JP2020502215A - Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３チャネル阻害剤を含む医薬剤形、ならびに呼吸障害療法におけるその使用 - Google Patents

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Abstract

本出願は、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの強力かつ選択的な阻害剤を含む新規な医薬剤形、ならびに閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む、呼吸器障害を治療および／または予防するためのその使用に関する。

Description

本出願は、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの強力かつ選択的な阻害剤を含む新規な剤形、ならびに閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む、呼吸器障害を治療および／または予防するためのその使用に関する。
カリウムチャネルは、多数の異なる生理学的プロセスに関与する事実上遍在する膜タンパク質である。これはニューロンおよび筋肉細胞の膜電位の調節および電気的興奮も含む。カリウムチャネルは、膜貫通ドメインの数（2、4または6）が異なる3つの主要なグループに分けられる。2つの孔形成ドメインが4つの膜貫通ドメインに隣接するカリウムチャネルのグループは、K2Pチャネル（2ポアドメインK＋）と呼ばれる。機能的には、K2Pチャネルは、実質的に時間および電圧に非依存的にK＋バックグラウンド電流を媒介し、その静止膜電位の維持への寄与が決定的に重要である。K2Pチャネルのファミリーは、配列、構造および機能の類似性に基づいて、6つのサブファミリーに分けられる15のメンバーを含む：TWIK（タンデムポアドメインハロタン阻害K＋チャネル）、TREK（TWIK関連K＋チャネル）、TASK（TWIK関連酸感受性K＋チャネル）、TALK（TWIK関連アルカリ性pH活性化K＋チャネル）、THIK（タンデムポアドメインハロタン阻害K＋チャネル）およびTRESK（TWIK関連脊髄K＋チャネル）。
特に興味深いのは、TASK（TWIK関連酸感受性K＋チャネル）サブファミリーのTASK−1（KCNK3またはK2P3．1）およびTASK−3（KCNK9またはK2P9．1）である。機能的には、これらのチャネルは、電圧に依存しない動態の維持中に、それらを通って流れる「漏出」または「バックグラウンド」電流を有し、それらの活性を増加または減少させることによって、多数の生理学的および病理学的影響に応答することを特徴とする。TASKチャネルの特徴は、細胞外pHの変化に対する敏感な反応である：チャネルは、酸性のpHで阻害され、アルカリ性pHで活性化される。
TASK−1およびTASK−3チャネルは、呼吸調節において役割を果たす。両チャネルは、脳幹の呼吸中心の呼吸ニューロンにおいて、特に、呼吸リズムを産みだすニューロン（プレベツィンガーコンプレックス（pre−Botzinger complex）を有する腹側呼吸群（ventral respiratory group））、およびノルアドレナリン作動性青斑核、および縫線核のセロトニン作動性ニューロンで発現する。pH依存性のために、ここでは、TASKチャネルが、細胞外pHの変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサーの機能を有する［Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）］。TASK−1およびTASK−3は、頸動脈小体、血液のpHおよびO2およびCO2含量を測定し、脳幹の呼吸中心にシグナルを伝達して呼吸を調節する傍神経節でも発現する。TASK−1ノックアウトマウスは、低酸素および正常酸素圧高炭酸ガス血症に対する減少した換気反応（呼吸数および一回換気量の増加）を有することが示された［Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008）］。さらに、TASK−1およびTASK−3チャネルは、上気道を開けておくのに重要な役割を果たす舌下神経、第12脳神経の運動ニューロンにおいて実証された［Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004）］。
麻酔したブタの睡眠時無呼吸モデルでは、ナノモル範囲でTASK−1チャネルを遮断するカリウムチャネル遮断薬の経鼻投与により、咽頭気道筋系の虚脱の阻害および上気道の負圧反射の感作がもたらされた。カリウムチャネル遮断薬の経鼻投与は、上気道の機械受容器を脱分極させ、陰圧反射の活性化を介して上気道の筋肉組織の活動を増加させ、したがって上気道を安定化し、虚脱を予防すると推定される。上気道のこの安定化のおかげで、TASKチャネル遮断は、閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきにとって大いに重要となり得る［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）；Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015）］。
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、上気道の閉塞エピソードが繰り返されることを特徴とする睡眠関連呼吸器障害である。呼吸する際、上気道の開存性は2つの反対の力の相互作用によって保証される。上気道の筋肉組織の拡張効果は、管腔を収縮させる負の腔内圧に対抗する。横隔膜および他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を生じさせ、よって呼吸の推進力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調および収縮特性によって実質的に決定される。
オトガイ舌筋は、OSAの病因において決定的な役割を果たす。拡張補償機構の意味において、咽頭内の圧力が低下すると、オトガイ舌筋の活動が増加する。これは、舌下神経によって神経支配され、舌を前方および下方に駆動し、よって、咽頭気道を広げる［Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）］。上気道の拡張筋の張力は、とりわけ、鼻腔／咽頭における機械受容器／伸張受容器を介して調節される［Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979）］。深刻な睡眠時無呼吸を患っている睡眠中の患者では、上気道の局所麻酔下で、オトガイ舌筋の活動のさらなる低下が観察され得る［Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care Med．156、127〜132（1997）］。OSAを患っている患者は、高血圧、心筋梗塞および脳卒中などの心血管障害の結果として高い死亡率および罹患率を有する［Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013）］。
中枢性睡眠時無呼吸の場合、脳機能の障害および呼吸調節の障害のために、呼吸ドライブの偶発的阻害がある。中枢呼吸器障害は機械的呼吸停止をもたらす、すなわち、これらのエピソード中に呼吸活動がなく；一時的に、横隔膜を含む全ての呼吸筋が停止している。中枢性睡眠時無呼吸の場合、上気道の閉塞はない。
単純いびき症の場合も、同様に上気道の閉塞はない。しかし、上気道の狭窄のために、吸入されたり吐き出されたりする空気の流速が増加する。これが、弛緩した筋系と合わせて、口腔および咽頭の軟組織を空気流の中で粗動させる。この穏やかな振動が、典型的ないびきの音を発生させる。
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の上気道の部分的な閉塞が繰り返し起こることによって引き起こされる。この結果、気道抵抗が増加し、したがって胸内圧のかなりの変動を伴う呼吸仕事量の増加が生じる。吸気中、負の胸内圧の発生が、OSA中の完全な気道閉塞の結果として遭遇する値に類似の値に達し得る。心臓、循環および睡眠の質に関する病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。OSAの場合と同様に、病因は、睡眠時の吸気中、咽頭拡張筋の反射機構の障害であると推定され得る。しばしば、閉塞性のいびきは、OSAの予備段階である［Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）］。
いびきおよびOSAについて現在利用可能な治療の可能性は限られている。上気道の抵抗およびいびきを軽減することを意図した表面活性物質の混合物が1980年代から知られている［WiddicombeおよびDavies、Eur Resp J 1、785〜791（1988）］。これらの混合物は、NaCl、グリセロール、ポリソルベート80および塩化ベンザルコニウムを含む。これらの混合物を咽頭への注射によって投与したイヌにおける実験から、これらの混合物が上気道の抵抗を減少させ、息を吸い込むおよび吐き出す際のオトガイ舌筋の活動を増加させ、いびきの音を減少させると結論づけられた。OSAはWiddicombeの論文には言及されておらず、無呼吸につながる上気道の虚脱を予防することができることもこのモデルには示されていなかった。したがって、WiddicombeおよびDaviesのモデルはOSAを予測するものではない。
0．26％グリセロール、0．2％ポリソルベート80、0．9％塩化ナトリウムおよび0．15％ソルビン酸カリウム（塩化ベンザルコニウムを含まない）からなる組成物が、いびきの治療薬としてAsonor（登録商標）として市販されている。コペンハーゲンの大学州立病院での研究では、いびきの改善に関するAsonor（登録商標）の経鼻投与の有効性が、ポリソルベート80を含まない「Asonor（登録商標）」と比較して調査された。Asonor（登録商標）とポリソルベート80を含まない「Asonor（登録商標）」の両方が、いびきの有意な改善をもたらした［デンマーク、コペンハーゲンの大学州立病院、神経科からの報告。いびきおよび睡眠時無呼吸に対するAsonor（登録商標）およびポリグリコシド80の経鼻施用の効果、1989、http：／／www．chrapat．sk／img／klinicka−dokumentacia．pdf］。
