KR20180088462A - 수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 TASK-1 및 TASK-2 채널의 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 - Google Patents

수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 TASK-1 및 TASK-2 채널의 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 Download PDF

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마르티나 델베크
마하엘 한
토마스 뮐러
하인리히 마이어
클레멘스 루스티크
요하나 모지크
루이젤라 토시
우도 알부스
도리스 게링
푀른 로젠슈타인
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바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함하는 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 TASK-1 및 TASK-3 채널의 선택적 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체에 관한 것이다.

Description

수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 TASK-1 및 TASK-2 채널의 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체
본 출원은 신규 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함하는 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
칼륨 채널은 다수의 상이한 생리학적 과정에 수반되는, 실질적으로 편재성인 막 단백질이다. 이것은 또한 뉴런 및 근육 세포의 막 전위 및 전기 흥분성의 조절을 포함한다. 칼륨 채널은 막횡단 도메인의 수가 상이한 (2, 4 또는 6) 3개의 주요 군으로 나뉘어진다. 2개의 세공-형성 도메인이 4개의 막횡단 도메인에 의해 플랭킹(flank)된 것인 칼륨 채널의 군은 K2P 채널로서 지칭된다. 기능적으로, K2P 채널은 실질적으로 시간- 및 전압-비의존성으로 K+ 배경 전류를 조절하며, 휴지 막 전위의 유지에 대한 그의 기여는 중요하다. K2P 채널의 패밀리는 서열, 구조 및 기능에서의 유사성을 기준으로 하여 6개의 서브패밀리: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK 및 TRESK로 나뉘어진 15종의 구성원을 포함한다.
특히 관심있는 것은 TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널) 서브패밀리의 TASK-1 (KCNK3 또는 K2P3.1) 및 TASK-3 (KCNK9 또는 K2P9.1)이다. 기능적으로 이들 채널은 전압-비의존성 동역학의 유지 동안, 그들을 통해 유동하는 "누출" 또는 "배경" 스트림을 갖고, 그들의 활성을 증가 또는 감소시킴으로써 수많은 생리학적 및 병리학적 영향에 반응한다는 것을 특징으로 한다. TASK 채널에 대한 특징은 세포외 pH의 변화에 대해 감수성인 반응이다: 산성 pH에서 채널은 억제되고, 알칼리성 pH에서 그들은 활성화된다.
TASK-1은 주로 중추 신경계 및 심혈관계에서 발현된다. TASK-1의 적절한 발현은 뇌, 척수 신경절, 설하 신경 및 삼차 신경의 운동 뉴런, 심장, 경동맥소체, 폐동맥, 대동맥, 폐, 췌장, 태반, 자궁, 신장, 부신, 소장 및 위, 및 또한 T 림프구에서 입증되었다. TASK-3은 주로 중추 신경계에서 발현된다. TASK-3의 적절한 발현은 뇌, 설하 신경 및 삼차 신경의 운동뉴런 및 경동맥소체 및 폐의 신경상피 세포, 및 또한 T 림프구에서 입증되었다. 보다 낮은 발현은 심장, 위, 고환 조직 및 부신에서 발견된다.
TASK-1 및 TASK-3 채널은 호흡 조절에서 역할을 한다. 두 채널 모두는 뇌간의 호흡 중추의 호흡 뉴런, 특히 호흡 리듬을 생성하는 뉴런 (전-뵈트징어 복합체(pre-Botzinger complex)를 갖는 복측 호흡 군), 및 노르아드레날린성 청색반점, 및 또한 솔기핵의 세로토닌성 뉴런에서 발현된다. pH 의존성으로 인해, 여기서 TASK 채널은 세포외 pH에서의 변화를 상응하는 세포 신호로 번역하는 센서의 기능을 갖는다 [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 및 TASK-3은 또한 혈액의 pH, O2 및 CO2 함량을 측정하고, 호흡을 조절하기 위해 뇌간의 호흡 중추로 신호를 전송하는 말초 화학수용체인 경동맥소체에서 발현된다. TASK-1 녹-아웃(knock-out) 마우스는 저산소증 및 정상산소 고탄산혈증에 대해 감소된 환기 반응 (호흡률 및 1회 호흡량의 증가)을 갖는 것으로 나타났다 [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. 게다가, TASK-1 및 TASK-3 채널은 상기도를 개방한 채로 유지하는 데 중요한 역할을 갖는 제12 두개 신경인 설하 신경의 운동뉴런에서 입증되었다 [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, TASK-1 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제의 나노몰 범위에서의 비강내 투여는 인두 호흡 근조직의 허탈성(collapsibility) 및 상기도의 음압 반사의 감작의 억제를 초래한다. 칼륨 채널 차단제의 비강내 투여는 상기도에서 기계수용체를 탈분극시키고, 음압 반사의 활성화를 통해, 상기도의 근조직의 증가된 활성을 초래하고, 따라서 상기도를 안정화하고 허탈을 예방한다고 가정된다. 상기도의 이러한 안정화 때문에, TASK 채널 차단은 폐쇄성 수면 무호흡 및 또한 코골이를 위해 매우 중요할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상기도의 폐쇄의 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 수면-관련 호흡기 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 상기도의 개존성은 2개의 반대 힘의 상호작용에 의해 보장된다. 상기도의 근조직의 확장 효과는 내강을 수축시키는 내강내 음압을 상쇄시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡 근육의 능동 수축은 기도에서 음압을 생성하고, 따라서 호흡을 위한 구동력을 구성한다. 상기도의 안정성은 상기도의 확장 근육의 협응 및 수축 특성에 의해 실질적으로 결정된다.
이설근은 폐쇄성 수면 무호흡의 발병기전에서 결정적인 역할을 한다. 이설근의 활성은, 확장 보상 메카니즘의 관점에서 인두에서의 압력 감소에 따라 증가한다. 설하 신경에 의해 신경지배되면, 그것은 혀를 전방 및 하방으로 움직이게 하고, 따라서 인두 기도를 확장시킨다 [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. 상기도의 확장 근육의 신장은 특히 비강/인두의 기계수용체/신장 수용체를 통해 조정된다 [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. 심각한 수면 무호흡을 앓는 수면중인 환자에서, 상기도의 국부 마취 하에 이설근의 활성의 추가적인 감소가 관찰될 수 있다 [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. 폐쇄성 수면 무호흡을 앓는 환자는 심혈관 장애 예컨대 고혈압, 심근경색 및 졸중의 결과로서 높은 사망률 및 이환율을 갖는다 [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
중추성 수면 무호흡의 경우에, 뇌 기능 장애 및 호흡 조절 장애로 인해, 호흡 동인의 간헐성 억제가 있다. 중추성 호흡기 장애는 기계적 호흡 정지, 즉, 이들 에피소드 동안 어떠한 호흡 활성도 없고; 일시적으로, 횡경막을 포함하여 모든 호흡 근육이 정지하는 것을 유발한다. 중추성 수면 무호흡의 경우에, 상기도의 폐쇄는 일어나지 않는다.
원발성 코골이의 경우에, 마찬가지로 상기도의 폐쇄는 일어나지 않는다. 그러나, 상기도의 수축 때문에, 흡입하고 내쉬는 공기의 유량은 증가한다. 이것은 이완 근조직과 조합되어 구강 및 인두의 연부 조직이 공기의 스트림에 흔들리는 것을 초래한다. 이어서 이러한 완만한 진동은 전형적인 코골이 소음을 생성한다.
폐쇄성 코골이 (상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군)는 수면 동안 상기도의 반복적 부분 폐쇄에 인한 것이다. 이것은 증가된 호흡 저항을 유발하고, 따라서 흉곽내 압력의 상당한 변동과 함께, 호흡의 작업에 증가를 유발한다. 흡기 동안, 흉곽내 음압은 폐쇄성 수면 무호흡 동안 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 직면하는 것들과 유사한 값에 도달할 수 있다. 심장, 순환 및 수면 질에 대한 병리생리학적 결과는 폐쇄성 수면 무호흡의 병리생리학적 결과에 상응한다. 폐쇄성 수면 무호흡에서와 같이, 발병기전은 수면 중 흡기 동안 인두-확장 근육의 반사 메카니즘 장애인 것으로 가정된다. 빈번하게, 폐쇄성 코골이는 폐쇄성 수면 무호흡의 예비 단계이다 [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
게다가, TASK 채널은 또한 뉴런의 아폽토시스에서 역할을 하는 것으로 보인다. 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG)-유발 자가면역 뇌척수염의 동물 모델, 다발성 경화증의 동물 모델에서, TASK-1 녹-아웃 마우스는 감소된 뉴런 변성을 나타내었다. 뉴런 아폽토시스를 예방함으로써, TASK 채널의 억제는 신경 보호적으로 작용하는 것으로 보이고, 따라서 신경변성 장애의 치료에 대해 관심이 있을 수 있다 [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].
게다가, T 림프구가 TASK-1 및 TASK-3 채널을 발현하고, 이들 채널의 억제가 T 림프구의 자극 후에 감소된 시토카인 생산 및 증식으로 이어진다는 것이 기재된 바 있다. T 림프구에서의 TASK 채널의 선택적 억제는 다발성 경화증의 동물 모델에서 질환의 경과를 개선시켰다. 따라서 TASK 채널의 차단은 또한 자가면역 장애의 치료에 대해 중요할 수 있다 [Meuth et al., J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].
TASK-1 및 TASK-3은 또한 심장에서 발현된다 [Rinne et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 81, 71-80 (2015)]. TASK-1이 신경 자극 전도 시스템 및 심방에서 특히 강하게 발현되기 때문에, 이 채널은 자극 전도를 방해하거나 심실상성 부정맥을 촉발하는 역할을 가질 수 있다. 심장에서, TASK-1은 그 자체로 휴지 전위의 유지에 기여하는 배경 전류, 활동 전위 지속기간 및 재분극에 기여하는 것으로 보인다 [Kim et al., Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. 인간 심장 근육 세포를 사용하여, TASK-1 이온 전류의 차단은 보다 긴 활동 전위를 유발하는 것으로 나타났다 [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. 게다가, TASK-1 녹-아웃 마우스에 대해 연장된 QT 시간이 입증되었다 [Decher et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. 따라서 TASK 채널의 억제는 심장 부정맥, 특히 심방 세동의 치료에 대해 중요하다.
특정 혈관에서, TASK 채널은 또한 혈관 긴장도의 조절에서 역할을 하는 것으로 보인다. TASK-1의 적절한 발현은 폐 및 장간막 동맥의 평활근에서 감지되었다. 인간 폐동맥의 평활근 세포에 관한 연구에서, TASK-1은 폐 혈관 긴장도의 조절에서 역할을 하는 것으로 나타났다. TASK-1은 저산소 상태 및 산혈증-유발 폐 혈관수축에 수반될 수 있다 [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].
부신 피질의 사구층 세포에서, TASK-1은 칼륨 전도성에서 역할을 한다 [Czirjak et al., Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].
가능하게는, TASK 채널은 또한 아폽토시스 및 종양발생에서 중요한 역할을 한다. 유방암, 결장암 및 폐암 생검에서, 및 또한 전립선암을 전이함에 있어서, 및 흑색종 세포에서, TASK-3은 강하게 과다발현되는 것이 밝혀진 바 있다 [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]. 채널 기능을 스위치 오프(switch off)하는, TASK-3 채널에서의 점 돌연변이는 종양-형성 작용 (증식, 종양 성장, 아폽토시스 저항)을 동시에 취소시킨다 [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. 뮤린 섬유모세포 세포주 (C8 세포)에서의 TASK-3 및 TASK-1의 과다발현은 세포내 아폽토시스 경로를 억제한다 [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. 따라서, TASK 채널의 차단은 또한 다양한 신생물성 장애의 치료에 적절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 TASK-1 및 TASK-3 채널의 강력하고 선택적인 차단제로서의 역할을 하며, 그 자체가 특히 호흡기 장애, 예컨대 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이 및 또한 다른 장애의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있는 신규 물질을 제공하는 것이다.
