CN106103446B - 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1，R2、A、W、m、n、p和q如本文中所述，提供包含所述化合物的组合物。式(I)的化合物可用作自分泌运动因子(ATX)抑制剂，所述抑制剂是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂并且因此是LPA水平和相关的信号转导的调节剂；特别地，其可用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。

Description

作为自分泌运动因子(ATX)和溶血磷脂酸(LPA)生产抑制剂的 二环化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明提供新的式(I)化合物
其中
R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；
A是-N-或-CH-；
W是-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；
R2选自以下环系统：B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU和AV；
R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基或取代的杂环烷基烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基和取代的杂环烷基烷基氨基被R11、R12和R13取代；
R4和R5独立地选自H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素和氰基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
R6和R7独立地选自H或烷基；
R8是H、烷基、卤代烷基或环烷基；
R9是H、烷基、卤素、卤代烷基和烷氧基；
R10是H或烷基；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基；
或药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经牵连于例如血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症的用途，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基和叔丁基氨基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的进一步特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[2.2.2]辛基甲基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“二烷基氨基”表示式-N-R’R”的基团，其中R’和R”是独立选择的烷基。特别的二烷基氨基是二甲基氨基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换地使用，且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟。
术语“杂环烷基”表示具有4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或二环系统，所述环原子包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由两个共享两个环原子的环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4,5-二氢-唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别的实例是四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁基。
术语“杂环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是杂环烷基。杂环烷氧基的实例包括四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基和氧杂环丁烷基氧基。特别的杂环烷氧基是四氢吡喃基氧基。
术语“杂环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被杂环烷基替代。杂环烷基烷氧基的实例包括四氢吡喃基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、氧杂环丁基甲氧基、四氢吡喃基乙氧基、四氢呋喃基乙氧基和氧杂环丁基乙氧基。特别的杂环烷基烷氧基是四氢吡喃基甲氧基。
术语“杂环烷基烷基氨基”表示烷基氨基，其中所述烷基氨基的至少一个氢原子被杂环烷基替代。杂环烷基烷基氨基的实例包括四氢吡喃基甲基氨基、四氢呋喃基甲基氨基、氧杂环丁基甲基氨基、四氢吡喃基乙基氨基、四氢呋喃基乙基氨基和氧杂环丁基乙基氨基。
术语“杂环烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是杂环烷基。杂环烷基氨基的实例包括四氢吡喃基氨基、四氢呋喃基氨基和氧杂环丁基氨基。特别的杂环烷基氨基是四氢吡喃基氨基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)化合物。
在本发明的一个实施方案中的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；
A是-N-或-CH-；
W是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；
R2选自以下环系统：B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK，其中R9是H、AL和AM；
R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基或取代的杂环烷基烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基和取代的杂环烷基烷基氨基被R11、R12和R13取代；
R4和R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素和氰基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
R8是H、烷基、卤代烷基或环烷基；
R9是H、烷基、卤素、卤代烷基和烷氧基；
R10是H或烷基；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基；
或药用盐。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基或取代的杂环烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基和取代的杂环烷基氨基被R11、R12和R13取代。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、氧杂环丁基氧基、四氢吡喃基甲氧基或四氢吡喃基氨基。
在本发明的另一个特别的实施方案中的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是取代的杂环烷氧基或取代的杂环烷基烷氧基，其中取代的杂环烷氧基和取代的杂环烷基烷氧基被R11、R12和R13取代。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、氧杂环丁基氧基或四氢吡喃基甲氧基。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是被R11、R12和R13取代的杂环烷基氧基。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是四氢吡喃基甲氧基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是二烷基氨基、卤代烷基、环烷基或卤素。
本发明的另一个特别的实施方案涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是卤代烷基或环烷基。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是环烷基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11、R12和R13是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是-N-。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自以下环系统：B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AQ和AT。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自以下环系统：B、M、O、AJ、AK、AL、AM、AN和AO。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自以下环系统：M、AJ、AK、AL和AM。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自以下环系统：M、AJ和AL。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是环系统AJ。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中m和n是1并且p和q是2。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基；
A是-N-；
W是-C(O)-；
R2是环系统AJ；
R3是被R11、R12和R13取代的杂环烷基烷氧基；
R4是环烷基；
R5是H；
m和n是1；
p和q是2；
R9是H；
R11、R12和R13是H；
或药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自：
5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
6-((3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
4-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-氟苯磺酰胺；
2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺酰胺；
((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