欧州特許第2595685号明細書（米国特許第9，132，243号明細書）は、液体いびき防止物質を含む容器を含む医薬品であって、容器が液体いびき防止物質をジェット流の形態で鼻腔に直接送達するように構成された液体出口部を含む医薬品を請求している。液体いびき防止物質は、保存剤として塩化ナトリウム、グリセロール、ポリソルベートおよびエデト酸ナトリウム、ならびに任意でソルビン酸カリウムを含むいびき防止溶液である。無呼吸またはOSAの療法は、欧州特許出願公開第2595685号明細書および米国特許第9，132，243号明細書の元の出願明細書には開示されていない。欧州特許第2595685号明細書は、いびきおよび呼吸停止（無呼吸）の治療に使用するために記載されたいびき防止物質を請求している。
OSA療法に現在利用可能な薬理学療法はない。手術および口腔装置は限られた有効性しかない。治療標準は持続的気道陽圧（CPAP）システムによる療法である。この療法の遵守率は、不快感のためにわずか50〜70％であり、システムは平均して一晩当たり4時間以内で使用される。
TASK−1および／またはTASK−3チャネルの強力かつ選択的な阻害剤として作用し、よって、特に閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害ならびに他の障害を含む呼吸器障害の治療および／または予防に適している新規な物質は、PCT／EP2016／079973号明細書およびPCT／EP2016／079544号明細書（未公開）から公知である。
経鼻投与に対する欧州特許第15199270．8号明細書および欧州特許第15199268．2号明細書に開示されているTASK−1および／またはTASK−3チャネルの強力かつ選択的な阻害剤の作用持続時間は必ずしも十分ではなく、夜間の再投与、したがって夜間の休憩または睡眠の中断を必要とする。
欧州特許第2595685号明細書 米国特許第9，132，243号明細書 PCT／EP2016／079973号明細書 PCT／EP2016／079544号明細書 欧州特許第15199270．8号明細書 欧州特許第15199268．2号明細書
Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015） Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008） Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004） Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013） Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015） Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999） Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979） Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care Med．156、127〜132（1997） Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013） Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000） WiddicombeおよびDavies、Eur Resp J 1、785〜791（1988） デンマーク、コペンハーゲンの大学州立病院、神経科からの報告。いびきおよび睡眠時無呼吸に対するAsonor（登録商標）およびポリグリコシド80の経鼻施用の効果、1989、http：／／www．chrapat．sk／img／klinicka−dokumentacia．pdf
したがって、本発明の目的は、CPAPシステムによる治療の代替となる、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む呼吸器障害を治療および／または予防するための有効な薬理療法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、現在の治療標準（OSA療法：CPAPシステム）と比較して、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸症およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む呼吸器障害の治療および／または予防の患者による遵守率を高めることである。この目的のために、この代替療法は、使用が簡単かつ快適であり、睡眠中の人を邪魔しないものであるべきである。さらに、この代替療法は、寝る前に1日1回の服用で繰り返し投薬することなく、邪魔されない夜間の休憩を可能にするべきである。
したがって、本発明のさらなる目的は、寝る前に1日1回の経鼻または咽頭投与に適した投与形態の、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸症およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む呼吸器障害を治療および／または予防するための薬理学的に有効な物質を提供することである。特に、少なくとも4時間の作用持続時間を有する、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を含む呼吸器障害を治療および／または予防するための薬理学的に有効な療法を提供することが本発明の目的である。
経鼻投与された有効成分の作用持続時間を延長することは困難である。生理学的条件により、上皮細胞中の有効成分、粒子、カプセルなどの滞留時間は短い。上皮は、一部は、毛様構造、繊毛を有する繊毛細胞からなる。これらは、繊毛の協調運動によって喉に向かって運ばれる粘液層によって覆われている。外来粒子および微生物は、経鼻取り込み後も粘液層に付着したままであり、粘液線毛クリアランスによって粘液と共に喉および食道に向かって運ばれる。したがって、粘液線毛クリアランスは有効成分の経鼻吸収に対抗し、特に長期の効果を達成するための課題となる。粘液流速は約毎分5mmであるので、粘液は15〜20分毎に更新される。したがって、経鼻投与された溶液および粉末について、15分のクリアランス半減期も決定され［Illumら、Int J Pharm．39、189〜199（1987）］、そのため、有効成分は、原則として、効果を達成するために粘膜上にごく短時間しか残らない。
経鼻投与後に効果の延長を達成する方法は、鼻の中で有効成分と吸収部位である上皮細胞との間の接触時間を延長することである。医薬品の鼻への吸収は、長い接触時間によって増加する。有効成分の取り込みが長期間にわたって起こり、その結果として、最初に長期の効果および作用持続時間が達成され得、次に吸収される医薬品の総量が増加され得る。有効成分と上皮細胞との間の接触時間を増加させる方法は、とりわけ、粘度を増加させること、生体接着性ポリマーを使用すること、または微粒子を使用することである。
Penningtonらは、1988年に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて経鼻投与された溶液の粘度を増加させることによって、クリアランス速度が減少することを既に示すことができた［Penningtonら、Int J Pharm．43、221〜224（1988）］。ポリマーの割合が増加し、したがって粘度が増加するにつれて、半減期は1時間から2．2時間に増加した。Illumら［Illumら、Int J Pharm．39、189〜199（1987）］によって観察された15分の溶液の半減期と比較して、粘度を増加させることによって、半減期の明らかな延長がもたらされた。しかしながら、ゲル、クリームおよび軟膏などの粘性溶液および半固体系は、低粘度製剤よりも施用するのがより困難となり得る。スプレーを介した微粒化はもはや不可能であり、半固体系の場合にはアプリケータを用いた正確な投与は困難である。さらに、経鼻施用された半固体系は、鼻呼吸を妨害する可能性がある閉塞をもたらし得る。より高粘度の溶液および即時施用可能な（ready−to−apply）ゲルの投与に加えて、インサイチュゲルの投与もまた考えられる［Majithiyaら、AAPS PharmSciTech 7（3）、第67条（2006）］。ここでは、ゲル化が最初に鼻の中で、例えば温度変化、pHの変化によって、またはイオンの存在によって誘因される。このようにして、低粘度溶液を施用することができ、粘性製剤が、そこからプラスの効果を伴って、堆積部位である鼻粘膜でのゲル化後に利用可能となる。したがって、正確で簡単な投与を可能にする計量システムを投与に使用することができる。しかしながら、それらはゲル形成が正確に調整されなければならないので、複雑で手の込んだ剤形である。例えば、ゲル化が温度変化によって引き起こされる場合、ゲル化は生理学的温度でのみ誘因され、貯蔵中になお抑制されることを確実にしなければならない。したがって、一方では、早すぎるゲル化を防ぐために貯蔵および取り扱いに関する特定の要件が適用され、他方では、このような繊細なシステムの開発および製造の複雑性が非常に高い。
デンプンおよびキトサンは、生体接着性ポリマーとして頻繁に使用されている［Illumら、J Controlled Release 87、187〜198（2003）］。キトサンは生体接着性多糖であり、上皮細胞および粘液層と著しく相互作用することができる。それによって、より長い接触時間が生じ、有効成分を膜を通って輸送することが可能になる。キトサンは文献において広く使用されているが、主にインビトロ実験において使用されている。キトサンは現在のところ経鼻投与には承認されておらず（FDA医薬品データベース、承認製剤の不活性成分検索）、慢性経鼻投与に対する潜在的な長期毒性が十分に調査されていない。