US 2002/0022624-A1은 CNS 장애의 치료를 위한 물질 P 길항제로서의 이미다조[1,2-a]피리딘을 포함한 다양한 아자인돌 유도체를 기재한다. WO 2004/035578-A1은 다양한 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 NO 신타제의 억제제로서의 3-(아미노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 개시한다. WO 2009/143156-A2는, GABAA 수용체의 조정제로서, 마찬가지로 CNS 장애를 치료하는데 적합한 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 청구한다. WO 2011/113606-A1 및 WO 2012/143796-A2는 박테리아 감염 및 염증성 장애의 치료에 적합한 비시클릭 이미다졸 유도체를 개시한다. EP 2 671 582-A1은 비시클릭 이미다졸 유도체 및 T 유형 칼슘 채널의 억제제로서의 그의 치료 용도를 위한 옵션을 개시한다. WO 2012/130322-A1은 2,6-디아릴-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 기재하며, 이는 그의 HIF-1 억제 활성 때문에 특히 염증성 및 과다증식성 장애의 치료에 대해 적합하다. WO 2014/187922-A1은 염증성, 증식성, 대사, 신경계 및/또는 자가면역 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 글루코스 수송체 (GLUT)의 억제제로서의 다양한 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 개시한다.
또한, 화학 초록의 수많은 {4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 유도체, 특히 하기 화합물은 문헌 참조 없이 "화학물질 라이브러리" 물질로서 인덱싱되어 있다.
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로프로필)메타논 [CAS 등록 번호 1327935-11-4],
(3-클로로페닐){4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 [CAS 등록 번호 1300380-37-3],
(4-에틸페닐){4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 [CAS 등록 번호 1296556-17-6],
페닐{4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 [CAS 등록 번호 1062372-04-6]
및
시클로프로필{4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 [CAS 등록 번호 950099-20-4].
지금까지는 언급된 화합물에 대한 의학적 치료 응용이 구체적으로 기재된 바 없다.
하기 열거된 다른 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-피페라진-1-일)메타논 유도체는 마찬가지로 문헌 참조 없이 "화학물질 라이브러리" 물질로서 각각 주어진 등록 날짜 (ED)에 화학 초록에 의해 인덱싱되어 있다.
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메톡시페닐)-메타논 [CAS 등록 번호 1899197-66-0, ED 2016년 4월 28일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로헥실) 메타논 [CAS 등록 번호 1899359-25-1, ED 2016년 4월 28일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(테트라히드로푸란-2-일)-메타논 [CAS 등록 번호 1899359-35-3, ED 2016년 4월 28일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메틸페닐)- 메타논 [CAS 등록 번호 1906559-37-2, ED 2016년 5월 9일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-메톡시페닐)- 메타논 [CAS 등록 번호 1906734-00-6, ED 2016년 5월 9일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-플루오로페닐)메타논 [CAS 등록 번호 1906738-71-3, ED 2016년 5월 9일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-메틸페닐)- 메타논 [CAS 등록 번호 1907498-96-7, ED 2016년 5월 10일],
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로부틸)메타논 [CAS 등록 번호 1907503-77-8, ED 2016년 5월 10일],
및
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논 [CAS 등록 번호 1907618-99-8, ED 2016년 5월 10일].
이들 화합물에 대한 의학적 치료 응용이 마찬가지로 구체적으로 기재된 바 없다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공하며,
Figure pct00001
여기서,
R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R2는 고리 CH2 기가 -O-에 의해 대체될 수 있는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00002
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내며
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시를 나타내며
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 및 화학식 (I)에 의해 포괄되며 실시양태로서 하기 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 (화학식 (I)에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우)이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리, 정제 또는 저장에 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산 및 엠본산의 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 단리될 수 있고; 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이러한 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명의 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 여기서 이들 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체 내에 존재하는 동안, 예를 들어 대사성 또는 가수분해성 경로에 의해, 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되는 않는 한, 치환기 및 라디칼은 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C3)-알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C3)-알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 (C4-C6)-시클로알킬은 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기를 나타낸다. 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 플루오린, 염소 또는 브로민이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00003
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3이 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소이거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 염소 또는 브로민을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 R1이 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는,
R2가 화학식 (a)의 페닐 기를 나타내며
Figure pct00004
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3이 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는,
R2가 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00005
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R5가 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고,
R6이 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2가 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
Figure pct00006
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3이 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5가 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고,
R6이 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
라디칼의 특정한 조합 또는 바람직한 조합에서 명시된 개별적 라디칼 정의는 명시된 라디칼의 특정한 조합과는 독립적으로, 필요에 따라 다른 조합으로부터의 라디칼 정의에 의해 또한 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한
화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00007
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
적합한 환원제의 존재 하에
[A] 화학식 (III)의 화합물
Figure pct00008
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐),
또는
[B] 화학식 (IV)의 보호된 피페라진 유도체
Figure pct00009
(여기서 PG는 적합한 아미노 보호기 예컨대, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타냄),
중 하나와 반응시켜, 처음에 화학식 (V)의 화합물을 제공하고,
Figure pct00010
(여기서 PG 및 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
이어서 보호기 PG를 제거한 다음, 생성된 화학식 (VI)의 화합물을
Figure pct00011
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
(VII)의 카르복실산 관능기의 활성화와 함께 화학식 (VII)의 카르복실산과 반응시키거나,
Figure pct00012
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐),
또는 화학식 (VIII)의 상응하는 산 클로라이드와 함께 반응시키고,
Figure pct00013
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐),
생성된 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산을 사용하여 이들의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이러한 목적을 위한 공정 단계 [A] (II) + (III) → (I) 및 [B] (II) + (IV) → (V) [환원성 아미노화]를 위한 적합한 환원제는 통상의 알칼리 금속 수소화붕소화물 예컨대 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드이고; 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 산, 예컨대 아세트산, 및/또는 특히 탈수제, 예를 들어 분자체 또는 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트의 첨가가 이들 반응에서 유리할 수 있다.
이들 반응을 위한 적합한 용매는 특히 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 에테르 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 이러한 용매의 혼합물이고; 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행된다.
