpha-2A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010067775 Upper airway obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- SYKNVCISZXJFCY-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methoxybutan-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-[4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COCC(CC)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CC2=CC=C(C=C2CC1)OC SYKNVCISZXJFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXSKFQJDIZFGU-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methoxybutan-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-[4-(7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COCC(CC)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CC2=CC(=CC=C2CC1)OC ABXSKFQJDIZFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFERPAUUIIWGQE-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)N1CCOCC1 MFERPAUUIIWGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVDIPRRSBFFJZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound COCCNC1=NC=C(C=N1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCC2=C(C1)C=CC=C2 SEVDIPRRSBFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHIUDADEUMEFE-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[6-(2-methoxyethylamino)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound COCCNC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCC2=C(C1)C=CC=C2 LUHIUDADEUMEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNIAJXDWZRBTM-XMMPIXPASA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[6-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)N1[C@H](CCC1)COC SVNIAJXDWZRBTM-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- AQMYRRPCVUSBDY-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[6-[2-(trifluoromethyl)morpholin-4-yl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)N1CC(OCC1)C(F)(F)F AQMYRRPCVUSBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYOLZVPOLGNLX-NRFANRHFSA-N [4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[6-[[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)N[C@H](CO)CC QFYOLZVPOLGNLX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SIKFPXRCABSDLD-UHFFFAOYSA-N [4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[2-(1-methoxybutan-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound FC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NC(COC)CC SIKFPXRCABSDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBKDSQTJLKAOF-UHFFFAOYSA-N [4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[6-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)N1CC(CC1)OC WZBKDSQTJLKAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTRCMSMHPRTRL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound COC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)N1CC2(COC2)C1 OZTRCMSMHPRTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQNIVVBRMLNAV-UHFFFAOYSA-N [4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl]-[2-(1-methoxybutan-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=C2CCN(CC2=C1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NC(COC)CC IPQNIVVBRMLNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- QFUYPQVPOWDETM-UHFFFAOYSA-N fadaltran Chemical compound C1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)CCN1C(=O)C(C=N1)=CN=C1N(C1)CC21COC2 QFUYPQVPOWDETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000050 ionisation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение касается антагонистов а2-адренорецепторов подтипа С (альфа-2С адренорецепторов), в частности, замещенных пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолинов и пиперидинил-пиридинил-тетрагидро-хинолинов формулы (I) для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Предпосылки к созданию изобретения
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) - это респираторное расстройство, связанное со сном, которое характеризуется повторяющимися приступами обструкции верхних дыхательных путей. При вдохе проходимость верхних дыхательных путей обеспечивается взаимодействием двух противоположных сил. Расширению мускулатуры верхних дыхательных путей противодействует отрицательное внутрипросветное давление, которое сужает просвет. Активное сокращение диафрагмы и других вспомогательных дыхательных мышц создает отрицательное давление в дыхательных путях, из-за чего происходит дыхание. Стабильность верхних дыхательных путей в значительной степени определяется координацией расширяющих мышц верхних дыхательных путей и их способностью к сокращению.
Считается, что коллапс верхних дыхательных путей при СОАС происходит в начале сна из-за снижения активности нескольких мышц-расширителей верхних дыхательных путей, которые, следовательно, не могут удерживать в открытом состоянии анатомически уязвимые дыхательные пути. Однако некоторые мышцы-расширители верхних дыхательных путей, в том числе подъязычно-язычная мышца, которая является наиболее важной из мышц-расширителей верхних дыхательных путей и которая иннервируется подъязычным нервом, могут повышать активность во время сна в ответ на дыхательные стимулы, потенциально противодействуя некоторым из этих изменений в начале сна. Было замечено, что у пациентов с СОАС есть интервалы без апноэ, во время которых активность подбородочно-язычных мышц лишь на 25-40% выше по сравнению с фазами сна, когда приступы обструктивного апноэ происходят частыми (Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea (Мышечная деятельность расширителя дыхательных путей и объем легких при стабильном дыхании при обструктивном апноэ во сне). Sleep 2009, 32(3): 361-8). Норадреналин - один из самых мощных нейромодуляторов активности подъязычных мотонейронов (Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep (Нейромодуляция подъязычных мотонейронов во время сна). Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). Считается, что снижение норадренергической активности приводит к зависимому от сна снижению возбудимости подъязычных мотонейронов, что приводит к снижению активности мышц-расширителей верхних дыхательных путей, в частности, к снижению активности подбородочно-язычной мышцы.