4-((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)苯磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
1-((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-1-酮；
((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(2H)-基)(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；
1-((3aR,8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-酮；
((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
4-((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,6aR)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺酰胺；
5-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-氧代丙基)唑-2(3H)-酮；
5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-氧代丙基)噻唑-2(3H)-酮；
1-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(3-羟基异唑-5-基)丙-1-酮；
((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
6-((3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
6-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
6-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
6-(((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
((3aS,6aS)-5-(2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
4-((3aR,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
((3aR,8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；
6-((3aR,6aR)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
6-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
6-((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
6-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
6-(((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
1-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)哌啶-4-磺酰胺；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(3-羟基-4,5-二氢异唑并[5,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-N-((3-羟基异唑-5-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺；
1H-三唑-4-基甲基(3aS,8aR)-6-[2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸酯；
5-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((S)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的同样特别的实例选自：
5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
6-((3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
4-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的另外的特别的实例选自：
5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺酰胺；
((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
5-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
6-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(3-羟基-4,5-二氢异唑并[5,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的还另外的特别的实例选自：
5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如(手性)层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
本发明提供新的式(I)的化合物
通式(I)的化合物可以使用本领域中熟知的方法合成自胺前体1和合适的试剂。
例如，使胺1与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式(I)化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以得到式(I)化合物。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度进行。
羧酸(2)和酰卤(3)是可商购的，或可以如本文中或文献中所述制备。
通式1的胺合成自适当保护的前体4。
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体4的去保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。
例如，在PG是苄氧基羰基的情况中，去保护可以通过在1bar至100bar的压力下，在合适的催化剂如活性炭载钯的存在下，在20℃至150℃的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况中，去保护可以在合适的酸，例如，盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中，在0℃至30℃的温度进行。
中间体4(其中A是N)由通式结构4A表示。
PG是合适的保护基，例如，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
中间体4A可以通过使用本领域中已知的方法与合适的试剂反应而制备自通式5的胺前体。
例如，将5与通式X–CR6R7–R2(6)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，从而产生4A，其中W是–CR6R7–。该反应在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃的温度进行。
备选地，对于其中W是–CR6R7–，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H的式4A的化合物，将胺5与通式R6–C(O)–R2(7)的醛或酮在还原胺化反应中反应，从而产生4A。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度进行。
备选地，将胺5与合适的式R2–COOH(8)的羧酸反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，将胺5与合适的式R2–SO2Cl(9)的磺酰氯反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–S(O2)–。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度进行。
备选地，将胺5与合适的式R2–N(R10)–C(O)–Cl(10A)的N-(氯羰基)胺反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–NR10–，或与式R2–NCO(11)的异氰酸酯反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–NR10–并且R10是H。
备选地，将胺5与光气或光气等效物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，从而提供相应的式12的N-(氯羰基)胺，然后将其与式HN(R10)R2(13)的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–NR10–。
备选地，将胺5与光气或光气等效物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，从而得到相应的式12的N-(氯羰基)胺，然后将其与式H–O、H–P、H–Q、H–R、H–T、H–U、H–V、H–X、H–AA、H–AI或H–AO的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–并且R2是O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO。
备选地，将胺5与合适的式R2–O–C(O)–Cl(10B)的氯甲酸酯反应或与咪唑-1-甲酸酯(10C)反应，从而产生式4A的化合物，其中W是–C(O)–O–。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在0℃至100℃的温度进行。
氯甲酸酯10B是市售的或可以如本文或文献中所述由相应的式R2–OH的醇通过与光气或光气等效物(例如，二光气、三光气)反应而制备。
如本文或文献中所述，可以由相应的式R2–OH的醇通过与1,1'-羰基二咪唑反应而制备咪唑-1-甲酸酯10C。
如文献中所述，由相应的胺13通过与光气或光气等效物(二光气、三光气)反应而合成N-(氯羰基)胺12。
异氰酸酯11是市售的或可以如文献中所述由相应的式R2–NH2的胺通过与光气或光气等效物(例如，二光气、三光气、1,1'-羰基二咪唑)反应而制备。
N-(氯羰基)胺10A是市售的或可以如本文或文献中所述由相应的式HN(R10)R2(13)的胺通过与光气或光气等效物(例如，二光气、三光气、1,1'-羰基二咪唑)反应而制备。