화합물 (IV)의 보호기 PG로서 사용하기에 적합한 것은 통상의 아미노 보호기 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Z) 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐 (Fmoc)일 수 있고; tert-부톡시카르보닐 (Boc)을 사용하는 것이 바람직하다. 공정 단계 [B] (V) → (VI)에서 보호기의 제거는 공지된 방법에 의해 수행된다. 따라서, tert-부톡시카르보닐 기는 통상적으로 불활성 용매 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서, 강산 예컨대 염화수소, 브로민화수소 또는 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 제거된다. 보호기로서의 벤질옥시카르보닐의 경우에, 이것은 바람직하게는 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에 가수소분해에 의해 제거된다. (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐 기는 일반적으로 2급 아민 염기 예컨대 디에틸아민 또는 피페리딘의 도움으로 제거된다 [예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005] 참조].
공정 단계 [B] (VI) + (VII) → (I) [아미드 형성]는 축합제 또는 활성화제의 도움으로 공지된 방법에 의해 수행된다. 적합한 이러한 작용제는 예를 들어 카르보디이미드 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, α-클로로엔아민 예컨대 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 1,3,5-트리아진 유도체 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 인 화합물 예컨대 n-프로판포스폰산 무수물 (PPA), 디에틸 시아노포스포네이트, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 우로늄 화합물 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU)이고, 임의로 추가의 보조제 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 또한 염기 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 3급 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 조합된다. 사용된 바람직한 축합제 또는 활성화제는 염기로서의 피리딘과 조합된 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
카르보닐 클로라이드를 통한 대안적 공정 (VIII) [(VI) + (VIII) → (I)]은 일반적으로 염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)의 존재 하에 수행되고; 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 아미드 형성 반응을 위한 적합한 불활성 용매는 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이고; 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
공정 단계 [B] (VI) + (VII) → (I) 및 (VI) + (VIII) → (I)에서, 아민 화합물 (VI)은 또한 염의 형태, 예를 들어 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트로서 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 반응은 적절하게 증가된 양의, 사용된 각 보조 염기의 존재 하에 수행된다.
상기 기재된 방법은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있고; 일반적으로, 반응은 대기압에서 각각 수행된다.
그 자체로, 화학식 (II)의 화합물은 2-아미노피리딘 (IX)를
Figure pct00014
염기의 존재 하에 화학식 (X)의 아세토페논 유도체와 축합시켜
Figure pct00015
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
X는 적합한 이탈기 예컨대, 예를 들어, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄),
화학식 (XI)의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한 다음,
Figure pct00016
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
이것을 N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인의 혼합물을 사용하여 이것을 포르밀화하여 (II)를 수득하는 것인, 문헌으로부터 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
축합 반응 (IX) + (X) → (XI)은 알콜성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 또는 양극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에서, +20℃ 내지 +120℃의 범위에서 수행되며; 바람직하게는 사용된 용매는 에탄올이다.
이 반응에 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 중탄산염 또는 카르보네이트 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 알루미나이고; 중탄산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 임의로 - 반응 온도가 상응하게 증가되면 - 반응은 또한 염기의 첨가 없이 수행될 수 있다.
위치선택적 포르밀화 (XI) → (II)는 빌스마이어-하크(Vilsmaier-Haack) 반응의 통상의 조건 하에, 과량으로 사용되고 동시에 용매로서 또한 기능하는 N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인의 예비-형성된 혼합물로 (XI)를 처리함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 (III), (IV), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서의 것과 같이 기재되어 있거나, 또는 이들은 통상의 기술자에게 친숙한 방법 및 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 다른 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 간단한 방식으로 제조될 수 있다. 수많은 상세한 과정 및 추가의 참고 문헌은 또한 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 부분에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 예로서 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00017
본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 TASK-1 및 TASK-3 채널의 강력하고 선택적인 차단제이고, 따라서 특히 TASK-1 및/또는 TASK-3의 활성화에 의해 초래된, 또는 활성화된 TASK-1 및/또는 TASK-3에 의해 초래된 장애 및 병리학적 과정, 및 TASK-1 및/또는 TASK-3에 의해 초래된 손상에 속발성인 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 목적을 위해, 이것은 특히 호흡기 장애 및 수면 관련 호흡기 장애의 군으로부터의 장애, 예컨대 (성인 및 소아에서의) 폐쇄성 수면 무호흡, 원발성 코골이, 폐쇄성 코골이 (상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군), 중추성 수면 무호흡, 혼합 수면 무호흡, 체인-스토크스 호흡, 영아기의 원발성 수면 무호흡, 명백한 생명-위협 사건, 의약 또는 다른 물질의 사용의 결과로서의 중추성 수면 무호흡, 비만 저환기 증후군, 중추성 호흡 동인 장애, 영아 돌연사, 원발성 폐포 저환기 증후군, 수술후 저산소증 및 무호흡, 근육 호흡기 장애, 장기 환기 후 호흡기 장애, 높은 산에서 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반하는 급성 및 만성 폐 질환, 수면-관련 비-폐쇄성 폐포 저환기 및 선천성 중추성 폐포 저환기 증후군을 포함한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 신경병성 장애, 예컨대 예컨대 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 윌슨병, 진행성 핵상 부전마비, 피질기저 변성, 타우병증, 염색체 17에 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증, 다계통 위축, 척수소뇌성 운동실조, 케네디 유형의 척수연수성 근육 위축, 프리드라이히(Friedreich) 운동실조, 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축, 근위축성 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 척수성 근육 위축, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병 및 크로이츠펠트-야콥병의 변종, 영아 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 유비퀴틴 프로테아솜 시스템을 동반한 전두측두엽 변성 및 가족성 뇌병증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경계 (CNS)의 신경염증성 및 신경면역학적 장애 예컨대, 예를 들어, 다발성 경화증 (파종성 뇌척수염), 횡단성 척수염, 시신경척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 시신경염, 수막염, 뇌염, 탈수초성 질환 및 또한 중추 신경계에서의 염증성 혈관 변화의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 신생물성 장애 예컨대, 예를 들어, 피부암, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 심장 부정맥, 예를 들어 심방성 및 심실성 부정맥, 전도성 결함 예컨대 1- 내지 3-도 방실 차단, 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신 및 AV 결절성 회귀성 빈맥의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 추가적 심혈관 장애 예를 들어 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 고혈압증 (고혈압), 폐-동맥 고혈압 (PAH) 및 폐고혈압 (PH)의 다른 형태, 신성 고혈압, 말초 및 심장 혈관 장애, 볼프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 복서 심근병증, 동맥류, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 또한 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전에 의해 초래된 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후에 재협착을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 구체적 또는 관련된 질환 유형, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애 및 확장기 및 수축기 심부전을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 다양한 중증도의 천식 장애 (불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약- 또는 먼지-유발 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 폐렴, 농부폐 및 관련 장애, 기침 및 감기 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 비점막의 염증 (의약-관련 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함) 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "신기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련된 신장애 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유발 신장 장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포괄하며, 이는 진단학적으로, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기계의 장애 예컨대, 예를 들어, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경원성 과민성 방광 (OAB), 실금 예컨대, 예를 들어, 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 염증성 장애 및 자가면역 장애 예컨대, 예를 들어, 류마티스 장애, 염증성 안장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 유발된 폐기종), 낭성 섬유증 (CF), 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 