経鼻有効成分投与後の効果を延長するためのさらなる可能性は、ポリマー微粒子中への有効成分の封入である［Cerchiaraら、Eur J Pharm Biopharm．61、195〜200（2005）］。この目的のために、有効成分が、水中への溶解度が低い適切なポリマー、または鼻粘膜への有効成分積載微粒子の接着をさらに可能にするポリマーの組み合わせに埋め込まれる。この剤形を鼻に導入した後、有効成分は、使用されるポリマーの特性に応じて、拡散および／またはポリマー分解／侵食によって微粒子から時間的に遅れて放出され、その結果、作用部位における有効成分の作用持続時間が延長される。微粒子を構成する、使用されるポリマーの組み合わせが鼻粘膜に接着する特性をさらに有する場合、滞留時間、したがって経鼻導入された医薬品の作用持続時間の延長が予想されるはずである。したがって、ここでは2つの原理−遅延放出と増加した接触時間−が組み合わされるので、微粒子と生体接着性ポリマーの組み合わせのみが、経鼻投与に対する作用持続時間を延長するための多く記載されたアプローチを表す。この場合、微粒子を生体接着性ポリマーから直接調製することができる［Illumら、Int J Pharm．39、189〜199（1987）］、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（PLGA）などの他のポリマーを使用して微粒子を製造し、次いで、これをさらなる工程で生体接着性ポリマーでコーティングすることができる［Pawarら、Am Assoc Pharmac Sci J 12、130〜137（2010）］。
上記の微粒子の使用に加えて、有効成分の放出はまた、溶解した有効成分の代わりに懸濁した有効成分を使用することによっても延長することができる。この目的のために、使用される有効成分を、例えば微粒子化し（有効成分微粒子への粉砕）、液相に組み込む（懸濁させる）。鼻に投与した後、有効成分粒子は作用部位で遅延して溶解する。溶解した有効成分だけが、鼻粘膜を通して吸収され、次いで、有効となり得る。活性効果の延長を決定する溶解速度論は、とりわけ、使用される有効成分の物理化学的特性（例えば、溶解度、粒径）に依存する。グルココルチコイドの結晶懸濁液を投与することにより、例えば局所的な効果の延長を達成することができる［Ryggら、Pharm Res．33、909〜921（2016）］。
経鼻投与後の効果を延長させる目的で、結晶懸濁液中の有効成分を処理し、ポリマー微粒子中に有効成分を封入することは、多数の不利益に関連している。
第一に、そのような剤形の製造は、例えば有効成分溶液と比較して技術的に何倍も複雑である。例えば、結晶懸濁液およびポリマー微粒子の製造は、完成した剤形の品質に有意に影響を及ぼす多数の連続した工程段階を必要とする。これらの複雑な剤形の機能性は貯蔵安定性の欠如のために好ましくない影響を受ける可能性がある。例えば、結晶懸濁液は、例えば、粒子沈降（沈降物形成を含む）および／または貯蔵中の一次粒径の変化を示し、剤形内の不均一性、したがって投与誤差をもたらす。
第二に、結晶懸濁液およびポリマー微粒子の製造は、経鼻投与後に局所的な不耐容／刺激をもたらし得る多数の安定剤およびポリマーマトリックス形成剤の使用を必要とする。例えば、多数の安定剤が繊毛運動性に対する望ましくない影響、細胞溶解および酵素の不活性化を及ぼし得ることが知られている［Schinichiroら、Int J Pharm．9、173〜184（1981）］。微粒子用のマトリックス形成剤として頻繁に使用される生体吸収性ポリエステル（例えば、PLGA）などのポリマーの加水分解中に、分解生成物（例えば、乳酸およびグリコール酸）の放出が起こり、これが局所pHを有意に低下させ、それによって局所刺激が起こる場合がある。局所刺激が粒子自体によって誘因されることもあり得る。
さらに、有効成分の遅延放出および溶解を伴う、結晶懸濁液およびポリマー微粒子などの粒子系の使用だけで、再現不能な割合の用量が輸送され、粘液線毛クリアランスにより吸収前に未溶解粒子が飲み込まれ得る。有効成分の嚥下も同様に、暴露の大きな変動をもたらし得る［Malinovskyら、Br J Anaesthesia 77、203〜207（1996）］。
さらに、結晶懸濁液およびポリマー微粒子の使用は、使用のための複雑な指示と結び付いており、これは施用誤差を招き、今度はそれが所望の治療反応を危うくし得る。
よって、粘性系、結晶懸濁液および微粒子などの経鼻投与された有効成分の効果を延長するために記載されたアプローチの欠点は、製造における高い支出、これらの剤形の複雑さ、暴露における高い変動のリスク、および特に経鼻投与のために使用される助剤（例えば、ポリマー）の不十分な安全性である。
驚くべきことに、本発明では、1％〜100％w／vのグリセロール中に治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む製剤の経鼻投与が、用量に応じて、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩の作用持続時間を有意に延長することが示された。
本発明は、1％〜100％w／vのグリセロールおよび任意の少なくとも1種の助剤中に治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、pH4〜8を有する製剤を提供する。
グリセロールを添加しない、pH調整剤および可溶化剤を含む製剤中の治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩の経鼻または咽頭投与は、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の用量を増加しても作用持続時間の延長をもたらさなかった。
驚くべきことに、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、20％w／vのグリセロールに構造的に極めて類似であるプロピレングリコール（グリセロールの代わりに）およびpH調整剤および可溶化剤を含む製剤は、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の作用持続時間の延長を示さなかった。
治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、1．25％w／vの粘度増強物質カルボキシメチルセルロースNa（Na−CMC）（グリセロールの代わりに）およびpH調整剤および可溶化剤を含む製剤も、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の作用持続時間の延長を示さなかった。これは、グリセロールの添加による粘度の増加が、本発明による製剤で観察される作用持続時間の延長の決定的な理由にはなり得ないことを示している。
有効成分を含まない、pH調整剤中に可溶化剤および2．13％w／vのグリセロールを含む組成物もまた本発明で効果を示さなかった。これは、0．26％のグリセロール、0．2％のポリソルベート80、0．9％の塩化ナトリウムおよび0．15％のソルビン酸カリウムからなる、上記の商品名Asonor（登録商標）の下で入手可能な組成物に関していびきの有意な改善が観察された限りにおいて驚くべきことである。0．26％グリセロール、0．9％塩化ナトリウムおよび0．15％ソルビン酸カリウムからなる組成物、すなわちポリソルベート80の非存在下でも同じ効果が観察された［デンマーク、コペンハーゲンの大学州立病院、神経科からの報告。いびきおよび睡眠時無呼吸に対するAsonor（登録商標）およびポリグリコシド80の経鼻施用の効果、1989、http：／／www．chrapat．sk／img／klinicka−dokumentacia．pdf］。Widdicombeらは、息を吸い込むのと吐き出すのの両方で上気道の筋肉組織の張力を増加させる、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリソルベート80および塩化ベンザルコニウムを含む引用される混合物が、咽頭の開大筋を収縮させる上気道の反射に直接または二次的に影響を及ぼすことを示唆している。影響を受ける正確な刺激または考えられる受容体は知られていない。本発明の基礎となる麻酔ブタにおける睡眠時無呼吸モデルでは、本発明による組成物の経鼻投与が、上気道の陰圧反射の感作によって引き起こされる、吸気中のみのオトガイ舌筋の活動増加と対照的に、息を吸い込む度に咽頭上気道筋肉組織の虚脱の完全な阻害をもたらした。
薬理学的代替法が未公開のPCT／EP2016／079973号明細書で初めて記載されているので、当業者にはOSAの理学療法をCPAPに置き換える出発点がない。いびきのための薬理学的療法も現在のところない、または非常に限られているだけであり、したがって当業者はここでも本発明に到達するための出発点がなかったであろう。たとえPCT／EP2016／079973号明細書に記載されているTASK−1および／またはTASK−3阻害剤が知られていたとしても、当業者には、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の作用持続時間を延長するために概説された極めて単純に管理可能な解決策が成功であると仮定する理由がなかったであろう。
OSAに関してTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の効果を数時間延長させることを、標準的な製剤助剤グリセロールを使用することによって達成できるが、その物理化学的特性の点でグリセロールと密接に関連しているプロピレングリコールではできないことが先行技術には示唆されていない。効果を数時間延長させることを、経鼻投与された有効成分の効果を延長させるための先行技術に記載されている微粒子、結晶懸濁液または生体接着性の系などの複雑なアプローチを使用することなく達成することができることも先行技術には示唆されていない。
さらに、先行技術には、本発明による製剤の助けによる効果の延長が、製剤成分グリセロールの特定の濃度範囲においてのみ達成され得ることの示唆はない。製剤成分の適切な濃度範囲の示唆も先行技術には見られない。
本発明の文脈において、安定な医薬製剤は経鼻または咽頭経路によって投与される。