胺5、烷基化剂6、醛/酮7、羧酸8、磺酰氯9、异氰酸酯11和胺13是市售的或可以如本文或文献中所述地合成。
氨基甲酸酯4(其中A是CH并且W是–C(O)–N(R10))由通式4B(其中R14是N(R10)R2)表示。氨基甲酸酯4(其中A是CH，W是–C(O)–并且R2是O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)也由通式4B(其中R14是O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)表示。
由羧酸14通过与式HN(R10)R2(13)、H–O、H–P、H–Q、H–R、H–T、H–U、H–V、H–X、H–AA、H–AI或H–AO的胺的偶联反应制备酰胺4B。
该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
羧酸14是市售的或可以如文献中所述地制备。
式(I)的化合物(其中A是N)可以使用本领域中已知的方法由通式15的胺前体通过与合适的试剂反应而制备。
例如，将式15的胺与通式X–CR6R7–R2(6)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，从而产生式(I)的化合物，其中A是N和W是–CR6R7–。该反应在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，在0℃至100℃的温度进行。
备选地，将式15的胺与通式R6–C(O)–R2(16)的醛或酮在还原胺化反应中反应，从而产生式(I)的化合物，其中A是N，W是–CR6R7–，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度进行。
备选地，将胺15与合适的式R2–COOH(8)的羧酸反应，从而产生式(I)的化合物，其中A是N并且W是–C(O)–。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，将胺15与合适的式R2–SO2Cl(9)的磺酰氯反应，从而产生(I)，其中A是N并且W是–S(O2)–。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度进行。
备选地，将胺15与合适的式R2–N(R10)–C(O)–Cl(10A)的N-(氯羰基)胺反应，从而产生式(I)的化合物，其中W是–C(O)–NR10–，或与式R2–NCO(11)的异氰酸酯反应，从而产生式(I)的化合物，其中W是–C(O)–NR10–并且R10是H。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在0℃至100℃的温度进行。
备选地，将胺15与合适的式R2–O–C(O)–Cl(10B)的氯甲酸酯或咪唑-1-甲酸酯(10C)反应，从而产生式(I)的化合物，其中W是–C(O)–O–。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在0℃至100℃的温度进行。
备选地，将胺15与光气或光气等效物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，从而提供相应的式16的N-(氯羰基)胺，然后将其与式HN(R10)R2(13)的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应，从而产生式(I)的化合物，其中W是–C(O)–NR10–。
备选地，将胺15与光气或光气等效物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，从而产生相应的式16的N-(氯羰基)胺，然后将其与式H–O、H–P、H–Q、H–R、H–T、H–U、H–V、H–X、H-AA、H-AI或H–AO的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应，从而产生式(I)的化合物，其中W是–C(O)–并且R2是O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO。
胺15可以由式17的其氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯去保护合成。该去保护可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中，在0℃至30℃的温度进行。
氨基甲酸叔丁酯17可以使用本领域中熟知的方法合成自式18的胺前体和合适的试剂。
例如，将胺18与合适的式R1–COOH(2)的羧酸反应，从而产生式17的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以将胺18与合适的酰化剂如式R1–COCl(3)的酰基氯反应，以提供式17的化合物。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度进行。
式18的胺是市售的或可以如本文或文献中所述的制备。
式(I)的化合物(其中A是CH并且W是–C(O)–NR10–)可以由通式19的羧酸前体通过与合适的通式HN(R10)R2的胺试剂反应而制备。类似地，式(1)的化合物(其中A是CH，W是C(O)，并且R2是O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)可以使用本领域中已知的方法由通式19的羧酸前体通过与合适的通式H–O、H–P、H–Q、H–R、H–T、H–U、H–V、H–X、H-AA、H-AI或H–AO的胺试剂反应而制备。
例如，该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
式(I)的化合物(其中A是CH并且W是–C(O)–O–)可以使用本领域中已知的方法由通式19的羧酸前体通过与合适的通式R2–OH的醇反应而制备。
例如，该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，该反应分两步进行，其中首先使用本领域中已知的方法和试剂如亚硫酰氯或草酰氯将羧酸19转化为酰氯19A。然后将酰氯19A与醇R2–OH在合适的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，任选地在催化剂例如吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在-40℃至+100℃的温度反应。
羧酸19可以使用本领域中已知的方法和试剂由相应的酯前体20(其中Ra是低级烷基，例如甲基或乙基)制备。例如，该反应在碱例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂存在下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物中，在20℃至100℃的温度进行。
式20的化合物可以使用本领域中熟知的方法由式21的胺前体和合适的试剂合成。
例如，将胺21与合适的式R1–COOH(2)的羧酸反应，从而产生式20的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以将胺21与合适的酰化剂如式R1–COCl(3)的酰基氯反应而产生式20的化合物。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度进行。
通式21的胺合成自合适保护的前体22。
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体22的去保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。
例如，在PG是苄氧基羰基的情况中，去保护可以通过在1bar至100bar的压力，在合适的催化剂如活性炭载钯存在下，在20℃至150℃的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况中，去保护可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中，在0℃至30℃的温度进行。
酯22(其中Ra是甲基或乙基)使用本领域中已知的方法和试剂制备自羧酸14。例如，将14分别用甲基碘或乙基溴，在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在–20℃至+30℃烷基化，从而产生甲酯或乙酯22。
氨基甲酸叔丁酯17(其中R1是取代的R3–C(3)-苯基或取代的R3–C(2)-吡啶-4-基并且R3是O–R15)由通式结构17A表示。
R15是杂环烷基或杂环基，X是CH或N，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
式17A的化合物也可以使用本领域中熟知的方法和试剂由苯酚或吡啶醇23制备。
例如，将化合物23用合适的式R15–X的烷基化剂(其中X是离去基团，例如，Br或I)烷基化，从而产生化合物17A。该反应在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在20℃至溶剂沸点的温度进行。
烷基化剂R15–X是市售的或可以如本文或文献中所述制备。
式23的化合物可以使用本领域中熟知的方法和试剂由胺18和羧酸24制备。
例如，将胺18与羧酸24反应从而产生式23的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
羧酸24是市售的或可以如本文或文献中所述制备。
氨基甲酸叔丁酯17(其中R1是取代的R3–C(6)-吡啶-3-基并且R3是O–R15)由通式结构17B表示。
R15是杂环烷基或杂环基，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
式17B的化合物也可以使用本领域中熟知的方法和试剂由卤代吡啶25制备。
Y是卤素，例如，F、Cl、Br或I，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
例如，将化合物25与合适的式R15–OH的醇反应，从而产生化合物17B。该反应在碱例如氢氧化钾或碳酸钾存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在–70℃至+150℃的温度进行。
醇R15–OH是市售的或可以如本文或文献中所述制备。
式25的化合物可以使用本领域中熟知的方法和试剂由胺18和羧酸26制备。
例如，可以将胺18与羧酸26反应从而产生式25的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
羧酸26是市售的或可以如本文或文献中所述制备。
酯20(其中R1是取代的R3–C(3)-苯基或取代的R3–C(2)-吡啶-4-基并且R3是O–R15)由通式结构20A表示。
R15是杂环烷基或杂环基，X是CH或N，Ra是低级烷基，例如，甲基或乙基，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
式20A的化合物也可以使用本领域中熟知的方法和试剂由苯酚或吡啶醇27制备。