췌장염, 복막염, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염 및 외음부질염의 치료 및/예방, 및/또한 내부 기관, 예컨대 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 장애의 치료 및/예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 특히 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로부터 발생된 섬유화 손상, 골수 섬유증, 복막 섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비대성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어 사르코이드증)와 같은 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상처 치유를 촉진하기 위해, 수술 후, 예를 들어 녹내장 수술 후 반흔형성을 제어하기 위해, 및 미용학적으로 노화 또는 각화 피부에 마찬가지로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애 및 이상지혈증 (저지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증), 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증), 빈혈 예컨대 용혈성 빈혈, 특히 혈색소병증 예컨대 낫적혈구빈혈 및 지중해빈혈, 거대적모구성 빈혈, 철 결핍 빈혈, 급성 혈액 손실로 인한 빈혈, 변위 빈혈 및 재생불량성 빈혈, 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 복강 질환, 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 췌장염과 담낭염), 중추 신경계의 장애 (졸중, 간질, 우울증), 면역 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경성피부염, 다양한 형태의 피부염, 각막염, 수포증, 혈관염, 연조직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동창), 염증성 안장애 (사르코이드증, 안검염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 장애 (인플루엔자, 아데노 및 코로나 바이러스, 예컨대 예를 들어, HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 유발됨), 골격 골, 관절 및 또한 골격근의 장애, 동맥의 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예컨대 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 범동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두 동맥염, 두개골 동맥염, 거대세포성 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 또한 호르톤 증후군, 처그-스트라우스 증후군 및 다카야스 동맥염), 머클-웰 증후군, 기쿠치병, 다발연골염, 경피증 및 또한 기관 이식 후 거부 반응에 대한, 및 특히 만성 상처의 경우에 상처 치유 및 혈관신생에 대한 염증성 또는 면역학적 요소를 갖는 다른 장애, 예컨대, 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
그의 특성 프로파일 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 호흡기 장애, 특히 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 또한 원발성 및 폐쇄성 코골이의 치료 및/또는 예방, 심장 부정맥의 치료 및/또는 예방 및 또한 신경변성, 신경염증성 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 또는 예방에 적합하다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 사용된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는다. 따라서, 본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종, 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 제공한다. 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
· 호흡 자극제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
· 정신자극제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 모다피닐 또는 아르모다피닐;
· 암페타민 및 암페타민 유도체 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 암페타민, 메탐페타민 또는 메틸페니데이트;
· 세로토닌 재흡수 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
· 세로토닌 전구체 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, L-트립토판;
· 선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 벤라팍신 또는 둘록세틴;
· 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 미르타자핀;
· 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 레복세틴;
· 삼환계 항우울제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
· 알파2-아드레날린성 효능제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 클로니딘;
· GABA 효능제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 바클로펜;
· 알파 교감신경흥분제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 나파졸린, 테트리졸린 또는 트라마졸린;
· 글루코코르티코이드 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
· 칸나비노이드 수용체 효능제;
· 카르보안히드라제 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로펜아미드;
· 오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
· 콜린에스테라제 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
· N-메틸-D-아스파르테이트 및 글루타메이트 길항제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 아만타딘, 메만틴 또는 사벨루졸;
· 니코틴 수용체 효능제;
· 류코트리엔 수용체 길항제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 몬테루카스트 또는 트리펠루카스트;
· 도파민 수용체 길항제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 드롬페리돈, 메토클로프라미드 또는 벤즈아미드, 부티로페논 또는 페노티아진 유도체;
· 식욕 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
· 양성자 펌프 억제제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸;
· 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
· 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
· 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
· 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 베리시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
· 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
· 엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
· 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
· 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
· 세로토닌의 그의 수용체에의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제 예컨대 PRX-08066;
· 성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 및 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
· Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
· 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
· 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 특히 티로진 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예로서 및 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
· 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료에 사용된 바와 같은 항폐쇄제, 예로서 및 바람직하게는 베타-아드레날린성 수용체 (베타-모방체)의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터의 것;
· 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 및 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드의 군으로부터의 것 및 또한 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드, 글라티라머 아세테이트, β-인터페론, 나탈리주맙, 테리플루노미드, 미톡산트론, 이뮤노글로불린, 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 티펠루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 인터페론-γ, 피르페니돈 또는 에타네르셉트;
· 항섬유화제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 길항제, CTGF 억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, TGF-β 길항제 또는 피르페니돈;
· 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
· 혈압강하 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터의 것; 및/또는
· 지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조정제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명에 따른 화합물과, 호흡 자극제, 정신자극제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린성, 세로토닌성 및 삼환계 항우울제, sGC 자극제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항염증 약물, 면역조정제, 면역억제 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 화합물의 조합이 특히 바람직하다.
필요한 경우에, 본 발명에 따른 물질은 또한 하나 이상의 의료 기술 장치 또는 보조제의 사용과 함께 사용될 것이며, 단, 이것은 원치 않는 및 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는다. 그러한 조합된 응용에 적합한 의료 장치 및 보조제는, 예로서 및 바람직하게는 하기이다:
· 기도 양압 환기를 위한 장치 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, CPAP (연속 기도 양압) 장치, BiPAP (양단식 기도 양압) 장치 및 IPPV (간헐적 양압 환기) 장치;
· 설하 신경의 신경자극기;
· 구강내 보조제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 돌출부 브레이스(brace);
· 비강 일회용 밸브;
· 비강 스텐트.
본 발명은 추가로 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 작용하고 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고 결정질 및/또는 무정형화 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅이 사용됨), 구강 내에서 신속하게 붕해하는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로 일어남) 우회하거나 또는 (예를 들어 흡입으로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로) 흡수를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 에어로졸 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 인후 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구, 정맥내, 비강내 및 인두 투여가 바람직하다.