本発明の文脈において、「経鼻」および「鼻腔内」は同義的に使用される。
本発明の文脈において、経鼻投与に適した安定な医薬製剤は、液体、半固体または固体形態、例えば、点鼻薬、経鼻溶液、経鼻ゲル、経鼻軟膏、経鼻クリームまたは粉状剤形の製剤である。
本発明の文脈において、経鼻投与は、例えば、経鼻スプレー、滴下ピペット、スクイーズボトル、COMOD（登録商標）システム、液体アトマイザー（例えば、圧電式ネブライザー、ノズルまたは超音波エアゾール発生器、ソフトミスト吸入器（soft mist inhaler））または定量噴霧式エアゾール、または半固体製剤（注射器管、スパチュラ）および／もしくは固体製剤（粉末）用の経鼻アプリケータによって行われ得る。本発明の一実施形態によると、投与が経鼻スプレーによって行われる。
本発明の文脈において、咽頭投与に適した安定な医薬製剤は、液体、半固体または固体形態、例えば溶液、ゲルまたは粉末の製剤である。
本発明の文脈において、咽頭投与は、液体アトマイザー（例えば、圧電式ネブライザー、ノズルまたは超音波エアゾール発生器、ポンプスプレー）もしくは定量噴霧式エアゾールを用いた吸入によって、または気管支鏡（点滴注入）、滴下ピペット、スクイーズボトルなどを用いた局所投与によって行われ得る。
本発明の文脈において、治療効果は、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後の閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）の減少として定義される。
本発明の一実施形態によると、治療効果が、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後の閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）の少なくとも20％の減少として定義される。
本発明の一実施形態によると、治療効果が、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後の閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％または少なくとも80％の減少として定義される。
本発明の文脈において、作用持続時間は、前記患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）が、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者への治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後に減少する期間として定義される。
本発明の一実施形態によると、作用持続時間が、前記患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）が、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者への治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後に少なくとも20％減少する期間として定義される。
本発明の一実施形態によると、作用持続時間が、前記患者の無呼吸低呼吸指数（AHI）が、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸器障害を有する患者への治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による製剤の経鼻または咽頭投与後に少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％または少なくとも80％減少する期間として定義される。
本発明の文脈において、作用持続時間は少なくとも3時間または少なくとも3．5時間または少なくとも4時間または少なくとも4．5時間または少なくとも5時間または少なくとも5．5時間または少なくとも6時間または少なくとも6．5時間または少なくとも7時間または少なくとも7．5時間または少なくとも8時間である。本発明の一実施形態によると、作用持続時間が少なくとも3時間である。本発明の一実施形態によると、作用持続時間が少なくとも4時間である。本発明の一実施形態によると、作用持続時間が少なくとも5時間である。本発明の一実施形態によると、作用持続時間が少なくとも6時間である。
本発明の文脈において、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、経鼻または咽頭投与で、少なくとも3時間または少なくとも3．5時間または少なくとも4時間または少なくとも4．5時間または少なくとも5時間または少なくとも5．5時間または少なくとも6時間または少なくとも6．5時間または少なくとも7時間または少なくとも7．5時間または少なくとも8時間の作用持続時間を示す量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明の文脈において、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、経鼻または咽頭投与で、少なくとも3時間の作用持続時間を示す量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明の文脈において、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、経鼻または咽頭投与で、少なくとも4時間の作用持続時間を示す量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明の文脈において、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、経鼻または咽頭投与で、少なくとも5時間の作用持続時間を示す量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明の文脈において、治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、経鼻または咽頭投与で、少なくとも6時間の作用持続時間を示す量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明の文脈において、助剤は、安定な医薬製剤中で、例えばpHを調整もしくは安定化する、有効成分の溶解度を増加させる、調製物を微生物学的および物理的に安定化する、製剤の粘度を修正するまたは味もしくは外観を改善する目的にかなう物質である。
本発明の文脈における助剤の例は、pH調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、安定剤、増粘剤、保存剤、張度を調整するための物質、芳香剤、香気剤または染料である。
本発明はまた、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、任意の少なくとも1種の助剤が少なくとも1種のpH調整剤、少なくとも1種の可溶化剤、少なくとも1種の抗酸化剤、少なくとも1種の安定剤、少なくとも1種の増粘剤、少なくとも1種の保存剤、少なくとも1種の張度を調整するための物質、少なくとも1種の芳香剤、少なくとも1種の香気剤および少なくとも1種の染料からなる群から選択される製剤を提供する。
本発明の文脈において、pH調整剤は、例えば、緩衝液、例えば、クエン酸およびその塩、酢酸およびその塩ならびにリン酸およびその塩、または無機酸、例えば塩酸、ホウ酸、カルボン酸、ジカルボン酸、アミノ酸、または有機酸、例えばオキソカルボン酸などのモノカルボン酸もしくはポリカルボン酸、または塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。
本発明はまた、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、任意の少なくとも1種のpH調整剤がクエン酸およびその塩、酢酸およびその塩、リン酸およびその塩、塩酸、ホウ酸、カルボン酸、ジカルボン酸、アミノ酸、オキソカルボン酸、ポリカルボン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムならびに炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される製剤を提供する。
本発明の一実施形態によると、pH調整剤がリン酸緩衝液である。本発明の一実施形態によると、pH調整剤が、本発明の文脈において溶液を4〜8のpHに緩衝するリン酸緩衝液である。好ましいpH範囲は7〜8である。一実施形態によると、本発明による製剤のpHが7である。