Альфа-2С адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина центральными норадренергическими нейронами, они являются ауторецепторами, участвующими в пресинаптическом торможении норадреналина по принципу обратной связи (Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission (Два функционально различных алъфа2-адренергических рецептора регулируют симпатическую нейропередачу) Nature 1999, 402(6758): 181-184). Повышение активности мотонейронов подъязычного нерва за счет антагонизма к альфа-2С адренорецепторам может стабилизировать верхние дыхательные пути и защитить их от коллапса и окклюзии. Кроме того, храп можно подавить с помощью механизма стабилизации верхних дыхательных путей.
При простом храпе нарушение проходимости верхних дыхательных путей отсутствует. За счет сужения верхних дыхательных путей скорость потока вдыхаемого и выдыхаемого воздуха увеличивается. Из-за этого, а также из-за расслабления мышц, происходит вибрация мягких тканей рта и горла в воздушном потоке. Из-за такой легкой вибрации возникают типичные звуки храпа.
Обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, сильный храп, синдром гипопноэ) вызывается периодической частичной обструкцией верхних дыхательных путей во время сна. Это приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей и, следовательно, к затрудненности дыхания со значительными колебаниями внутригрудного давления. Отрицательное внутригрудное давление во время вдоха может достигать таких же значений, как и при полной обструкции дыхательных путей при СОАС. Патофизиологическое воздействие на сердце, кровообращение и качество сна такие же, как и при обструктивном апноэ во сне. Кроме того, скорее всего, при обструктивном храпе патогенез такой же, как и при СОАС. Обструктивный храп часто является предвестником СОАС (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring (Обструктивный храп при синдроме повышенной резистентности верхних дыхательных путей (UARS)). HNO 2000, 48(8): 628-634).
Центральное апноэ сна (ЦАС) возникает в результате нарушения функции мозга или нарушения регуляции дыхания. ЦАС характеризуется затруднением дыхания во сне, что приводит к возникновению повторяющихся периодов с недостаточной вентиляцией или с отсутствием вентиляции и к нарушению газообмена. Есть несколько проявлений ЦАС. К ним относятся периодическое дыхание на больших высотах, идиопатическое ЦАС (ИЦАС), центральное апноэ, вызванное употреблением наркотиков, синдром гиповентиляции вследствие ожирения (СГВО) и дыхание Чейна-Стокса (CSB). Хотя точные механизмы, провоцирующие различные типы ЦАС, могут значительно различаться, основной
- 1 045860 характеристикой ЦАС является нестабильная вентиляция во время сна (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment (Центральное апноэ во сне: Патофизиология и лечение) Chest 2007, 131(2): 595-607).
В US 2018/0235934 А1 описаны способы лечения таких расстройств, как обструктивное апноэ во сне, с использованием агентов, повышающих возбудимость подъязычных мотонейронов. В качестве агентов, повышающих возбудимость подъязычных мотонейронов, описаны растормаживающий агент и/или стимулятор центральных норадренических нейронов. В некоторых вариантах осуществления растормаживающий агент центральных норадренергических нейронов представляет собой антагонист альфа-2 адренорецепторов, такой как йохимбин, или антагонистов альфа-2 адренорецепторов подтипа А (альфа-2А) или антагонистов альфа-2 адренорецепторов подтипа С (альфа-2С-адренорецепторов). Антагонист альфа-2 адренорецепторов выбран из группы, состоящей из атипамезола, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3Н]2-метокси-идазоксан и JP-1302.