例如，将化合物27用合适的式R15–X的烷基化剂(其中X是离去基团，例如，Br或I)烷基化，从而产生化合物20A。该反应在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在20℃至溶剂沸点的温度进行。
式27的化合物可以使用本领域中熟知的方法和试剂由胺18制备。例如，将胺18与羧酸24反应，从而产生式27的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
酯20(其中R1是R3–C(6)-取代的吡啶-3-基并且R3是O–R15)由通式结构20B表示。
R15是杂环烷基或杂环基，Ra是低级烷基，例如，甲基或乙基，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
式20B的化合物也可以使用本领域中熟知的方法和试剂由卤代吡啶28制备。
Y是卤素，例如，F、Cl、Br或I，Ra是低级烷基，例如，甲基或乙基，R4、R5、m、n、p、q如上所述。
例如，将化合物28与合适的式R15–OH的醇反应，从而产生化合物20B。该反应在碱例如氢氧化钾或碳酸钾存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在–70℃至+150℃的温度进行。
式28的化合物可以使用本领域中熟知的方法和试剂由胺18制备。例如，将胺18与羧酸26反应从而产生式28的化合物。该反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
同样的本发明的实施方案是用于制备如上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应；
其中R1、R2、m、n、p和q如以上所限定，A是-N-并且W是-C(O)-。
特别地，所述反应在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，特别是在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，特别是在N,N-二甲基甲酰胺中，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，特别是在存在4-甲基吗啉的情况下，在-78℃至回流的温度，特别是在-10℃至室温的温度进行。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途，更特别地用于治疗或预防青光眼或特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary formulation)的用途。
肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微白蛋白尿(micro-albuminuria)，白蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性纤维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(liver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎性病症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。
在一个特别的实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于器官或皮肤纤维变性的治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是肾小管间质纤维变性(renal tubulo-interstitial fibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholicliver steatosis)、肝纤维变性或肝硬变。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonary fibrosis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastatic aggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)、黄斑水肿(macular edema)、主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)、外伤性损伤、青光眼(glaucoma)等。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的用途。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
在一个特别的实施方案中，肾脏病症选自由以下组成的组：急性肾损伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异体移植物肾病(chronic allograftnephropathy)。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中，肾脏病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾移植排斥反应。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性同种异体移植物肾病。
在一个特别的实施方案中，肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中，炎性病症是关节炎。
在一个特别的实施方案中，神经系统病症是神经痛。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonary fibrosis)。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维变性或肝硬变。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测定步骤
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中悬浮培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品,Roche Diagnostics)作为复合剂以约1-1.5x 10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(JImmunol Methods 194(1996),19,1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)和Sartopore 2XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij 35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-Pilot OpenChannel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot ScreenChannel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施加至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等,Org Lett2006,8(10),2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备：
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL化合物溶液转移至下一行直至第O行，进行逐行地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC50值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如水、环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合的。在局部给药的情况中，制剂可以包含0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(可以为0.001至25mg)可以通过每天或每周单次剂量给药，或通过每天多次剂量(2至4)给药，或通过每周多次剂量给药。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氮气氛下制备。
缩写：aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务处登记号；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的
实施例1
5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺
在室温向(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1；40mg，95.5μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(48.3mg，477μmol)、6-氨磺酰烟酸(20.3mg，95.5μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(39.9mg，105μmol)，然后在16h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(47mg，91％)。白色固体，MS:542.2(M+H)+。
根据实施例1，用合适的胺替代(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐并且用合适的羧酸替代6-氨磺酰烟酸，制备以下实施例。
实施例2
4-((3aR,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺
在室温向4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐(中间体2；30mg，90.4μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(45.7mg，452μmol)、5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸(中间体6.1；28.7mg，90.4μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(37.8mg，99.5μmol)，然后在16h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10∶0.25的梯度)产生标题化合物(39mg，76％)。白色固体，MS:541.3(M+H)+。