本発明の文脈において、可溶化剤は、例えば、キレート剤（例えば、シクロデキストリンおよびEDTAナトリウム（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム））、共溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド）、および界面活性剤である。界面活性剤の群には、例えば、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール）、リン脂質（例えば、レシチン）、ステロール（例えば、コレステロール）、胆汁酸塩、サポニン、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセロールモノステアレート）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）、例えばポリソルベート20（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート21（ポリオキシエチレン（4）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート40（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート61（ポリオキシエチレン（4）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート65（ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリステアレート）、ポリソルベート80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート）、ポリソルベート81（ポリオキシエチレン（5）ソルビタンモノオレエート）、ポリソルベート85（ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリオレエート）、ポリソルベート120（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノイソステアレート））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）、例えばソルビタンモノラウレート（Span（登録商標）20）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアレート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80）、ソルビタンセスキオレエート（Span（登録商標）83）、ソルビタントリオレエート（Span（登録商標）85）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールリシノレート、ポリオキシエチレングリセロー
ルトリリシノレート）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチル−ステアリルエーテル）、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、アルキルサルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル−ステアリル硫酸ナトリウム）、アルカリ石鹸（例えば、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）およびスクロース脂肪酸エステルが含まれる。本発明の一実施形態によると、可溶化剤がエタノール、ポリソルベート20、ポリオキシエチレン（8）ステアレートおよびポリソルベート80からなる群から選択される。本発明の一実施形態によると、可溶化剤がポリソルベート80である。
本発明はまた、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、任意の少なくとも1種の可溶化剤がエタノール、ポリソルベート20、ポリオキシエチレン（8）ステアレートおよびポリソルベート80からなる群から選択される製剤を提供する。
界面活性剤が本発明による製剤中に可溶化剤として存在する場合、この界面活性剤の濃度は、少なくともその臨界ミセル濃度（CMC）であり、最大で経鼻または咽頭投与のための最大承認量である。ポリソルベート80のCMCは0．001％w／vであり、最大の薬学的に承認された濃度は10％w／vである。可溶化剤としてポリソルベート80を使用する場合、ポリソルベート80は、0．001〜10％w／v、または0．1〜10％w／v、または1〜10％w／vまたは5〜10％w／vの濃度で本発明による製剤中に存在する。あるいは、ポリソルベート80はまた、最大15％w／vまたは最大20％w／vの濃度で本発明による製剤中に存在し得る。
本発明の文脈において、抗酸化剤は、例えば、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、EDTA、窒素によるパージ、トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム）、二亜硫酸塩（例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム）、アスコルビン酸エステルまたは没食子酸塩である。本発明の一実施形態によると、抗酸化剤がクエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、EDTAおよび窒素によるパージからなる群から選択される。本発明の一実施形態によると、抗酸化剤がブチルヒドロキシアニソールである。
本発明はまた、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、任意の少なくとも1種の抗酸化剤がクエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、EDTAおよび窒素によるパージからなる群から選択される製剤を提供する。
本発明の一実施形態は、1％〜100％w／vのグリセロールおよび抗酸化剤および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含む経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、pH4〜8を有する製剤に関する。
本発明の文脈において、保存剤は、例えば、フェノール性物質（フェノールまたはクレゾールなど）、アルコール（エタノール、クロロブタノール、フェニルエタノールまたはプロピレングリコールなど）、逆性石鹸（塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムなど）、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、デヒドロ酢酸および硫酸およびそれらの塩、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン（メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む）またはチオメルサールである。本発明の一実施形態によると、保存剤がC8〜C18アルコニウムクロリド、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される。本発明の一実施形態によると、保存剤が塩化ベンザルコニウムである。
本発明はまた、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、任意の少なくとも1種の保存剤がC8〜C18アルコニウムクロリド、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される製剤を提供する。
本発明の文脈において、張性を調整するための物質は、例えば、塩（例えば、生理学的に許容される対イオンを有する血漿カチオンの）、糖（例えば、グルコース、スクロース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および他の非イオン性ポリオール材料である。
本発明の文脈において、増粘剤は、例えば、天然ゴム、アルギン酸、ペクチン、デンプンおよびデンプン誘導体、ゼラチン、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー）、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマーまたはビニルポリマーである。
本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種のpH調整剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種の抗酸化剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種の可溶化剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種のpH調整剤および少なくとも1種の可溶化剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種の抗酸化剤および少なくとも1種の可溶化剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種のpH調整剤、少なくとも1種の可溶化剤および少なくとも1種の抗酸化剤を含む。本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が助剤として少なくとも1種のpH調整剤、少なくとも1種の可溶化剤、少なくとも1種の抗酸化剤および少なくとも1種の保存剤を含む。
本発明はまた、2〜50％w／vのグリセロール、1〜10％の可溶化剤、最大97％w／vのpH調整剤および任意の少なくとも1種のさらなる助剤を含む、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤を提供する。
本発明の一実施形態は、1％w／v〜100％w／vのグリセロールを含み、任意の少なくとも1種のpH調整剤および任意の少なくとも1種の可溶化剤および任意の少なくとも1種のさらなる助剤を含む、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤である。
本発明の文脈において、本発明による製剤の動粘度（20℃で）は0．5〜1480mPa＊s、好ましくは1．0〜140mPa＊sである。経鼻スプレーによる経鼻投与用の本発明による製剤は、好ましくは1．0〜140mPa＊sの動粘度（20℃で）を有する。点鼻薬による経鼻投与用の本発明による製剤は、好ましくは1．0〜1480mPa＊sの動粘度（20℃で）を有する。
本発明の一実施形態は、0．5〜200mPa＊s、好ましくは1〜20mPa＊sの20℃での粘度を有する経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤である。
リン酸緩衝液中に2．5％w／vの85％グリセロール溶液および10％w／vのポリソルベート80を含む本発明による一製剤は、約2mPa＊sの動粘度を有する。
本発明の文脈において、微粒化製剤における好ましい液滴サイズ（体積中位径（median volume diameter）として述べられる）は、5〜300μm、好ましくは30〜100μmである。これは、投与が経鼻か咽頭かには無関係である。