Альфа-2С адренорецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Помимо различных альфа1-адренорецепторов существуют три разных подтипа альфа2-адренорецепторов (альфа2А, альфа-2В и альфа-2С). Они являются посредниками в нескольких различных физиологических эффектах в различных тканях при стимуляции эндогенными катехоламинами (адреналином, норадреналином), которые поступают из синапсов или через кровь. Альфа-2 адренорецепторы играют важную физиологическую роль, в основном, для сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. Альфа-2А и альфа-2С адренорецепторы являются основными ауторецепторами, которые участвуют в пресинаптическом торможении норадреналина по принципу обратной связи в центральной нервной системе. Активность и сродство норадреналина к альфа-2С адренорецептору выше, чем к альфа-2А адренорецептору. Альфа-2С адренорецептор подавляет высвобождение норадреналина при низких эндогенных концентрациях норадреналина, в то время как альфа-2А адренорецепторы подавляют высвобождение норадреналина при высоких эндогенных концентрациях норадреналина (Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the a2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective (Терапевтический Потенциал Избирательного Воздействия на а2Садренорецептор при Когнитивных Расстройствах, Депрессии и Шизофрении - Новые Разработки и Перспективы на Будущее). Frontiers in Psychiatry 2017, Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).
Замещенные пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолины и пиперидинил-пиридинилтетрагидрохинолины как антагонисты а2-адренорецепторов подтипа С (альфа-2С адренорецепторов), а также способы их получения и их применение в качестве лекарственного средства известны из документов WO 2015/091414 А1 и WO 2015/091417 А1, где указано, что описанные соединения могут использоваться для лечения и/или профилактики первичной и вторичной формы диабетических микроангиопатий, для заживления ран при диабете, для лечения и/или предупреждения диабетических язв на конечностях, в частности, для ускорения заживления диабетических язв стопы, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных и микрососудистых заболеваний сердца, периферических сердечнососудистых расстройств, тромбоэмболических расстройств и ишемий, нарушений периферического кровообращения, болезни Рейно, синдрома Тибьержа-Вейсенбаха, нарушений микроциркуляции, синдрома Шарко, а также периферических и автономных невропатий. В указанном документе ничего не сообщается о применении этих соединений для лечения связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно, обструктивных и центральных апноэ во сне и храпа.
В настоящее время стандартным методом лечения пациентов с СОАС является положительное непрерывное давление в дыхательных путях (ПНДДП). Положительное давление воздушного потока, создаваемое турбинным насосом, открывает верхние дыхательные пути, устраняя все потенциальные причины фарингального коллапса, тем самым предотвращая гипопноэ, апноэ и фрагментацию сна. К сожалению, до 50% пациентов с СОАС не переносят ПНДДП в долгосрочной перспективе (М. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure (Предикторы долгосрочного соответствия постоянному положительному давлению в дыхательных путях)). Следовательно, в настоящее время существует потребность в поиске эффективных терапевтических средствах для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, таких как обструктивное апноэ во сне. Таким образом, целью настоящего изобретения является получение эффективного терапевтического средства для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, например обструктивного апноэ во сне, центрального апноэ во сне и храпа.
Неожиданно было обнаружено, что замещенный пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолин и пиперидинил-пиридинил-тетрагидрохинолин формулы (I) по настоящему изобретению предотвращают коллапс верхних дыхательных путей и, таким образом, могут использоваться для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
- 2 045860
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I) в которой
X означает группу
R1 представляет собой С^-С.-алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-С4-алкокси и галоалкокси, и
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, монофторметила, дифторметила, трифторметила, гидроксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, аминокарбонила, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, галогена и гидроксиалкила, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители определены следующим образом:
Алкил сам по себе, а также алк и алкил в терминах алкокси, алкоксиалкил, алкиламино и алкоксикарбонил представляет собой алкильный радикал с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, например, предпочтительно, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Алкокси, например, предпочтительно, представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси.
Алкоксиалкил, например, предпочтительно, представляет собой метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутокси-метил, трет-бутоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, н-пропоксиэтил, изопропоксиэтил, н-бутоксиэтил и трет-бутоксиэтил.
N-гетероцикл в определениии радикалов R1 и R2 представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-7 атомов в кольце с гетероатомом азота и до 3 других гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из S, О, N, SO и SO2, где атом азота также может образовывать N-оксид, например, предпочтительно, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин, особенно предпочтительно азетидин, пирролидин, морфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин.
Гетероцикл в определениии радикалов R1 и R2 с общим атомом углерода с N-гетероциклом, к которому он присоединен, представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-6 атомов в кольце и до 4 других гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из S, О, N, SO и SO2, где атом азота также может образовывать N-оксид, например, предпочтительно, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, тетрагидропиран и 1,1-диоксидотиетан, особенно предпочтительно азетидин и оксетан, еще более предпочтительно оксетан.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.