한 실시양태에 따르면, 투여는 비강내로 실시된다. 한 실시양태에 따르면, 비강내 투여는 점비제 또는 비강 스프레이에 의해 실시된다. 한 실시양태에 따르면, 비강내 투여는 비강 스프레이에 의해 실시된다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트), 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위해서는 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다.
한 실시양태에 따르면, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg이다. 추가 실시양태에 따르면, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 250 μg이다. 추가 실시양태에 따르면, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 120 μg이다. 추가 실시양태에 따르면, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 취침 시간 전에, 비강내로 1일에 1회 투여된다. 한 실시양태에 따르면, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 1일에 1회 투여되며, 각 경우에 각 비공으로 절반씩 투여된다. 한 실시양태에 따르면, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 취침 시간 전에 1일에 1회 투여되며, 각 경우에 각 비공으로 절반씩 투여된다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 큰 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
abs. 무수
Ac 아세틸
aq. 수성, 수용액
Boc tert-부톡시카르보닐
br. 넓음 (NMR 신호에서)
Ex. 실시예
Bu 부틸
c 농도
ca. 대략, 약
cat. 촉매
CI 화학적 이온화 (MS에서)
d 이중선 (NMR에서)
d 일
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
dd 이중선의 이중선 (NMR에서)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dq 사중선의 이중선 (NMR에서)
dt 삼중선의 이중선 (NMR에서)
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
eq. 당량
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
conc. 진한 (용액의 경우에)
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정법
Lit. 문헌 (참조)
m 다중선 (NMR에서)
Me 메틸
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
Ph 페닐
Pr 프로필
q 사중선 (NMR에서)
quant. 정량적 (화학적 수율에서)
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류시간 (HPLC, LC-MS에서)
s 단일선 (NMR에서)
t 삼중선 (NMR에서)
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광측정법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비
tog. 함께
LC-MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; UHPLC 기기: 써모 사이언티픽 얼티메이트(UltiMate) 3000; 칼럼: 워터스 HSS T3 C18 1.8 μm, 75 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 온도: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210-300 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) QM; HPLC 기기: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(Agilent ZORBAX Extend)-C18 3.5 μm, 50 mm x 3.0 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A; 온도: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 마이크로매스 쿼트로 마이크로(Waters Micromass Quattro Micro); HPLC 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm, 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.01 mol 포름산암모늄, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A → 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 온도: 40℃; 유량: 0.5 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: HPLC 애질런트 1290을 갖는 애질런트 MS 쿼드(Quad) 6150; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 유량: 1.20 ml/분; 온도: 50℃; UV 검출: 205-305 nm.
방법 6 (정제용 HPLC):
기기: 아비메드 길슨(Abimed Gilson) 305; 칼럼: 레프로실(Reprosil) C18 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-3분 10% B, 3-27분 10% B → 95% B, 27-34.5분 95% B, 34.5-35.5분 95% B → 10% B, 35.5-36.5분 10% B; 유량: 50 ml/분; 실온; UV 검출: 210 nm.
추가의 세부사항:
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 해당 신호의 시각적 외관을 지칭하는 것으로 설명되고, 반드시 엄격하고, 물리학적으로 정확한 해석에 상응하지는 않는다. 일반적으로, 명시된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭하고; 넓은 다중선의 경우에, 범위가 일반적으로 주어진다.
융점 및 융점 범위는, 명시되는 경우에, 보정되지 않는다.
반응 생성물이 연화처리, 교반 또는 재결정화에 의해 수득되었을 경우에, 각각의 모액으로부터의 생성물의 추가량을 크로마토그래피에 의해 단리시키는 것이 빈번히 가능하였다. 그러나, 이러한 크로마토그래피의 기재는 총 수율 중 많은 부분이 오직 이 단계에서만 단리된 것이 아닌 한 하기 본원에 생략된다.
제조가 이하에 명시적으로 기재되어 있지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 제조가 이하에 기재되어 있지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나, 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득되는 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재되어 있는 공개된 문헌을 참조한다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00018
중탄산나트륨 10.95 g (130 mmol)을 에탄올 200 ml 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 20 g (85.65 mmol) 및 피리딘-2-아민 8.87 g (94.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 먼저 실온으로, 이어서 0℃ (빙조)로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 에탄올/물 혼합물 (2:1)로 반복 세척하였다. 이어서, 고체를 밤새 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이것으로 목적 생성물 19.8 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.87-6.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; m/z = 229/231 (M+H)+.
실시예 1A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 7A
2-(4-tert-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00021
1-(4-tert-부틸페닐)에타논 1 g (5.67 mmol), 피리딘-2-아민 1.23 g (13.05 mmol) 및 아이오딘 1.728 g (6.81 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃의 온도에서 교반하였다. 이어서 물 15 ml 및 1 N 수성 수산화나트륨 용액 8.51 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 약 100 ml 및 에틸 아세테이트 약 100 ml를 첨가하였다. 상의 분리 후에, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔에 적용하고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) 100 g KP-sil; 유량: 100 ml/분; 이동상 구배: 1.3분 시클로헥산/에틸 아세테이트 92:8 → 13분에 걸쳐 시클로헥산/에틸 아세테이트 34:66 → 2.6분 시클로헥산/에틸 아세테이트 34:66)에 의해 정제하였다. 이것으로 목적 화합물 970 mg (3.87 mmol, 이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.32 (s, 9H), 6.88 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; m/z = 251 (M+H)+.
실시예 8A
2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00022
DMF 300 ml를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥시염화인 44 ml (470.08 mmol)를 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 43 g (188.03 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 용액을 35℃로 가온하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 천천히 빙수 3 리터에 첨가하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 반복 세척하고, 밤새 40℃에서 고-진공 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이것으로 목적 생성물 39.6 g (154.27 mmol, 이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.90-7.99 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; m/z = 257/259 (M+H)+.
실시예 8A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 15A
tert-부틸 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00025
아르곤 하에 및 실온에서, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 1 g (3.90 mmol)을 THF 20 ml 중에 용해시키고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 1.45 g (7.79 mmol) 및 아세트산 0.45 ml (7.79 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (11.69 mmol) 2.48 g을 한 번에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 끝난 후, 물을 천천히 및 조심스럽게 적가한 다음 (기체의 발생), 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 적용하고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 이것으로 목적 화합물 1.27 g (2.97 mmol, 이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.38 (s, 9H), 2.31-2.44 (m, 4H), 3.22-3.32 (m, 4H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.99 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.56 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; m/z = 427/429 (M+H)+.
실시예 15A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 22A