本発明の一実施形態は、経鼻スプレーとして投与され、5〜300μm、好ましくは30〜100μmの体積中位径としての液滴サイズを有する、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤である。
本発明の文脈において、グリセロールという用語はグリセリンと同義である。
本発明の文脈において、「1％w／vグリセロール」という特定は、1％w／vの無水グリセロール濃度を意味し、これは85％グリセロール溶液の1．18％w／vの濃度に相当する。
グリセロール（無水）のさらなる濃度［％w／v］は、85％グリセロール溶液の以下の濃度に相当する：
Figure 2020502215
本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が、1％w／v〜100％w／vまたは1％w／v〜90％w／vまたは1％w／v〜80％w／vまたは1％w／v〜70％w／vまたは1％w／v〜60％w／vまたは1％w／v〜50％w／vまたは1％w／v〜40％w／vまたは1％w／v〜30％w／vまたは1％w／v〜20％w／vまたは1％w／v〜10％w／vまたは1％w／v〜5％w／vまたは2％w／v〜100％w／vまたは2％w／v〜90％w／vまたは2％w／v〜80％w／vまたは2％w／v〜70％w／vまたは2％w／v〜60％w／vまたは2％w／v〜50％w／vまたは2％w／v〜40％w／vまたは2％w／v〜30％w／vまたは2％w／v〜20％w／vまたは2％w／v〜10％w／vまたは2％w／v〜5％w／vまたは2％w／vまたは5％w／vのグリセロールを含む。
本発明の一実施形態によると、本発明による製剤が2．5〜5％w／vの85％グリセロール溶液を含む。本発明のさらなる実施形態によると、本発明による製剤が2．5％w／vの85％グリセロール溶液を含む。
本発明の文脈において、有効成分は、TASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩として定義される。
本発明による安定な医薬製剤はまた、例えば、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤がPCT／EP2016／079973号明細書に記載される化合物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤は、例えば、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が一般式（I）の化合物
Figure 2020502215
 （式中、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシであり、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよい））
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤は、例えば、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素またはフッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシを表す）
上に示される式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤は、例えば、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R1が塩素または臭素を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤は、例えば、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R1がメチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R2が式（a）のフェニル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R2が式（b）のピリジル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R5は水素、塩素または臭素を表し、
R6はフッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、塩素または臭素を表し、
R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物から選択される製剤である。
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が表1の化合物から選択される製剤である。これらの化合物の合成は、PCT／EP2016／079973号明細書に記載されている。
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が以下からなる群から選択される製剤である
Figure 2020502215
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
本発明による安定な医薬製剤はまた、少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノンである製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、疾患を治療および／または予防するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、経鼻または咽頭投与が経鼻スプレー、点鼻薬、経鼻溶液、粉末吸入器、ネブライザー、定量噴霧式エアゾールまたは半固体ゲルによって補助される製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、作用持続時間が少なくとも3時間である医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、作用持続時間が少なくとも4時間である医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、作用持続時間が少なくとも5時間である医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、作用持続時間が少なくとも6時間である医薬製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、2％〜5％w／vのグリセロールおよび1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも3時間または少なくとも4時間または少なくとも5時間または少なくとも6時間または少なくとも7時間または少なくとも8時間である製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、
2％〜5％w／vのグリセロールおよび1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも3時間である製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、
2％〜5％w／vのグリセロールおよび1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも4時間である製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、2％〜5％w／vのグリセロールおよび1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも5時間である製剤である。
本発明のさらなる実施形態は、閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、経鼻または咽頭投与用の本発明による安定な医薬製剤であって、2％〜5％w／vのグリセロールおよび1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩を含み、経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも6時間である製剤である。
本発明の製剤は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。そのため、本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の製剤および1種または複数のさらなる有効成分を含む医薬品を提供する。この目的に適した組み合わせ有効成分の好ましい例としては以下が挙げられる：
・呼吸促進剤、例としておよび好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェイン；
・精神刺激薬、例としておよび好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニル；
・アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、例としておよび好ましくは、アンフェタミン、メタアンフェタミンまたはメチルフェニデート；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドン；
・セロトニン前駆体、例としておよび好ましくは、L−トリプトファン；
・選択的セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチン；
・ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例としておよび好ましくは、ミルタザピン；
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例としておよび好ましくは、レボキセチン；
・三環系抗うつ薬、例としておよび好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミン；
・アドレナリンα2刺激薬、例としておよび好ましくは、クロニジン；
・GABAアゴニスト、例としておよび好ましくは、バクロフェン；