Термин гидрокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к -ОН группе.
Выражение соединения по изобретению при использовании по тексту настоящего документа относится к соединениям формулы I.
- 3 045860
Фармацевтически приемлемые соли, например, кислотно-аддитивные соли, как органических, так и неорганических кислот, известны специалистам в области фармацевтики. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают, помимо прочего, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, ацетаты и оксалаты.
Гидраты или сольваты обозначены согласно изобретению как формы соединений формулы (I), которые в твердом или жидком состоянии образуют молекулярное соединение или комплекс путем гидратации с водой или координации с молекулами растворителя. Примерами гидратов являются сесквигидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Аналогичным образом, также применимы гидраты или сольваты солей соединений по настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры в соответствующих случаях могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, обычно используемых в области фармацевтики, которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензиловые сложные эфиры.
В объем изобретения включены все возможные геометрические изомеры соединений, например Z- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), а также все возможные оптические изомеры соединений, например диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, в объем изобретения включены как отдельные изомеры, так и любые их смеси, например рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала или они могут быть разделены после получения конечного соединения обычными методами разделения. Для разделения оптических изомеров, например, для получения энантиомеров из смеси изоменов, могут использоваться обычные методы разделения, например может использоваться фракционная кристаллизация.
Частный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
R1 представляет собой С^С^алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C.'i-C-1-алкокси. и
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, монофторметила, дифторметила, трифторметила, гидроксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, аминокарбонила, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и галогена, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Еще один частный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, метокси и этокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси, трифторметила, гидроксикарбонила, С1-С3-алкила, метокси и метоксиметила, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где указанные азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, в свою очередь, могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из метила и этила,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси, или
- 4 045860
R3 представляет собой водород, фтор или метокси, и
R4 представляет собой водород, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Еще один частный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила, метила, трифторметила, метокси и метоксиметила, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
R3 представляет собой водород, фтор или метокси, и
R4 представляет собой водород, или
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Еще один частный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила и метила, трифторметила, метокси и метоксиметила, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
R3 представляет собой водород или фтор, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Еще один особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
X означает группу
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила и метила, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород, фтор или метокси, и
R4 представляет собой водород, или
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси,
- 5 045860 и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Еще один особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой
X означает группу
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, и их солей, их сольватов и сольватов их солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R2 представляет собой водород.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой водород.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R4 представляет собой водород.
Предрочтение также отдается соединениям формулы (I), в которой R3 и R4 представляют собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений формулы (I), выбранных из группы, состоящей из:
[4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил] { 2-[(2-метоксиэтил)амино] пиримидин-5ил}метанона, [4-(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1-метоксибутан-2ил)амино]пиримидин-5-ил}метанона, [4-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]{ 2[(1-метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-ил}метанона, {2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5ил } [4-(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил]метанона, {2-[(1 -метоксибутан-2ил)амино]пиримидин-5-ил}[4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5ил}метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-ил^иперидин-1 -ил] {2-[(1 -гидроксибутан-2-ил)амино] пиримидин-5-ил}метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-ил^иперидин-1 -ил] [2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона, [4-(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона, [4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона, 1-(5-{[4(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиримидин-2-ил)-D-пролин гидрохлорид, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-ил^иперидин-1 -ил] [2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2,6-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]{6-[(2метоксиэтил)амино]пиридин-3 -ил}метанона, [4-(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-ил^иперидин-1 ил]{6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин1 -ил] [6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-ил^иперидин-1 ил] [6-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)пиридин-3 -ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)пиперидин-1-ил]{6-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанона, 1-(5-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-D-пролина, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил](6-{[(2S)-1-гидроксибутан-2-ил]амино}пиридин-3-ил)метанона, [4-(6фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил][6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1 ^-ил^иперидин-1 -ил] [6-(3 -метоксипирролидин-1 ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)пимридин- 1 -ил] [6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][6-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1ил][6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1 -ил] [6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метанона, [4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1H)ил)пиперидин-1-ил]{6-[2-(трифторметил)морфолин-4-ил]пиридин-3-ил}метанона, [4-(3,4-дигидроизохи
- 6 045860 нолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][6-(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиридин-3-ил]метанона, а также их солей, сольватов и сольватов солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединения [4(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5ил]метанона, а также его солей, сольватов и сольватов солей, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Соединения формулы (I), способы их получения и их действие в качестве антагонистов альфа-2С адренорецепторов для применения в способе лечения и/или профилактики первичной и вторичной формы диабетических микроангиопатий, для заживления ран при диабете, для лечения и/или предупреждения диабетических язв на конечностях, в частности, для ускорения заживления диабетических язв стопы, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных и микрососудистых заболеваний сердца, периферических сердечно-сосудистых расстройств, тромбоэмболических расстройств и ишемий, нарушений периферического кровообращения, болезни Рейно, синдрома Тибьержа-Вейсенбаха, нарушений микроциркуляции, синдрома Шарко, а также периферических и автономных невропатий описаны в документах WO 2015/091414 и WO 2015/091417 в целом, в частности, указанные соединения напрямую являются частью описания настоящего изобретения и они включены в настоящую заявку посредством ссылки.