根据实施例2，用合适的胺替代4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐并且用合适的羧酸替代5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸，制备以下实施例。
实施例3
6-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
在0℃向(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1；50mg，119μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(60.3mg，597μmol)、4-氨基-3-羟基苯甲酸(CAS 2374-03-0；18.3mg，119μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(45.4mg，119μmol)。在加入后，使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜达18h，然后加入1,1'-羰基二咪唑(42.6mg，262μmol)，然后在72h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10:0.25的梯度)产生标题化合物(22mg，36％)。浅褐色固体，MS:519.3(M+H)+。
根据实施例3，用合适的胺替代(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐，制备以下实施例。
实施例4
6-(((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
向(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1；30mg，76μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(7.7mg，8.4μmol)、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-甲醛(CAS-RN 54903-15-0；14.9mg，91μmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(21.6mg，99μmol)和乙酸(9.1mg，0.15mmol)。将白色悬浮液在室温搅拌16h，然后将反应混合物在冰/饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10:0.25的梯度)产生标题化合物(20mg，52％)。白色固体，MS:505.3(M+H)+。
根据实施例4，用合适的醛替代2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-甲醛，制备以下实施例。
实施例5
((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
向搅拌的4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN706757-05-3；13.4mg，108μmol)在二氯甲烷(2mL)和N,N-二异丙基乙胺(CAS-RN 7087-68-5；27.8mg，215μmol)中的悬浮液加入(3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-碳酰氯(中间体13；55mg，108μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在环境温度将细悬浮液搅拌1h后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。将反应混合物搅拌16h，然后在冰/饱和氯化铵溶液/二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10∶0.25的梯度)产生标题化合物(41mg，73％)。白色固体，MS:522.6(M+H)+。
根据实施例5，用合适的氨基甲酰氯替代(3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-碳酰氯并且用合适的胺替代4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，制备以下实施例。
实施例6
((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((S)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮
通过制备型HPLC，使用Chiralpak AD柱作为固定相和庚烷/2-丙醇3∶2作为流动相，分离外消旋((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮(实施例1.10；655mg，1.19mmol)。这产生较快洗脱的(+)-(R)-对映体(实施例2.21；69mg，41％)，之后是较慢洗脱的(–)-(S)-对映体(实施例6；291mg，44％)。白色泡沫状物，MS:549.4(M+H)+。
实施例7
1H-三唑-4-基甲基(3aS,8aR)-6-[2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸酯
向(1-三苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(CAS-RN 88529-86-6；50mg，146μmol)在乙腈(3mL)中的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(23.7mg，146μmol)。将反应在50℃搅拌1.5h，然后加入三乙胺(74.1mg，732μmol)和(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(2H)-基)甲酮(中间体1.2；65.7mg，146μmol)并将反应混合物加热至回流并搅拌48h。使混合物降温至环境温度并加入三氟乙酸(334mg，2.93mmol)。将反应在环境温度搅拌1h。将反应混合物直接蒸发并将剩余物与1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯合并，倒在饱和氯化铵溶液上然后萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10:0.25的梯度)产生标题化合物(35mg，46％)。白色固体，MS:525.3(M+H)+。
中间体
中间体1
(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
步骤1:(3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯 并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似实施例2，用(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体3.1)替代4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐，制备标题化合物。白色泡沫状物，MS:458.3(M+H)+。
步骤2:(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡 咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
将(3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(332mg，726μmol)在盐酸溶液(5–6M，在2-丙醇中，3.2mL)中的无色溶液在室温搅拌4h，然后将反应混合物在真空中浓缩从而产生标题化合物(303mg，定量)。白色泡沫状物，MS:358.2(M+H)+。
根据中间体1，用合适的胺替代(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯并且用合适的羧酸替代5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸，制备以下中间体。
中间体2
4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸 叔丁酯
在室温向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN250275-15-1；1.00g，4.48mmol)、4-甲基吗啉(1.36g，13.4mmol)和4-氨磺酰苯甲酸(900mg，4.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的无色溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(1.70g，4.48mmol)，然后在16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物在乙酸乙酯/庚烷1:1中研磨，从而产生标题化合物(1.46g，82％)。白色固体，MS:394.5(M–H)–。
步骤2:4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐
向(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.44g，3.64mmol)在2-丙醇(10mL)中的白色悬浮液加入盐酸溶液(5–6M，在2-丙醇中，20mL)。将悬浮液在室温搅拌3h然后在真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯中研磨从而产生标题化合物(1.24g，98％)。白色固体，MS:296.4(M+H)+。
根据中间体2，用合适的胺替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯并且用合适的羧酸替代4-氨磺酰苯甲酸，制备以下中间体。
中间体3
(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤1:(3R,4R)-3,4-二((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3R,4R)-3,4-二(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 895245-32-6；2.97g，12.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.96g，77.0mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(4.41g，38.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，然后在1h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱法(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(4.22g，85％)。浅黄色油状物，MS:332.4(M–异丁烯+H)+。