・アルファ交感神経模倣薬、例としておよび好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリンまたはトラマゾリン；
・グルココルチコイド、例としておよび好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロン；
・カンナビノイド受容体作動薬；
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロロフェナミド；
・オピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソン；
・コリンエステラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン；
・N−メチル−D−アスパラギン酸およびグルタミン酸拮抗薬、例としておよび好ましくは、アマンタジン、メマンチンまたはサベルゾール；
・ニコチン受容体作動薬；
・ロイコトリエン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、モンテルカストまたはトリペルカスト；
・ドーパミン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、ドンペリドン、メトクロプラミドまたはベンズアミド、ブチロフェノンまたはフェノチアジン誘導体；
・食欲抑制薬、例としておよび好ましくは、シブトラミン、トピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体拮抗薬；
・プロトンポンプ阻害剤、例としておよび好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール；
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィルなどのPDE5阻害剤；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNOおよびヘム非依存性活性化剤、例えば、特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載される化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO非依存性であるがヘム依存性の刺激薬、例えば特にリオシグアト、ベリシグアトならびに国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレット、国際公開第03／095451号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレットおよび国際公開第2012／059549号パンフレットに記載される化合物；
・プロスタサイクリン類似体およびIP受容体作動薬、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ；
・エンドセリン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、シベレスタットまたはDX−890（reltran）；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ（この文脈では特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13）およびメタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT2B受容体の拮抗薬、例えばPRX−08066；
・成長因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13およびインテグリンのアンタゴニスト；
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群の、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブまたはタンデュチニブ；
・例としておよび好ましくは、β−アドレナリン受容体の吸入または全身投与アゴニストの群、および吸入投与される抗ムスカリン作動性物質の群の、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤；
・例としておよび好ましくは、全身または吸入投与されるコルチコステロイドの群の抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／または細胞傷害剤、ならびにフマル酸ジメチル、フィンゴリモド、酢酸グラチラマー、β−インターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロノン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、トリペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、インターフェロン−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプト；
・抗線維化剤、例としておよび好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体1（LPA−1）アンタゴニスト、CTGF阻害剤、IL−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、TGF −βアンタゴニストまたはピルフェニドン；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿薬の群の降圧有効成分；および／または
・例としておよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤の群の脂質代謝を変化させる有効成分、例としておよび好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニスト。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、βアドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、抗ムスカリン作動性物質、例としておよび好ましくは、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、副腎皮質ステロイド、例としておよび好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与する。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
降圧薬は、好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、および利尿薬の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、アンジオテンシンAII拮抗剤（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
脂質代謝調節因子は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗薬の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による製剤を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明による製剤と、呼吸促進剤、精神刺激薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分の組み合わせが特に好ましい。
必要であれば、本発明による製剤を、不要な許容できない副作用をもたらさない限り、1種または複数の医療技術装置または助剤の使用と併せて使用することもできる。このような組み合わせ適用に適した医療装置および助剤は、例としておよび好ましくは：
・陽圧気道換気用装置、例としておよび好ましくは、CPAP（持続的気道陽圧）装置、BiPAP（バイレベル気道陽圧）装置およびIPPV（間欠的陽圧換気）装置；
・舌下神経の神経刺激器；
・口腔内補助具、例としておよび好ましくは、突出装具；
・鼻用使い捨てバルブ；
・鼻用ステント
である。
一実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約0．1μg〜500μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜250μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜120μg／日である。さらなる実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に鼻腔内経路で1日1回投与される。一実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。一実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
薬理活性の評価
Figure 2020502215
本発明による製剤中に存在するTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の薬理活性は、PCT／EP2016／079973号明細書におけるインビトロ実験によって実証された。
本発明による製剤の薬理活性を、当業者に知られているインビボ試験によって実証することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。
ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
負圧によるオトガイ舌筋の活性化閾値および上気道の虚脱に対するTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤の本発明による製剤の効果を、閉塞性睡眠時無呼吸のブタモデルで調査した。