При использовании по тексту настоящего документа термин эффективное количество относится к такому количеству соединения формулы (I), которое может эффективно применяться для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Настоящее изобретение касается антагонистов альфа-2С адренорецепторов, в частности, замещенных пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолинов и пиперидинил-пиридинил-тетрагидрохинолинов формулы (I) для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Кроме того, настоящее изобретение касается применения соединений формулы (I) для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Еще одним предметом настоящего изобретения является применение комбинации одного или более соединений формулы (I) с одним или более другими активными соединениями в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений формулы (I) в комбинации с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей комбинацию одного или более других активных соединений в комбинации с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания путем системного и/или местного применения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в комбинации с инертным нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Еще одним предметом настоящего изобретения является комбинация одного или более соединений формулы (I) с одним или более другими активными соединениями для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
Замещенные пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолины и пиперидинил-пиридинилтетрагидрохинолины формулы (I) согласно изобретению могут использоваться в отдельности или, при необходимости, в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами, при условии что применение такой комбинации не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Предпочтительные примеры комбинаций, которые могут использоваться для лечения связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа, включают следующие вещества:
- 7 045860 стимуляторы дыхания, такие как, например, предпочтительно, теофиллин, доксапрам, никетамид или кофеин;
психостимуляторы, такие как, например, предпочтительно, модафинил или армодафинил;
амфетамины и производные амфетамина, такие как, например, предпочтительно, амфетамин, метамфетамин или метилфенидат;
ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как, например, предпочтительно, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин или тразодон;
прекурсоры серотонина, такие как, например, предпочтительно, L-триптофан;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как, например, предпочтительно, венлафаксин или дулоксетин;
норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, такие как, например, предпочтительно, миртазапин;
селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как, например, предпочтительно, ребоксетин или атомоксетин;
трициклические антидепрессанты, такие как, например, предпочтительно, амитриптилин, протриптилин, доксепин, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин или дезипрамин;
антагонисты мускариновых рецепторов, например, предпочтительно оксибутинин;
агонисты Г АМК, такие как, например, предпочтительно баклофен;
глюкокортикоиды, такие как, например, предпочтительно флутиказон, будесонид, беклометазон, мометазон, тиксокортол или триамцинолон;
агонисты каннабиноидных рецепторов;
ингибиторы карбоангидразы, такие как, например, предпочтительно, ацетазоламид, метазоламид или диклофенамид;
антагонисты опиоидных и бензодиазепиновых рецепторов, такие как, например, предпочтительно, флумазенил, налоксон или налтрексон;
ингибиторы холинэстеразы, такие как, например, предпочтительно, неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, донепезил, галантамин или ривастигмин;
средства, подавляющие аппетит, такие как, например, предпочтительно сибутрамин, опирамат, фентермин, ингибиторы липазы или антагонисты каннабиноидных рецепторов;
антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
Предпочтительным предметом настоящего изобретения является комбинация одного или более соединений формулы (I) с одним или более другими активными соединениями, выбранными из групп, состоящих из антагонистов мускариновых рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, диуретиков, кортикостероидов, для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения согласно изобретению применяются в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов, например, предпочтительно, в комбинации с оксибутинином.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения согласно изобретению применяются в комбинации с антагонистом минералокортикоидных рецепторов, например, предпочтительно, в комбинации со спиронолактоном, эплереноном или финереноном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения согласно изобретению применяются в комбинации с диуретиком, например, предпочтительно, в комбинации с фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлуметиазидом, хлоротиазидом, гидрохлоротиазидом, гидрофлуметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазидом, хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, хинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитом, амилоридом или триамтереном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения согласно изобретению применяются в комбинации с кортикостероидом, например, предпочтительно, с преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, беклометазоном, флунизолидом, будесонидом или флутиказоном.