2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00029
교반과 함께, 디옥산 중 4 M 염화수소 용액 41.11 ml를 tert-부틸 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 2.34 g (5.48 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복 세척하고 40℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 이것으로 목적 생성물 2.48 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
LC/MS (방법 1): Rt = 0.35분; m/z = 327/329 (M+H)+
실시예 22A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 29A
2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00033
2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 8.60 g (19.36 mmol)를 THF 83 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 13.5 ml (97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 10회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 이것으로 목적 생성물 3.15 g (8.48 mmol, 이론치의 44%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.29-2.43 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.54 (d, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.59분; m/z = 371/373 (M+H)+.
실시예 29A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00034
작업 실시예:
실시예 1
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논
Figure pct00035
합성 방법 1
2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 100 mg (0.27 mmol) 및 시클로펜탄카르복실산 35 μl (0.32 mmol)를 DMF 2 ml 중에 용해시키고 N,N- 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 133 mg (0.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 94 μl (0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (0.13 mmol, 이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; m/z = 467/469 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42-1.77 (m, 8H), 2.35-2.46 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 2
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논
Figure pct00036
합성 방법 2
2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 150 mg (0.38 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 261 μl (1.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 시클로펜탄카르복실산 47 mg (0.41 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 214 mg (0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 110 mg (0.26 mmol, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; m/z = 423/425 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42-1.78 (m, 8H), 2.34-2.46 (m, 4H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 3
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00037
합성 방법 3
6-메톡시피리딘-2-카르복실산 46 mg (0.30 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 124 mg (0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 100 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 81 mg (0.15 mmol, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; m/z = 462/464 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42-2.48 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 4
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논
Figure pct00038
합성 방법 4
2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 1.77 g (3.98 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 2.77 ml (15.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 2-플루오로벤조일 클로라이드 0.52 ml (4.37 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 분리 깔때기에서 진탕시켰고, 상이 분리되었다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 적용하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (바이오타지; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.42 g (2.88 mmol, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; m/z = 493/495 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36-2.45 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 가려짐), 3.13-3.23 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.23-7.41 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 5
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-메톡시페닐)메타논
Figure pct00039
합성 방법 5
2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 100 mg (0.27 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 녹이고, 트리에틸아민 56 μl (0.40 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 1.65 mg (0.01 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3-메톡시벤조일 클로라이드 45 μl (0.30 mmol)를 교반과 함께 적가한 다음, 혼합물을 가열에 의해 실온으로 되돌리고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가한 후, 생성된 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 잠시 후, 고체가 용액으로부터 침전되었고, 이 고체를 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴로 반복 세척한 다음, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51 mg을 수득하였다. 수득된 모액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 추가의 23 mg을 수득하였다. 전체적으로, 74 mg (0.14 mmol, 이론치의 표제 화합물 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; m/z = 505/507 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.56 (m, 4H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.22-3.38 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.47-3.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 6
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-클로로-5-플루오로페닐)메타논
Figure pct00040
합성 방법 6
2-클로로-5-플루오로벤조산 47 mg (0.27 mmol)을 디클로로메탄 1 ml 중에 녹이고, 2-(4-브로모페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 100 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄 3 ml 중에 용해시킨 피리딘 0.07 ml (0.81 mmol) 및 1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 0.06 ml (0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 76 mg (0.14 mmol, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; m/z = 527/529 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.38-2.46 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 가려짐), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.57 (d, 1H).
실시예 7
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논
Figure pct00041
합성 방법 7
2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 100 mg (0.25 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.17 ml (1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로벤조산 39 mg (0.28 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 143 mg (0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 76 mg (0.17 mmol, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; m/z = 449/451 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.44 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.23-7.41 (m, 4H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
실시예 8
(4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논
Figure pct00042
합성 방법 8
시클로헥산카르복실산 45 mg (0.35 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 184 mg (0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 100 mg (0.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 75 mg (0.17 mmol, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; m/z = 421 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.06-1.36 (m, 5H), 1.52-1.73 (m, 5H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.47-2.58 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 가려짐), 3.36-3.48 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.97 (td, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.57 (d, 1H).