負圧を用いて、麻酔をかけられた自発的に呼吸しているブタで、上気道の虚脱、したがって閉塞を誘発することが可能である［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）］。
ドイツ・ランドレースブタをモデルに使用した。鼻軸は水平睡眠位置のヒトにおいてはほぼ垂直位置にあるので、実験のブタを鼻が上を向くように座位（70度）に固定した。そのため、経鼻投与後、製剤は上気道の全領域にわたって下方に流れた。ブタに麻酔をかけ、気管切開した。1つのカニューレを、それぞれ、気管の吻側および尾側部分に挿入した。Tコネクタを使用して、吻側カニューレを、一方で負圧を生成する装置に接続し、他方で尾側カニューレに接続した。Tコネクタを使用して、尾側カニューレを、吻側カニューレおよび上気道を迂回する自発呼吸を可能にするチューブに接続した。チューブの適切な閉鎖および開放により、上気道を隔離し、負圧を生成する装置に接続している間、ブタが正常な鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能となった。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図（EMG）によって記録した。
一定の時点で、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に−50、−100および−150mbar（−50、−100および−150cm水柱（cm H2O）に相当）の負圧を印加することによって、上気道の虚脱を試験した。これは上気道を虚脱させ、これは気流の中断およびチューブ系の圧力降下に現れる。この試験を、試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行った。適切に有効な試験物質は、吸気相におけるこの気道の虚脱を防止することができるだろう。
鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸への切り替え後、麻酔したブタでオトガイ舌筋のEMG活動を測定することは不可能であった。そのため、さらなる試験として、EMG活動が再開する負圧を測定した。この閾値は、試験物質が有効であれば、より正の値にシフトした。この試験も同様に試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行った。試験物質を経鼻経路によって投与した。
以下の表に示される結果は、実施例1、実施例3および実施例4として表1に列挙された化合物を用いて行った。特に明記しない限り、データは上気道に対して−100mbar（−100cm水柱（cm H2O）に相当）の負圧で測定した。
実施例1、実施例3および実施例4として表1に列挙される有効成分を以下の表2に列挙される種々の製剤に溶解し、ブタ1匹当たり0μg、3μg、10μg、30μgまたは100μgの量で投与した。有効成分製剤または純粋なビヒクルをそれぞれ、各鼻孔中に400μlの容量でピペットで投与した。
Figure 2020502215
表2の製剤は、任意で0．02％w／vの濃度のブチルヒドロキシアニソールをさらに含む。
pH7、0．063Mのリン酸緩衝液を、欧州薬局方8．7に従って調製した：無水リン酸水素二ナトリウム5．18gおよびリン酸二水素ナトリウム一水和物3．65gを水950mLに溶解し、pHをリン酸で調整し、溶液を水で1000mLにした。あるいは、無水リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム一水和物の代わりにリン酸水素二ナトリウム二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を用いて、リン酸緩衝液を調製した。この目的のために、リン酸水素二ナトリウム二水和物6．49gおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物4．13gを水950mLに溶解し、pHをリン酸で調整し、溶液を水で1000mLにした。
このブタモデルにおける作用持続時間を、特定の動物数の平均値として、どの動物においても上気道の虚脱が観察されなかった時間［分］として定義する。X分「超」として特定される作用持続時間は、実験がX分で終了し、この時点まで上気道の虚脱がいずれの動物においても観察されなかったことを意味する。
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215
Figure 2020502215

Claims (15)

1％〜100％w／vのグリセロールおよび
任意の少なくとも1種の助剤中に
治療上有効量の少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩
を含む経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、
pH4〜8を有する、製剤。
前記任意の少なくとも1種の助剤が少なくとも1種のpH調整剤、少なくとも1種の可溶化剤、少なくとも1種の抗酸化剤、少なくとも1種の安定剤、少なくとも1種の増粘剤、少なくとも1種の保存剤、少なくとも1種の張度を調整するための物質、少なくとも1種の芳香剤、少なくとも1種の香気剤および少なくとも1種の染料からなる群から選択される、請求項1に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記任意の少なくとも1種のpH調整剤がクエン酸およびその塩、酢酸およびその塩、リン酸およびその塩、塩酸、カルボン酸、ジカルボン酸、アミノ酸、オキソカルボン酸、ポリカルボン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムならびに炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項1または2に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記任意の少なくとも1種の可溶化剤がエタノール、ポリソルベート20、ポリオキシエチレン（8）ステアレートおよびポリソルベート80からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記任意の少なくとも1種の抗酸化剤がクエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、EDTAおよび窒素によるパージからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記任意の少なくとも1種の保存剤がC8〜C18アルコニウムクロリド、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
2〜50％w／vのグリセロール、1〜10％w／vの可溶化剤、最大97％w／vのpH調整剤および任意の少なくとも1種のさらなる助剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が式（I）の化合物
Figure 2020502215
 （式中、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
Figure 2020502215
 （式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシであり、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよい））
およびその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン、
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン、
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロペンチル）メタノン、および
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロペンチル）メタノン、
ならびにその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
前記少なくとも1種のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤が（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から9のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
疾患を治療および／または予防するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤。
呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、前記経鼻または咽頭投与が経鼻スプレー、点鼻薬、経鼻溶液、粉末吸入器、ネブライザー、定量噴霧式エアゾールまたは半固体ゲルによって補助される、製剤。
呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、作用持続時間が少なくとも4時間である、製剤。
閉塞性睡眠時無呼吸またはいびきを治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の経鼻または咽頭投与用の安定な医薬製剤であって、
2％〜5％w／vのグリセロールおよび
1〜10％w／vのポリソルベート80および最大97％w／vのpH7のリン酸緩衝液および任意の少なくとも1種のさらなる助剤中に
治療上有効量のTASK−1および／またはTASK−3チャネルの阻害剤4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）メタノンまたはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩
を含み、
経鼻または咽頭投与後の安定な医薬製剤の作用持続時間が少なくとも5時間である、製剤。
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