При необходимости, арилпиперазины формулы (I) согласно изобретению также могут применяться в сочетании с одним или более изделиями медицинского назначения или вспомогательными средствами при условии, что это не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Для такого комбинированного применения, могут использоваться, например, предпочтительно, следующие изделия медицинского назначения и вспомогательные средства:
устройства для вентиляции с помощью положительного давления в дыхательных путях, такие как, например, предпочтительно, устройства для СИПАП-терапии (СРАР, вентиляция с помощью непрерывного положительного давления в дыхательных путях, устройства для ДФВ (двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях) и устройства для вентиляции легких при прерывистом положительном давлении;
нейростимуляторы подъязычного нерва (Nervus hypoglossus);
- 8 045860 оральные приспособления, например, предпочтительно, устройства для выдвижения нижней челюсти вперед;
назальные одноразовые клапаны;
назальные стенты.
Замещенные пиперидинил-пиримидинил-тетрагидрохинолины и пиперидинил-пиридинилтетрагидрохинолины формулы (I) по настоящему изобретению могут иметь системное и/или местное действие. Для данных целей они могут применяться с использованием соответствующих способов введения препаратов, например, перорально, парентерально, пульмонально, интрапульмонально (ингаляция), назально, интраназально, фарингально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с использованием имплантантов или стентов.
Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) для системного и/или местного применения перорально, парентерально, пульмонально, интрапульмонально (ингаляция), назально, интраназально, фарингально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с использованием имплантантов или стентов. Предпочтительно способом введения является оральный путь.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в таких формах для применения, которые соответствуют этим способам введения препарата.
Для перорального введения пригодны формы для применения в соответствии с известным уровнем техники с быстрым и/или модифицированным высвобождением, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например, таблетки (таблетки с покрытием или без покрытия, например, с устойчивостью к желудочному соку или с отсроченным растворением, или с нерастворимыми покрытиями, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстрорастворимые во рту таблетки, или капсулы, покрытые пленочной оболочкой, лиофилизаты, покрытые пленочной оболочкой, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, микросферы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может осуществляться без этапа всасывания (например, внутривенное введение, внутриартериальное введение, интракардиальное введение, интраспинальное введение или интралюмбальное введение) или может включать всасывание (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или интраперитонеальное введение). Формами, пригодными для парентерального введения, являются, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей введения пригодны, например, являются ингаляционные составы (включая порошковые ингаляторы, аэрозольные ингаляторы), назальные капли, растворы или спреи, таблетки для лингвального, сублингвального или буккального применения, таблетки, капсулы, в том числе капсулы, покрытые пленочной оболочкой, суппозитории, пероральные препараты или препараты для введения через глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси для взбалтывания), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пастообразные составы, пены, пылевидные порошки, импланты или стенты.
Предпочтительными являются пероральное или парентеральное введение, в частности пероральное и внутривенное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в перечисленные формы для применения. Это может происходить известными способами, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и дисперсанты или увлажняющие реагенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители, например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа), и вещества, исправляющие вкус или запах.
В принципе, было обнаружено, что для достижения эффекивных результатов при парентеральном применении предпочтительно использовать дозы около 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно, около 0,01-1 мг/кг массы тела. При пероральном применении доза составляет около 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно около 0,01-20 мг/кг массы тела, особенно предпочтительно около 0,1-15 мг/кг массы тела.