步骤2:(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3R,4R)-3,4-二((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.22g，10.9mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加入碳酸钾(15.1g，109mmol)和苯基甲胺(3.5g，32.7mmol)。将反应混合物在95℃加热45h，然后冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱法(硅胶；乙酸乙酯–甲醇梯度)产生标题化合物(2.23g，68％)。浅黄色固体，MS:303.5(M+H)+。
步骤3:(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.22g，7.34mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入钯(10％，碳载，220mg，7.34mmol)，并将反应混合物在氢气氛下(1bar)在室温搅拌24h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物质。将滤液浓缩从而产生标题化合物(1.60g，100％)。白色蜡状固体，MS:213.5(M+H)+。
中间体3.1
(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似中间体3，用(3S,4S)-3,4-二(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN895245-30-4)替代(3R,4R)-3,4-二(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。白色蜡状固体，MS:213.3(M+H)+。
中间体4
(+)-(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
通过制备型HPLC，使用Chiralpak AD柱作为固定相并且庚烷/乙醇3∶2作为流动相，分离外消旋4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4；1.10g，6.58mmol)。这产生较快洗脱的(+)-(R)-对映体(452mg，41％)，之后是较慢洗脱的(–)-(S)-对映体(381mg，35％)。白色固体，MS:166.2(M–H)–。
中间体5
2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸
步骤1:6-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
将6-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸(CAS-RN 150190-28-6；400mg，2.23mmol)在甲醇(4mL)和硫酸(12μL)中的悬浮液在70℃加热48h，然后在真空中浓缩。将剩余物悬浮在二氯甲烷(10mL)中，然后通过过滤除去不溶物质并将滤液蒸发从而产生标题化合物(427mg，99％)。浅褐色半固体，MS:194.1(M+H)+。
步骤2:2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸甲酯
向搅拌的6-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(212mg，1.1mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液加入碳酸钾(455mg，3.29mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(CAS-RN101691-94-5；744mg，3.29mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后在真空中蒸发。将剩余物通过色谱法(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度)纯化从而产生标题化合物(188mg，59％)。无色油状物，MS:292.2(M+H)+。
步骤3:2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸
向2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸甲酯(184mg，632μmol)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的溶液加入氢氧化锂一水合物(53.0mg，1.26mmol)并将所得的混合物在室温搅拌16h。将混合物部分蒸发以除去四氢呋喃。将水相在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发从而产生标题化合物(218mg，定量)。无色油状物，MS:276.1(M–H)–。
中间体5.1
2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)异烟酸
类似中间体5，用3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(CAS-RN 116131-44-3)替代4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃，制备标题化合物。白色固体，MS:276.2(M–H)–。
中间体6
5-环丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸
步骤1:5-溴-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸
将5-溴-6-氯烟酸(200mg，804μmol)与二甲亚砜(4mL)、氢氧化钾粉末(135mg，2.41mmol)和四氢呋喃-3-醇(109mg，1.21mmol)合并。将反应混合物在50℃搅拌3h并且在室温搅拌48h，然后在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发从而产生标题化合物(257mg)，将其直接用于下个步骤。无色油状物，MS:286.1(M–H)–。
步骤2:5-环丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸
将5-溴-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸(223mg，697μmol)、环丙基三氟硼酸钾(113mg，766μmol)、乙酸钯(II)(3.1mg，13μmol)和丁基-二-1-金刚烷基膦(15mg，42μmol)和碳酸铯(681mg，2.09mmol)在甲苯(5mL)和水(1mL)中的溶液用氩气清洗三次，然后在回流加热6h。在冷却后，将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用1M盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(104mg，60％)。白色固体，MS:250.1(M+H)+。
类似中间体6，用合适的醇替代四氢呋喃-3-醇，制备以下中间体：
中间体7
5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
步骤1:5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
将5-溴-6-氯烟酸(200mg，804μmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(415mg，4.02mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的溶液在220℃在密封管中在微波照射下加热15min。将反应混合物在真空中浓缩并通过色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)纯化从而产生标题化合物(133mg，50％)。灰白色固体，MS:299.0(M+H)+。
步骤2:5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
类似中间体6，步骤2，由5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸和环丙基三氟硼酸钾制备标题化合物。白色固体，MS:263.2(M+H)+。
中间体8
6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)烟酸
类似中间体6，步骤1，由6-氯-5-(三氟甲基)烟酸和氧杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。浅黄色固体，MS:262.1(M–H)–。
中间体9
3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸
步骤1:3-溴-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯
向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg，848μmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液加入碳酸钾(234mg，1.7mmol)和3-碘四氢呋喃(354mg，1.70mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发从而产生标题化合物(298mg，橙色油状物)，将其直接用于下个步骤。
步骤2:3-溴-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸
向3-溴-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(294mg，840μmol)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(70mg，1.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h然后部分蒸发以除去四氢呋喃。将剩余的水溶液用1M盐酸溶液酸化。将沉淀通过过滤收集并干燥从而产生标题化合物(210mg，87％)。白色固体，MS:285.0(M–H)–。
步骤3:3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸
类似中间体6，步骤2，由3-溴-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸和环丙基三氟硼酸钾制备标题化合物。灰白色固体，MS:247.1(M–H)–。
中间体9.1
3-环丙基-5-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸
类似中间体9，用3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯替代3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯并且用4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃替代3-碘四氢呋喃，制备标题化合物。浅褐色固体，MS:275.3(M-H)–。
中间体10
5-(((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐
步骤1:(3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(中间体3；356mg，1.43mmol)在二氯甲烷(10mL)和N-甲基吗啉(145mg，1.43mmol)中的清溶液加入5-甲酰基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 354587-73-8；425mg，1.72mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(394mg，1.86mmol)和乙酸(172mg，2.86mmol)。将白色悬浮液在室温搅拌过夜达16h。将混合物在冰/乙酸乙酯/饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10:0.25的梯度)产生标题化合物(247mg，50％)。白色泡沫状物，MS:344.3(M+H)+。
步骤2:5-(((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] [1,2,3]三唑盐酸盐
将(3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(243mg，708μmol)在盐酸溶液(5–6M，在2-丙醇中，5mL)中的无色溶液在室温搅拌4h，然后将反应混合物蒸发。将剩余物悬浮在乙酸乙酯中并通过过滤收集沉淀从而产生标题化合物(208mg，定量)。白色固体，MS:244.2(M+H)+。
中间体11
2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸
步骤1:6-(二甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
将6-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(CAS-RN 6937-04-8；100mg，533μmol)和二甲胺溶液(2M，在甲醇中，533μl，1.07mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)中的溶液在190℃在密封管中在微波照射下加热10min。将反应混合物在冰/乙酸乙酯/饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶；乙酸乙酯–甲醇梯度)产生标题化合物(23mg，22％)。黄色固体，MS:197.1(M+H)+。
步骤2:2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸甲酯
向搅拌的6-(二甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(54mg，261μmol)在乙腈(2.5mL)中的悬浮液加入碳酸钾(108mg，784μmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(183mg，784μmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h然后直接蒸发。剩余物的色谱法(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(54mg，70％)。浅黄色油状物，MS:295.2(M+H)+。
步骤3:2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸
向2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸甲酯(54mg，183μmol)在四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(15.4mg，367μmol)，并将所得的混合物在室温搅拌4h。将混合物部分蒸发以除去四氢呋喃。将剩余的水溶液用1M盐酸水溶液酸化。将沉淀通过过滤收集并干燥从而产生标题化合物(24mg)。将母液用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发从而产生另一批标题化合物(20mg)。总收率：44mg(86％)。白色固体，MS:279.1(M–H)–。
中间体12
6-(((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮盐酸盐
类似中间体10，用2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-甲醛(CAS-RN54903-15-0)替代5-甲酰基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。白色固体，MS:260.1(M+H)+。
中间体13
(3aR,6aR)-2-[2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-碳酰氯
在0℃向(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1.1；100mg，223μmol)和N-甲基吗啉(67.7mg，669μmol)在二氯甲烷(2mL)中的无色溶液逐滴加入三光气(33.1mg，112μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将黄色溶液在0℃搅拌30min然后在室温搅拌16h。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发从而产生标题化合物(114mg，白色泡沫状物)，将其直接用于下个步骤。
中间体13.1
(3aR,8aS)-6-[2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-碳酰氯
类似中间体13，用(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2)替代(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体1.1)，制备标题化合物。浅褐色泡沫状物，MS:462.3(M+H)+。
中间体14
(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
步骤1:(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-环丙基烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲 酸叔丁酯
在室温向(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(中间体3.1；600mg，2.41mmol)、4-甲基吗啉(1.22g，12.1mmol)和6-氯-5-环丙基烟酸(CAS-RN1211588-13-4；502mg，2.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的无色溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(1.01g，2.65mmol)，然后在18h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10:0.25的梯度)产生标题化合物(1.02g，定量)。浅黄色固体，MS:392.3(M+H)+。
步骤2:(3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰基)六氢 吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-环丙基烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(300mg，712μmol)与二甲亚砜(6mL)、氢氧化钾粉末(139mg，2.14mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(CAS-RN 14774-37-9；131mg，1.07mmol)合并。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10:0.25的梯度)产生标题化合物(340mg，定量)。白色泡沫状物，MS:472.4(M+H)+。
步骤3:(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六 氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
将(3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(336mg，705μmol)在盐酸溶液(5–6M，在2-丙醇中)(4mL)中的无色溶液在室温搅拌2h，然后将反应混合物蒸发从而产生标题化合物(299mg，定量)。白色泡沫状物，MS:372.3(M+H)+。
中间体15
((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮
步骤1:(3aR,8aS)-6-苄基2-叔丁基六氢吡咯并[3,4-d]氮杂 -2,6(1H,7H)-二甲 酸酯
向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1251013-07-6；505mg，1.82mmol)在丙酮(5mL)和水(5mL)中的溶液加入碳酸钠(387mg，3.65mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入氯甲酸苄酯(328mg，1.82mmol)。30min后，将冰浴除去，然后在23h后，将反应混合物在冰和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(625mg，91％)。浅黄色油状物，MS:319.2(M–异丁烯+H)+。
步骤2:(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂 -6(7H)-甲酸苄酯盐酸盐