하기 화합물을 또한 상기 기재된 합성 방법 1-8에 따라 제조하였고, 각 경우에 하기 명시된 출발 물질을 사용하였다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 67
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논
Figure pct00072
6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실산 75 mg (0.36 mmol)을 DMF 1.8 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 148 mg (0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 120 mg (0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.16 ml (0.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 112 mg (0.22 mmol, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.55분; m/z = 516/518 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.44 (br. t, 2H), 2.55 (br. t, 2H), 3.37 (br. t, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.98 (td, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (t, 1H), 8.58 (d, 1H).
실시예 68
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00073
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 62 mg (0.36 mmol)을 DMF 1.8 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 148 mg (0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)-3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 120 mg (0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.16 ml (0.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 직접 그의 성분으로 분리하였다. 이것으로 여전히 오염된 표제 화합물 118 mg을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (방법 6)로 재정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 91 mg (0.19 mmol, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분; m/z = 480/482 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 (br. t, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.23 (br. t, 2H), 3.62 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.59 (d, 1H).
실시예 69
(4-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논
Figure pct00074
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논 100 mg (0.20 mmol)을 톨루엔 8 ml 및 물 0.4 ml 중에 녹였다. 이어서, 시클로프로필보론산 35 mg (0.41 mmol), 인산칼륨 151 mg (0.71 mmol), 아세트산팔라듐 (II) 4.6 mg (0.02 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 11 mg (0.04 mmol)을 반응 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 먼저 규조토를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 41 mg (0.09 mmol, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분; m/z = 455 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.40 (br. s, 2H), 3.18 (br. s, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.95 (td, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.37 (td, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.55 (d, 1H).
하기 화합물을 또한 상기 기재된 합성 방법 7에 따라 제조하였고, 각 경우에 하기 명시된 출발 물질을 사용하였다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것 없이 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재한다.
B-1. 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술을 통한 인간 TASK-1 및 TASK-3 채널의 시험관내 전기생리학적 분석
크세노푸스 라에비스 난모세포를 예시적인 방식으로 다른 부분에 기재된 바와 같이 선택하였다 [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. 후속적으로, 난모세포에 TASK-1 또는 TASK-3를 코딩하는 cRNA 용액 0.5-5 ng을 주입하였다. 난모세포에서 발현된 채널 단백질의 전기생리학적 분석을 위해, 2-전극 전압 클램프 기술을 사용하였다 [Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. 측정을 터보(Turbo) TEC 10CD 증폭기 (NPI)를 사용하여 실온 (21-22℃)에서 [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]에 기재된 바와 같이 수행하였고, 2 kHz에서 기록하고 0.4 kHz로 필터링하였다. 중력-구동 관류 시스템을 사용하여 물질 투여를 수행하였다. 여기서, 난모세포는 측정 챔버에 위치하고 10 ml/분의 용매 스트림에 노출된다. 연동 펌프를 사용하여 용액을 흡인함으로써 측정 챔버의 수준을 모니터링 및 조절하였다.
하기 표 1A는 본 발명의 대표적인 작업 실시예에 의한 인간 TASK-1 및 TASK-3 채널의, 본 시험에서 결정된 절반-최대 억제 (IC50)를 나타낸다:
표 1A
Figure pct00078
표 1A의 데이터로부터, TASK-1 및 TASK-3이 둘 다 차단된다는 것이 분명하다. 따라서, 표 1A의 결과는 이중 TASK-1/3 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인한다.
비교를 위해, 선행 기술과 구조적으로 가장 가까운 것으로 간주될 수 있는 일부 다른 {4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 유도체 [글루코스 수송체 (GLUT)의 억제제로서 WO 2014/187922-A1에 기재된 화합물 참조]를 또한 인간 TASK-1 및 TASK-3 채널의 억제에 관하여 본 시험에서 평가하였다. 이들 화합물에 대해 수득된 결과는 하기 표 1B에 열거된다:
표 1B
Figure pct00079
Figure pct00080
따라서, 표 1B에 열거된 선행 기술의 비교 화합물은, 이 시험에 따르면, TASK-1 및 TASK-3 채널에 관하여 현저히 더 약한 (약 1 내지 3 자릿수만큼 더 낮은) 억제 활성을 갖는다.
B-2. 시험관내 재조합 TASK-1 및 TASK-3의 억제
재조합 TASK-1 및 TASK-3 채널의 억제에 대한 연구를, 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 사용하여 수행하였다. 여기서, 본 발명에 따른 화합물을 하기 참고문헌에서 상세히 기재된 방법을 사용하여 전압-감수성 염료의 존재 하에 염화칼륨 40 mM을 투여하여 시험하였다 [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. 시험 물질의 활성을, 40 mM 염화칼륨에 의해 재조합 세포에서 유도된 탈분극을 억제하는 그의 능력으로서 결정하였다. 이 탈분극의 절반을 차단할 수 있는 농도는 IC50으로서 지칭된다.
하기 표 2A는 본 발명의 작업 실시예에 대해 결정된 본 검정으로부터의 IC50 값을 열거한다 (일부는 다수의 독립적 개별 결정치로부터의 평균 값으로서임):
표 2A
Figure pct00081
Figure pct00082
표 2A의 데이터로부터 TASK-1 및 TASK-3이 둘 다 차단된다는 것이 분명하다. 따라서, 표 2A의 결과는 이중 TASK-1/3 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인한다.
비교를 위해, 선행 기술과 구조적으로 가장 가까운 것으로 간주될 수 있는 일부 다른 {4-[(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}메타논 유도체 [글루코스 수송체 (GLUT)의 억제제로서 WO 2014/187922-A1에 기재된 화합물 참조]를 또한 재조합 TASK-1 및 TASK-3 채널의 억제에 관하여 본 시험에서 평가하였다. 이들 화합물에 대해 수득된 결과는 하기 표 2B에 열거된다:
표 2B
Figure pct00083
Figure pct00084
따라서, 이 시험에서 표 2B에 열거된 선행 기술로부터의 비교 화합물은 TASK-1에 관하여 유의한 활성을 갖지 않으며, 기껏해야 비특이적인 것으로 간주될수 있고, TASK-3에 관하여 단지 약한 내지는, 마찬가지로 미미한 억제 활성을 갖는다.
B-3. 돼지에서의 폐쇄성 수면 무호흡의 동물 모델
음압을 사용하여, 마취된, 자발적으로 호흡하는 돼지에서 상기도의 허탈 및 따라서 폐쇄를 유도하는 것이 가능하다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
독일 란드라세(Deutsche Landrasse) 돼지를 모델로 사용하였다. 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 1개의 캐뉼라를 각각 기관의 문측 및 미측에 삽입하였다. T 커넥터를 사용하여, 문측 캐뉼라를 한편으로는 음압을 생성하는 장치에 연결하고, 다른 한편으로는 미측 캐뉼라에 연결하였다. T 커넥터를 사용하여, 미측 캐뉼라를 문측 캐뉼라 및 자발적 호흡을 허용하는 튜브에 상기도를 우회하여 연결하였다. 튜브의 적절한 개폐에 의해, 따라서 상기도가 분리되고 음압을 생성하는 장치에 연결되는 시간 동안, 돼지에서 정상 코 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로 변화하는 것이 가능하다. 이설근의 근육 활성은 근전도 (EMG)에 의해 기록된다.
특정 시점에서, 돼지로 하여금 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고 -50, -100 및 -150 cm 수두 (cm H2O)의 음압을 상기도에 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험하였다. 이것은 상기도 허탈을 초래하며, 기류의 중단 및 튜브 시스템에서의 압력 강하로 그 자체로 나타난다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
코 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로의 전환 후에, 마취된 돼지에서 이설근의 임의의 EMG 활성을 측정하는 것은 가능하지 않다. 이어서 추가적 시험으로서, EMG 활성이 재개되는 음압을 결정하였다. 시험 물질이 효과적인 경우, 이 역치 값은 보다 양의 값으로 이동한다. 이 시험을 마찬가지로 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 시험 물질의 투여는 비강내, 정맥내, 피하, 복강내 또는 위내일 수 있다.
C. 제약 조성물을 위한 작업 실시예
본 발명의 화합물을 하기와 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스에서 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여를 위한 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (미국 펜실베이니아주 소재의 FMC로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고; 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완결되기 전에 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명의 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액은 멸균 여과되고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기에 분배된다.
비강 투여를 위한 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 정제수, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액은 등장화, 보존, pH 조정, 용해도의 개선 및/또는 안정화를 위해 추가의 첨가제를 함유할 수 있다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    Figure pct00085