Тем не менее, в некоторых случаях может быть необходимо отступить от указанных количеств, в частности, из-за массы тела пациента, способа введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата, а также времени или периода, когда происходит применение лекарства. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно использования количества меньше минимального количества,
- 9 045860 указанного выше, в то время как в других случаях, максимальный предел должен быть превышен. В случае, когда препарат вводится в больших количествах, рекомендуется разделять такие большие количества на несколько отдельных доз, принимаемых в течение всего дня.
Изобретение поясняется с помощью следующих практических примеров. Изобретение не ограничено этими примерами.
Примеры
А. Экспериментные методы.
Предпочтительные фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть определены следующими методами.
Терапевтический потенциал соединений формулы (I) по настоящему изобретению в отношении апноэ во сне был оценен доклинически на модели синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) у свиней.
С использованием отрицательного давления можно вызвать коллапс и, следовательно, обструкцию верхних дыхательных путей у анестезированных, спонтанно дышащих свиней. (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) стр. 699-708).
Для модели использовались свиньи породы немецкий ландрас. Свиней анестезировали и трахеотомировали. В трахею вставляются две трахеальные канюли: одна - в ростральную часть, а другая - в каудальную часть трахеи. Ростральная канюля соединяется с помощью соединительной детали с трубкой, ведущей к устройству отрицательного давления, и к дистальной канюле в трахее. Дистальная канюля в трахее дополнительно через соединительный элемент соединяется с трубкой с концом, открытым в атмосферу, для свободного трахеального дыхания в обход верхних дыхательных путей. Путем открытия и зажима этих трубок соответствующим образом можно переключить дыхание с носового на дыхание через каудальную трахеальную канюлю в обход верхних дыхательных путей, а (изолированные) верхние дыхательные пути могут быть подключены к устройству отрицательного давления, вызывая поток воздуха в направлении вдоха.
В определенные моменты времени сжимаемость верхних дыхательных путей проверяют путем дыхания свиньи через каудальную канюлю под воздействием отрицательного давления -50, -100 и -150 см водяного столба (см H2O) на верхние дыхательные пути. Это вызывает коллапс верхних дыхательных путей, что проявляется в прерывании воздушного потока и падении давления в системе трубок. Этот тест проводится до введения тестируемого вещества и через определенные интервалы после введения тестируемого вещества. При достаточной эффективности тестируемого вещества коллапс дыхательных путей в фазе вдоха может быть предотвращен.
В этой модели СОАС у свиньи системное применение антагонистов а2-адренорецепторов подтипа С (альфа-2С адренорецепторов) формулы (I), [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона, путем внутривенной болюсной инъекции при дозировке 0,007 мг/кг с последующей внутривенной инфузией с дозировкой 0,0025 мг/кг/ч в течение четырех часов, ингибирует коллапс верхних дыхательных путей при значении отрицательного давления -50 см водяного столба на срок до двух часов, а при значении отрицательного давления -100 см водяного столба - на срок до 90 мин. Применение [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона путем внутривенной болюсной инъекции при дозировке 0,07 мг/кг с последующей внутривенной инфузией с дозировкой 0,025 мг/кг/ч в течение четырех часов, ингибирует коллапс верхних дыхательных путей при значении отрицательного давления -150 см водяного столба на срок до двух часов, а при значениях отрицательного давления -50 и -100 см водяного столба - на срок до четырех часов.
Фиг. 1. Эффект на коллапс верхних дыхательных путей при различных уровнях отрицательного давления внутривенной болюсной инъекции при дозировке 0,007 мг/кг с последующей внутривенной инфузией с дозировкой 0,0025 мг/кг/ч в течение четырех часов [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона в момент времени 0 мин. Приведена процентная доля свиней без коллапса. Приведены средние значения.
Фиг. 2. Эффект на коллапс верхних дыхательных путей при различных уровнях отрицательного давления внутривенной болюсной инъекции при дозировке 0,07 мг/кг с последующей внутривенной инфузией с дозировкой 0,025 мг/кг/ч в течение четырех часов [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанона в момент времени 0 мин. Приведена процентная доля свиней без коллапса. Приведены средние значения.
Из приведенных выше данных можно сделать вывод, что антагонисты а2-адренорецепторов подтипа С (альфа-2С адренорецепторов) (I) могут использоваться для лечения связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.