将(3aR,8aS)-6-苄基2-叔丁基六氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2,6(1H,7H)-二甲酸酯(605mg，1.62mmol)在盐酸溶液(5–6M，在2-丙醇中，5mL)中的无色溶液在室温搅拌20h，然后将反应混合物蒸发。将剩余物悬浮在叔丁基甲基醚和乙酸乙酯中并通过过滤收集沉淀从而产生标题化合物(455mg，91％)。白色固体，MS:275.1(M+H)+。
步骤3:(3aR,8aS)-2-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢 吡咯并[3,4-d]氮杂 -6(7H)-甲酸苄酯
在室温向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-甲酸苄酯盐酸盐(446mg，1.43mmol)、4-甲基吗啉(726mg，7.17mmol)和(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(中间体4；240mg，1.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的浅褐色溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(546mg，1.43mmol)，然后在18h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。剩余物的色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10:0.25的梯度)产生标题化合物(591mg，97％)。白色泡沫状物，MS:424.3(M+H)+。
步骤4:((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂 -2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢- 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮
将(3aR,8aS)-2-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-甲酸苄酯(567mg，1.34mmol)在甲醇(3mL)和1M盐酸水溶液(3mL)中的溶液在环境温度在3bar氢化18h。将溶剂蒸发。将剩余物悬浮在二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90:10:0.25中达1h，然后通过过滤除去不溶物质。将滤液蒸发从而产生标题化合物(367mg 95％)。白色泡沫状物，MS:290.2(M+H)+。
中间体16
[(3aS,8aR)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢-1H-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-[3-环丙基-5-(烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
步骤1:(3aR,8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八 氢吡咯并[3,4-d]氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁酯
类似实施例2，用(3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-八氢-1H-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸叔丁酯(CAS-RN 1251013-07-6)替代4-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐并且用3-环丙基-5-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸(中间体9.1)替代5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸，制备标题化合物。白色泡沫状物，MS:521.3(M+Na)+
步骤2:[(3aS,8aR)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢-1H-吡咯并[3,4-d]氮杂 -6-基]- [3-环丙基-5-( 烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
向(3aR,8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(707mg，1.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的无色溶液加入三氟乙酸(1.6g，14mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h，然后浓缩，并将剩余物在乙酸乙酯和2M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发从而产生标题化合物(564mg，定量)。浅黄色泡沫状物，MS:399.3(M+H)+。
中间体16.1
[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-[3-环丙基-5-(烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
类似中间体16，用(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体3.1)替代(3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-八氢-1H-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。浅黄色泡沫状物，MS:371.3(M+H)+。

Claims (11)

1.式(I)的化合物
其中
R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；
A是-N-；
W是-C(O)-；
R2选自以下环系统：B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL和AM；
R3是被R11、R12和R13取代的C4-9杂环烷基C1-7烷氧基，其中C4-9杂环烷基包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳；
R4是C3-8环烷基；
R5是H；
m和n是1，p和q是2；
R9是H、C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基和C1-7烷氧基；
R11、R12和R13独立地选自H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基和氰基；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是环系统AJ。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基；
A是-N-；
W是-C(O)-；
R2是环系统AJ；
R3是被R11、R12和R13取代的C4-9杂环烷基C1-7烷氧基，其中C4-9杂环烷基包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳；
R4是C3-8环烷基；
R5是H；
m和n是1；
p和q是2；
R9是H；
R11、R12和R13是H；
或药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
((3aR，8aS)-2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-6(7H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
4-((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2-羰基)苯磺酰胺；
((3aR，8aS)-2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-6(2H)-基)(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；
1-((3aR，8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙-1-酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR，8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲酮；
6-((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)((S)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲酮；
及其药用盐。
5.根据权利要求 1所述的化合物，其选自：
((3aR，8aS)-2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-6(7H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲酮；
6-((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
((3aR，8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3，4-d]氮杂-2(1H)-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
及其药用盐。
6.用于制备根据权利要求1或2所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应，其中R1、R2、m、n、p和q如权利要求1或2所限定，A是-N-并且W是-C(O)-，
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其用作治疗活性物质。
8.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物和治疗惰性载体。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。
10.根据权利要求1或2所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
11.根据权利要求6所述的方法制备的根据权利要求1或2所述的化合物。
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