    여기서,
    R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    R2는 고리 CH2 기가 -O-에 의해 대체될 수 있는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내거나
    또는
    화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
    Figure pct00086

    여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내며
    여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시를 나타내며
    여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
    또는
    화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
    Figure pct00087

    여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소이거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
    또는
    화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내며
    Figure pct00088

    여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R5는 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고,
    R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시를 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00089

    (여기서 R1은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    적합한 환원제의 존재 하에
    [A] 화학식 (III)의 화합물
    Figure pct00090

    (여기서 R2는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    또는
    [B] 화학식 (IV)의 보호된 피페라진 유도체
    Figure pct00091

    (여기서 PG는 적합한 아미노 보호기 예컨대, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타냄),
    중 하나와 반응시켜, 처음에 화학식 (V)의 화합물을 제공하고,
    Figure pct00092

    (여기서 PG 및 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
    이어서, 보호기 PG를 제거한 다음, 생성된 화학식 (VI)의 화합물을
    Figure pct00093

    (여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐),
    (VII)의 카르복실산 관능기의 활성화와 함께 화학식 (VII)의 카르복실산과 반응시키거나,
    Figure pct00094

    (여기서 R2는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    또는 화학식 (VIII)의 상응하는 산 클로라이드와 반응시키고,
    Figure pct00095

    (여기서 R2는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    생성된 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산을 사용하여 이들의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  7. 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을, 호흡 자극제, 정신자극 화합물, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린성, 세로토닌성 및 삼환계 항우울제, sGC 자극제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항염증 약물, 면역조정제, 면역억제제 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 유효량의 적어도 1종의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의해 인간 및 동물에서의 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3386993A1 (de) 2015-12-10 2018-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
GEP20207104B (en) 2015-12-10 2020-05-11 Bayer Pharma AG 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
JOP20190141A1 (ar) * 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
CA3120152A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft A2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists for the treatment of sleep apnea
JOP20210121A1 (ar) 2018-11-27 2023-01-30 Bayer Ag عملية لإنتاج أشكال جرعة صيدلانية تحتوي على مثبطات قناة task-1 و task-3، واستخدامها في علاج اضطراب التنفس
EP3965766A1 (en) * 2019-05-09 2022-03-16 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an ?2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea
TW202108135A (zh) 2019-05-09 2021-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 治療睡眠呼吸中止症之α2-腎上腺素受體亞型C (α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合
AU2020377470A1 (en) 2019-11-06 2022-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor ADRAC2
JP2023532658A (ja) 2020-07-06 2023-07-31 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 睡眠時無呼吸の治療のためのアルファ２－アドレナリン受容体サブタイプｃ（アルファ－２ｃ）拮抗薬とｔａｓｋ１／３チャネル遮断薬の組合せ
GB202101734D0 (en) * 2021-02-08 2021-03-24 Cerevance Inc Novel Compounds
TW202342052A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之組合
TW202342053A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑及蕈毒鹼受體拮抗劑之組合
WO2023118122A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Combination of a task1/3 channel blocker with a p2x3 receptor antagonist for the treatment of sleep apnea
WO2023131638A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft 2,3-dihydrobenzo [b][1, 4]dioxin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl derivates for the treatment of sleep apnea
WO2023131640A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA
CN114507695B (zh) * 2022-02-17 2023-09-19 四川大学华西医院 一种用于调控神经元活性的重组载体和方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AU2001270297A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10247269A1 (de) 2002-10-10 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
JP5774982B2 (ja) 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
WO2011103715A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
SG10201502109VA (en) 2010-03-18 2015-05-28 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2013000198A (es) 2010-07-09 2013-01-28 Bayer Ip Gmbh Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso.
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
EP2691392A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 EMBLEM Technology Transfer GmbH Imidazo [1,2-a]pyridine compounds for use in therapy
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
WO2013037736A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi Indanyl-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2013037415A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Sanofi Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
MX2014003181A (es) * 2011-09-16 2015-08-05 Sanofi Sa 4,5,6,7-tetrahidro-1h-pirazolo [4,3-c] piridinas sustituidas, su uso como medicamento y preparaciones farmacéuticas que las comprenden.
WO2013113860A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Sanofi Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2014187922A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Iomet Pharma Ltd. Slc2a transporter inhibitors
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
WO2016085784A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2016085783A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepane orexin receptor antagonists
JP2018012645A (ja) 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
JP2018016544A (ja) 2014-12-03 2018-02-01 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
EP3386993A1 (de) 2015-12-10 2018-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
GEP20207104B (en) 2015-12-10 2020-05-11 Bayer Pharma AG 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof

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