-
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (I) в которойX означает группуR1 представляет собой ^-^-алкил или C3-C5-циклоалкил, где алкил замещен 1 -2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси, ^-^-алкокси и галоалкокси, иR2 представляет собой водород или ^-^-алкил, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл, представляющий собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 47 атомов в кольце с гетероатомом азота и до 3 дополнительных гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из S, О, N, SO и SO2, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, монофторметила, дифторметила, трифторметила, гидроксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, аминокарбонила, ^-^-алкила, ^-^-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, галогена и гидроксиалкила, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила,R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, иR4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и его солей, его сольватов и сольватов его солей, в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, чтоR1 представляет собой ^-^-алкил или ^-^-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси и ^-^-алкокси, иR2 представляет собой водород или ^-^-алкил, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл, представляющий собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 47 атомов в кольце с гетероатомом азота и до 3 дополнительных гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из S, О, N, SO и SO2, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, монофторметила, дифторметила, трифторметила, гидроксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, аминокарбонила, ^-^-алкила, ^-^-алкокси и галогена, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила,R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, иR4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси.
- 3. Применение по п.1, отличающееся тем, чтоR1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, метокси и этокси, иR2 представляет собой водород, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфо- 11 045860 лин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, Q^-алкил, метокси и метоксиметил, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где указанные азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, в свою очередь, могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из метила и этила,R3 представляет собой водород, иR4 представляет собой водород, фтор или метокси, илиR3 представляет собой водород, фтор или метокси, иR4 представляет собой водород.
- 4. Применение по п.1, отличающееся тем, чтоR1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, иR2 представляет собой водород, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила, метила, трифторметила, метокси и метоксиметила, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,R3 представляет собой водород, фтор или метокси, иR4 представляет собой водород, илиR3 представляет собой водород, иR4 представляет собой водород, фтор или метокси.
- 5. Применение по п.1, отличающееся тем, чтоR1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, иR2 представляет собой водород, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила и метила, трифторметила, метокси и метоксиметила, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, или 1,1-диоксидотиетан,R3 представляет собой водород или фтор, иR4 представляет собой водород, фтор или метокси.
- 6. Применение по п.1, отличающееся тем, что X означает группуR1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и метокси, иR2 представляет собой водород, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из гидроксикарбонила и метила, илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,R3 представляет собой водород, фтор или метокси, иR4 представляет собой водород, илиR3 представляет собой водород, иR4 представляет собой водород, фтор или метокси.
- 7. Применение по п.6, отличающееся тем, чтоR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18207138.1 | 2018-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045860B1 true EA045860B1 (ru) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220218700A1 (en) | Combination of an ?2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea | |
| US20220218695A1 (en) | Combination of an alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea | |
| JP2024123258A (ja) | 睡眠時無呼吸の治療のためのα２‐アドレナリン受容体サブタイプＣ （ＡＬＰＨＡ‐２Ｃ）拮抗薬 | |
| BR112019012836A2 (pt) | formas de dosagem farmacêuticas que contêm inibidores de canal de task-1 e task-3 e o uso das mesmas em terapia de transtorno respiratório | |
| US20220218677A1 (en) | Arylquinoziline derivatives as alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists for the treatment of sleep apnea | |
| EA045860B1 (ru) | АНТАГОНИСТЫ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПОДТИПА С (АЛЬФА-2С АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АПНОЭ ВО СНЕ | |
| CN113166166B (zh) | 用于治疗睡眠呼吸中止的α2-肾上腺素受体亚型C(α-2C)拮抗剂 | |
| EA046544B1 (ru) | АНТАГОНИСТЫ α2-АДРЕНОЦЕПТОРА ПОДТИПА С (АЛЬФА-2С АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АПНОЭ ВО СНЕ | |
| AU2022420723A1 (en) | Combination of a task1/3 channel blocker with a p2x3 receptor antagonist for the treatment of sleep apnea | |
| AU2022422284A1 (en) | Combination of a task1/3 channel blocker with a norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of sleep apnea | |
| CN118510514A (zh) | 用于治疗睡眠呼吸暂停的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基甲基)哌嗪-1-基衍生物 | |
| WO2023118102A1 (en) | Combination of a task1/3 channel blocker with a muscarinic receptor antagonist for the treatment of sleep apnea | |
| AU2022418121A1 (en) | Combination of an α2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of sleep apnea |